A jelen posztgenom időszak fehérje szerkezetei szerveződésének alapelvei  részletek

súgó  nyomtatás 
vissza »
 

Projekt adatai

  
azonosító
100482
típus NK
Vezető kutató Simon István
magyar cím A jelen posztgenom időszak fehérje szerkezetei szerveződésének alapelvei
Angol cím Principles of protein structure formation in the current post genome era
magyar kulcsszavak adat bázis, hatóanyag tervezés, fehérje-fehérje kölcsönhatás, szerkezet becslés, cél fehérje kiválasztás, topológia, transzmembrán fehérje, rendezetlen fehérje, világhálón üzemelő szerver
angol kulcsszavak data base drug design globular protein, protein-protein interactions, structure prediction, target selection, topology, transmembrane protein unstructured protein, web server
megadott besorolás
Bioinformatika (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma)100 %
zsűri Genetika, Genomika, Bioinformatika és Rendszerbiológia
Kutatóhely Molekuláris Élettudományi Intézet (HUN-REN Természettudományi Kutatóközpont)
résztvevők Dosztányi Zsuzsanna
Fichó Erzsébet
Fűtő Rózsa
Fuxreiter Mónika
Kozma Dániel
Magyar Csaba
Mészáros Bálint
Pajkos Mátyás
Sávoly Zoltán
Sebestyén László
Tüdős Éva
Tusnády Gábor
projekt kezdete 2012-02-01
projekt vége 2017-01-31
aktuális összeg (MFt) 91.151
FTE (kutatóév egyenérték) 26.45
állapot lezárult projekt
magyar összefoglaló
A tervezett kutatás összefoglalása:

Az elmúlt évek technikai fejlődése és a genom projektek eredményei alapjaiban változtatták meg a fehérje-szerkezetekről és az azok szerepéről kialakított képünket. Először is, világossá vált, hogy a húsz évvel ezelőtt ismert fehérjék nem reprezentálják teljes mértékben általában a fehérjéket. Kiderült, hogy a transzmembrán szakaszokat tartalmazó fehérjék nem csak egy elhanyagolható kisebbséget jelentenek, hanem a vizsgált genomok által kódolt fehérjék negyede ebben az osztályba tartozik. Később arra is fény derült, hogy a víz oldható fehérjék egy része nem képes önállóan feltekeredni, csak ha a megfelelő partner molekulával (mint például DNS-sel vagy egy másik fehérjével) lép kölcsönhatásba, sőt ezek a fehérjék gyakran rendezetlen formában képesek ellátni funkciójukat. Mivel ezen “új típusú fehérjék”-ről lényegesen korlátozottabb a tudásunk, mint a globuláris fehérjékről, kutatásunk fókuszában ezek állnak. Fő célunk, hogy a fehérjékről alkotott, egységes kép kialakításához hozzájáruljunk, ennek elérése közben azonban nem csak egyedi fehérjékről gazdagítjuk ismereteinket, hanem a szélesebb tudományos közösség számára használható új eszközöket is létrehozunk. Terveink között szerepel új szerkezet-vizsgálati és predikciós módszerek kidolgozása, amelyeket a világhálón keresztül elérhetővé tesszük

Fő kutatási kérdések:

