A szerkezeti-dinamika szerepe peptidek és fehérjék kölcsönhatásában  részletek

súgó  nyomtatás 
vissza »
 

Projekt adatai

  
azonosító
101072
típus NK
Vezető kutató Perczel András
magyar cím A szerkezeti-dinamika szerepe peptidek és fehérjék kölcsönhatásában
Angol cím Role of structural dynamics in interactions of peptides and proteins
magyar kulcsszavak polipeptid-, foldamer-szintézis, fehérje expresszió, atomi felbontás, NMR, térszerkezet, mozgási időskálák
angol kulcsszavak synthesis of polipeptides, design of foldamers, protein expression, atomic resolution, NMR, structure and dynamics, timescale of motion
megadott besorolás
Szerves-, biomolekuláris- és gyógyszerkémia (Műszaki és Természettudományok Kollégiuma)98 %
Ortelius tudományág: Makromolekuláris kémia
Szerkezeti biológia (krisztallográfia és elektronmikroszkópia) (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma)1 %
Általános biokémia és anyagcsere (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma)1 %
Ortelius tudományág: Biokémia
zsűri Kémia 2
Kutatóhely Kémiai Intézet (Eötvös Loránd Tudományegyetem)
résztvevők Balázs Attila
Bodor Andrea
Farkas Viktor
Gáspári Zoltán
Harmat Veronika
Jákli Imre
Láng András
Rovó Petra
Szabó Mária
projekt kezdete 2012-01-01
projekt vége 2016-12-31
aktuális összeg (MFt) 96.069
FTE (kutatóév egyenérték) 20.10
állapot lezárult projekt
magyar összefoglaló
Az élő rendszerek működésének megértése szempontjából elengedhetetlen fontosságú a polipeptidek és fehérjék szerkezet-hatás összefüggésének atomi szintű feltérképezése. A sejtekben jelenlevő sok ezer polipeptid és fehérje specifikus kölcsönhatása biztosítja a létfontosságú folyamatok (pl. jelátvitel, energiahasznosítás, osztódás stb.) hatékony, szinkronizált és eredményes megvalósulását. Most benyújtott pályázatunk az intenzíven kutatott szerkezet-hatás összefüggés (Structure Activity Relationship; SAR) alapkoncepcióját tágítja ki, s a szokásos, térszerkezeteken alapuló kölcsönhatás-vizsgálatok mellett az ugyanezen folyamatokban résztvevő partnermolekulák belső mozgását, illetve a kialakuló komplexekre jellemző dinamikus tulajdonságok jellemzését tűzi ki célul. Az így kibontakozó új irány a Dynamics-Structure-Activity Relationships vagy röviden DSAR (Gáspári & Perczel, ANNUAL REPORTS IN NMR SPECTROSCOPY, 2010, 71). Az ELTE-n 2010-ben üzembe helyezett 700 MHz-es NMR spektrométer, valamint a korábban megszerzett szaktudás és kooperációs hálózat lehetőséget nyújt arra, hogy a vállalt feladatokat sikerrel oldjuk meg. A pályázatban közel egy tucat polipeptid és fehérjemodul kölcsönhatás/dinamika vizsgálatát tervezzük. Ezek között olyan fontos molekulák szerepelnek, mint a II-es típusú cukorbetegség gyógyítására már ma is használt Exendin 4/GLP1 rendszer, vagy az Alzheimer-kór megértése szempontjából jelentős ön-aggregálódó peptidszekvenciák. A munka alapkutatás jellege mellett a célrendszerek mindegyike valamely fontos biokémiai jelenséghez vagy gyógyszerkutatási alapproblémához kapcsolható.
angol összefoglaló
For the understanding cellular systems it is necessary to reveal, at the atomic level, the structure activity relationship of polypeptides and proteins. The synchronized, specific and efficient interaction patterns of the above mentioned macromolecules secure most critical bioactivities such as signaling, energy transfer, or cell division. The present proposal aims to enhance the well known Structure Activity Relationship (SAR) paradigm with dynamics (Dynamics-Structure-Activity Relationships, or DSAR), where beside 3D-structural properties, the internal dynamical parameters of the interacting partner polypeptides and proteins, as well as their complexes is revealed (Gáspári & Perczel, ANNUAL REPORTS IN NMR SPECTROSCOPY, 2010, 71). The recently installed (2010) high-field NMR spectrometer (Bruker 700) at ELTE together with our expertise and existing cooperation network enable us to successfully accomplish such a task. The present proposal envisages the study of about a dozen interacting polypeptides and protein modules. Important systems, such as the Exendin 4/GLP1 related to the cure of type II diabetes mellitus, or self-aggregating peptides associated with Alzheimer's disease will be studied. The present research envisaged is basic research, although most of the macromolecular systems studied are related to key biochemical events or to drug development.




 

Zárójelentés

  
kutatási eredmények (magyarul)
Munkánk fókusza 3 fő területben jelölhető meg: i) polipeptidek, foldamerek és fehérjék térszerkezetmeghatározása, ii) belső mozgékonyságuk, fel- és letekeredésük jellemzése, iii) kölcsönhatás-mintázatok feltérképezése. Az atomi felbontáshoz alkalmas műszeres (NMR, CD és IR spektroszkópia, krisztallográfia) méréseket és az in silico (MD, MM, QM, QM/MM) számításokat, módszerfejlesztéssel kombináltuk (ChemEurJ 2014, 2016). Fehérjé-ink a veleszületett immunitás, a szteroidrezisztens vesebetegség (Nature Genetics 2014), a cukorbetegség, egyes dajkafehérjék, szerin-proteázok, oligopetidázok (MASP-ok), sejtmagi fehérjék (importin-, dUTPázok, diszkerin), DNS javítást végző komplexek, gombaellenes peptidek fontos elemeit ölelik fel. Eredményeink kivonatosan: A) Meghatároztuk egyes fehérjék kémiai stabilitásának, öregedésének, a -DG- és -NG- alegységek spontán dezamidációjának, vagy az amiloidképzésnek molekuláris hátterét. B) Meghatároztuk több rendezetlen fehérje (pl. ERD14, TPPP/p25) dinamikáját. C) Értelmeztük az általunk meghatározott térszerkezetek alapján egyes MASP fehérje inhibitor-szelektivitását, oligopeptidázok szubsztrát-méretszelekcióját, sejtmagi fehérjék (dUTPáz, diszkerin) specificitását. D) Vizsgáltuk - és β-aminosavak β-redő képző hajlamát, β-peptidek monomer-konfiguráció függő konformációs tulajdonságait, fehérjék amiloidképzési potenciálját, β-peptid foldamerek előállítását, melyhez megoldottuk néhány cukoraminosavak méretnövelt totálszintézisét
kutatási eredmények (angolul)
Our research focused on i) the structure elucidation of polypetides, foldamers and proteins, ii) internal dynamics including folding and unfolding, and iii) on the deciphering of their mode of interaction and complexation. In conjunction with high-resolution spectroscopy (CD, IR, NMR), diffraction technics, in silico