Kutatásunk során azt az alapvető kérdést próbáljuk megválaszolni, hogy a szekvenciában kódolt információ milyen módon szabja meg a “hagyományos” vízoldható globuláris fehérjék térszerkezetét, illetve azt, hogy a fehérje melyik része képes egyáltalán feltekeredni és ehhez tisztán vizes közeg, illetve víz-membrán-víz környezet szükséges-e. Emellett a szekvencia feltehetőleg azt is meghatározza, hogy a feltekeredéshez szükséges-e egy rendezett fehérje partner jelenléte, vagy a fehérje egyáltalán nem képes a feltekeredésre és a biokémiai aktivitását tisztán rendezetlen formában látja el. Ezeket az általános kérdéseket a következő, specifikusabb kérdések megválaszolásával közelítjük meg: mi a rendezetlen fehérjék csatolt kötődésének és feltekeredésének termodinamikai alapja, különös tekintettel azokra az esetekre, amikor két, vagy több rendezetlen fehérje rendezett templát segítsége nélkül, önállóan tekeredik fel? Milyen alapelvek állnak (i) a transzmembrán fehérjék membránba ágyazott részének harmadlagos szerkezetének kialakulása és (ii) az ezen fehérjék között kialakuló kölcsönhatások mögött? Alkalmazhatóak-e a rendezetlen fehérjék kötését irányító alapelvek a globuláris fehérjék feltekeredésének leírásában? Mindemellett azt is vizsgáljuk, hogy a kapott eredményeink hogyan alkalmazhatóak a gyógyszertervezés és target kiválasztás során.

A kutatás jelentősége:

Azt várjuk, hogy kutatásaink eredményeképp felderítünk olyan alapelveket, melyek a globuláris, transzmembrán és rendezetlen fehérjék szerkezeti tulajdonságainak kialakításáért felelősek, ezáltal is közelebb kerülve egy, a fehérjéket egységesen leíró kép kialakításához. A projektből az alábbi eredmények várhatóak: (1) Egy korrelált mutációkon és alakfelismerésen alapuló bioinformatikai eszköz kifejlesztése, amely segítségével becsülhetőek a membrán fehérjék membránba ágyazott részének harmadlagos szerkezete. (2) A rendezetlen fehérjék kölcsönhatásai termodinamikai hátterének pontosabb megismerése. (3) Hasonló eredmények a transzmembrán fehérjék által kialakított komplexekkel kapcsolatban. (4) A rendezetlen fehérjék kötődésével kapcsolatos eredményeket felhasználva fontos lépéseket teszünk a rendezett fehérjék feltekeredésének megoldása felé. (5) Pontosabb képet tudunk alkotni arról, hogy szekvencia-beli és szerkezeti variációkkal hogyan optimálhatóak fehérjék funkcionális tulajdonságai. (6) Várhatóan új, a transzmembrán fehérjékre alkalmazható target szelekciós módszert dolgozunk ki, valamint rendezetlen fehérjéket célzó, új típusú drogokat tudunk azonosítani. (7) Olyan új predikciós web szervereket készítünk, amelyek segítségével transzmembrán és rendezetlen fehérjék szerkezete és intermolekuláris kölcsönhatásai becsülhetők. (8) Emellett várhatóan kidolgozunk egy szekvencia-illesztési algoritmust, amely alkalmazható alacsony komplexitású szekvenciákra is, mint például a fehérjék transzemebrán és rendezetlen szakaszai.

A kutatás összefoglalója, célkitüzései laikusok számára:

Az egyes élőlények teljes örökletes anyagát, a genomokat, feltáró kutatások az ezredforduló táján alapvetően megváltoztatták a fehérjék szerkezetéről és a szerkezet-funkció kapcsolatáról az elmúlt évszázadban kialakult képet. Az eddig ritka kivételnek gondolt membránokon átnyúló fehérjékről kiderült, hogy a többivel összemérhető gyakoriságúak. Új, de hasonlóan népes családként megjelentek a korábban technikai okokból soha nem látott rendezetlen fehérjék, közöttük azok is amelyek így határozott térszerkezet nélkül fejtik ki, gyakran létfontosságú funkcióikat. A projekt alapvető célja, olyan új a fehérjék szerkezeti sajátosságait leíró alapelvek felismerése, amelyek valamennyi fehérje családra érvényesek. Ilyen fontos alapelveket korábban is sikerült feltárnunk, amelyek mára nem csak folyóiratokban és szakkönyvekben, de számos egyetemi tankönyvben is megtalálhatók. A javasolt projekt keretében folytatnánk e munkákat. A korábbi gyakorlatnak megfelelően, a munka eredményeként széles körben használható szerkezet elemző és szerkezet becslő eljárásokat teszünk közzé a világhálón. A korábban elkészülteket eddig több mint egy milliószor használták, mintegy 14 millió fehérjét vizsgáltak meg velük. A projekt alapkutatási eredményeken kívül számos, főleg a gyógyszer tervezés területén jelentős gyakorlati eredményeket is szolgáltat.
angol összefoglaló
Summary of proposed research

Recent technical advancements and the results of the genome projects dramatically changed our view on protein structure and the roles of these structures. First, it has become clear that proteins that were known twenty years ago did not provide a general representation of all proteins. We learned that proteins containing one or more transmembrane segments are not a small minority but they represent more than a quarter of proteins coded in the genomes studied. Later we learned that many "water soluble" proteins cannot fold without appropriate template macromolecules, such as nucleic acids or proteins, and can even perform their functions in an unstructured state. Since we know much less about these “new kinds of proteins” than about globular ones, we plan to focus our research on them. Our primary goal is to make a significant contribution to a unified view of the protein universe. However, on the way to achieving this goal, we plan not only to contribute new information about specific proteins, but also to provide new tools for the broader scientific community. We plan to develop structure analyzing and predicting methods which can be used for studying proteins and make these methods available in the form of web servers.

Key research questions

The main question we try to answer is how the sequence information dictates not only the structure of "traditional" water soluble uniquely folded proteins, but also which (part of the) protein folds into a unique structure and whether this folding occurs in aqueous medium or in a water-membrane-water environment. Furthermore, presumably the sequence also determines whether the folding requires a structured template or the protein does not fold at all but exerts its biochemical activity in the unfolded form. We begin to tackle these very general and broad questions by addressing the following more specific ones: What is the thermodynamic background of the coupled folding and binding of unstructured proteins, especially in the cases when two or more such proteins bound to each other without the aid of a structured macromolecule? What are the principles governing (i) the formation of the tertiary structure of the membrane immersed part of transmembrane proteins and (ii) the intermolecular interactions of these proteins? Can the principles governing coupled folding and binding of unstructured proteins be incorporated into the theory of folding of globular proteins? We also try to answer, how the obtained results can be applied for target selection and drug design.

Significance of this research

We expect to uncover principles governing various structural properties of globular, transmembrane and unstructured proteins, to get closer to a unified picture of all kinds of proteins. From this project the following benefits can be expected. (1) We will develop a bioinformatic tool based on correlated mutations and pattern recognition to predict the tertiary structure of the membrane immersed part of transmembrane proteins. (2) A better understanding of the thermodynamic background of the complex formation of unstructured proteins. (3) Similar results are expected for transmembrane protein complexes as well. (4) We take a significant step towards the solution of the folding problem of globular proteins by incorporating results related to coupled folding and binding of unstructured proteins into the modeling of the folding problem. (5) We will have a better understanding of how sequence and structure variations can optimize functional properties of proteins. (6) New protocols for target selection among transmembrane proteins and for new kinds of drugs targeting unstructured proteins are also expected. (7) We will build new public web servers to predict structure formations and intermolecular interactions of transmembrane and unstructured proteins. (8) We also expect to create a sequence alignment method applicable for low complexity sequence parts of proteins, like unstructured or membrane immersed parts.




 

Zárójelentés

  
kutatási eredmények (magyarul)
Az elmúlt öt évben végzett munka egy több mint harminc éve az OTKA/NKFI által finanszírozott, és egy már elnyert NKFI projekt által továbbiakban is folytatódó hosszú távú program része, melyben fehérjék szerkezetét, szerkezet szerveződési folyamatait, fizikai-kémiai és funkcionális sajátosságait vizsgáljuk elméleti és számítógépes módszerekkel. Új vizsgálati módszereket fejlesztünk ki és gyakorlati, főleg gyógyszer kutatási feladatok megoldásában veszünk részt. A most lezárt, öt évre hosszabbított projektben vizes közegben oldható stabil térszerkezetű és rendezetlen szerkezetű, valamint transzmembrán fehérjéket vizsgáltunk. A vizsgálatok fő objektumai a rendezetlen fehérjék voltak. Ezen belül kiemelt feladat volt egy adatbázis létrehozása, melyre a teljes projekt aktivitásnak, 26.45 FTE, több mint 20%-át fordítottuk. Igen jelentősek voltak még a stabil térszerkezetű, vizes közegben oldható fehérjék, valamint fehérjék és kisebb molekulák komplexeinek vizsgálata. Ez utóbbi főleg gyógyszer hatóanyagok azonosítása és vizsgálata szempontjából fontosak. Értékes eredményeket kaptunk a membránok és transzmembrán fehérjék vizsgálatakor is.
kutatási eredmények (angolul)
The work performed in the past five years is part of a long term ongoing project financed by preceding OTKA/NKFI grants in the last 30 years and by an ongoing NKFI grant. In this project we investigate protein structures and folding processes as well as physico-chemical and functional properties of proteins by theoretical and computational methods. We developed new methods and participate in applied, mainly in pharmaceutical drug design projects too. In this, for 5 year project, water soluble proteins with stable 3D structures, disordered and transmembrane proteins were investigated. The main subjects of the projects were disordered proteins. Within the projects we laid emphasis on the creation of a new database which alone took more than 20% of this large (26.45FTE) project. We had significant results regarding water soluble globular proteins with stable 3D structures and small molecule complexes too. The latter are mainly important for pharmacutical drug design. We got interesting results regarding membranes and transmembrane proteins, as well.
a zárójelentés teljes szövege https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=100482
döntés eredménye
igen





 

Közleményjegyzék

  
Kozma D, Simon I and Tusnády GE: CMWeb: an interactive on-line tool for analysing residue-residue contacts and contact prediction methods, Nucleic Acids Res 40, W329-W333, 2012
Mészáros B, Dosztányi Z and Simon I: Disordered Binding Regions and Linear Motifs-Bridging the Gap between Two Models of Molecular Recognition, PLoS ONE 7, e46829, 2012
Kozma D, Simon I and Tusnády GE: PDBTM: Protein Data Bank of transmembrane proteins after 8 years, Nucleic Acids Res 41, D524-D549, 2013
Oates ME, Romero P, Ishida T, Ghalwash M, Mizianty MJ, Xue B, Dosztányi Z, Uversky VN, Obradovic Z, Kurgan L, Dunker AK and Gough J: D2P2: database of disordered protein predictions, Nucleic Acids Res 41, D508-D516, 2013
Sugár IP, Simon I and Chong PL: Series of concentration-induced phase transitions in cholesterol/phosphatidylcholine mixtures, Biophys J 104, 2448-2455, 2013
Hayward DC, Dosztányi Z, Clark-Walker GD: The N-terminal intrinsically disordered domain of Mgm101p is localized to the mitochondrial nucleoid, PLoS One. 2013;8: e56465, 2013
Mészáros B, Dosztányi Z, Magyar C and Simon I: Bioinformatical Approaches to Unstructured/Disordered Proteins and Their Interactions, Computational Methods to Study the Structure and Dynamics of Biomolecules and Biomolecular Processes; (Ed. Liwo A) Spriger Verlag: pp 525-556, 2014
Punta M, Simon I, Dosztányi Z: Prediction and analysis of intrinsically disordered proteins, In: Owens RJ (szerk.) (szerk.) Structural Proteomics (Methods in Molecular Biology, Volume 1261): High-Throughput Methods. New York: Humana Press Inc., Springer, 2015. pp. 35-59., 2015
Dobi K, Hajdu I, Flachner B, Fabo G, Szaszko M, Bognar M, Magyar C, Simon I, Szisz D, Lorincz Z, Cseh S, Dorman G: Combination of 2D/3D Ligand-Based Similarity Search in Rapid Virtual Screening from Multimillion Compound Repositories. Selection and Biological Evaluation of Potential PDE4 and PDE5 Inhibitors., MOLECULES 19: (6) 7008-7039, 2014
Sugár IP, Simon I: Self-regulating genes. Exact steady state solution by using Poisson representation, CENT EUR J PHYS 12: (9) 615-627, 2014
Tüdos T, Mészáros B, Fiser A, Simon I: A word of caution about biological inference - Revisiting cysteine covalent state predictions, FEBS OPEN BIO 4: 310-314, 2014
Simon Á, Bencsura Á, Héja L, Magyar C, Kardos J: Sodium-Assisted Formation of Binding and Traverse Conformations of the Substrate in a Neurotransmitter Sodium Symporter Model, CURRENT DRUG DISCOVERY TECHNOLOGIES 11:(3) pp. 227-233, 2014
Krisztina Dobi, Beáta Flachner, Mária Pukáncsik, Enikő Máthé, Melinda Bognár, Mária Szaszkó, Csaba Magyar, István Hajdú, Zsolt Lőrincz, István Simon, Sándor Cseh, György Dormán: Combination of pharmacophore matching, 2D similarity search and in vitro biological assays in the selection of potential 5-HT6 antagonists from large commercial repositor, Chemical Biology & Drug Design (közlés alatt), 2015
Csaba Magyar, M. Michail Gromiha, Zoltán Sávoly, István Simon: The role of stabilization centers in protein thermal stabilization and human diseases, PLOS ONE (közlés alatt), 2015
Krisztina Dobi, Beáta Flachner, Mária Pukáncsik, Enikő Máthé, Melinda Bognár, Mária Szaszkó, Csaba Magyar, István Hajdú, Zsolt Lőrincz, István Simon, Sándor Cseh, György Dormán: Combination of pharmacophore matching, 2D similarity search and in vitro biological assays in the selection of potential 5-HT6 antagonists from large commercial repositor, Chemical Biology & Drug Design 86 (4) 864-880, 2015
Csaba Magyar, M. Michail Gromiha, Zoltán Sávoly, István Simon: The role of stabilization centers in protein thermal stabilization and human diseases, Biochem Biophys Res Com 471, 57-62, 2016
Zeke A, Bastys T, Alexa A, Garai Á, Mészáros B, Kirsch K, Dosztányi Z, Kalinina OV, Reményi A: Systematic discovery of linear binding motifs targeting an ancient protein interaction surface on MAP kinases, Mol Syst Biol 11 (11) 837, 2015
Szöllősi D, Erdei Á, Gyimesi G, Magyar C, Hegedűs T: Access Path to the Ligand Binding Pocket May Play a Role in Xenobiotics Selection by AhR, PLoS One 11(1):e0146066, 2016
Mészáros B, Zeke A, Reményi A, Simon I, Dosztányi Z: Systematic analysis of somatic mutations driving cancer: Uncovering functional protein regions in disease development, Biology Direct (közlés alatt), 2016
Mészáros B, Zeke A, Reményi A, Simon I, Dosztányi Z: Systematic analysis of somatic mutations driving cancer: Uncovering functional protein regions in disease development, Biology Direct 11 (1) Paper 23, 2016
Szaszkó M, Hajdú I, Flachner B, Dobi K, Magyar C, Simon I, Lőrincz Z, Kapui Z, Pázmány T, Cseh S, Dormán G:: Identification of potential glutaminyl cyclase inhibitors from lead-like libraries by in silico and in vitro fragment-based screening,, MOLECULAR DIVERSITY 21 (1) 175-186, 2017




 

Projekt eseményei

  
2016-06-13 09:16:44
Résztvevők változása
2014-10-07 11:55:04
Résztvevők változása
2014-02-12 00:30:55
Résztvevők változása
2012-10-03 14:01:37
Résztvevők változása
2012-01-11 11:08:03
Résztvevők változása



vissza »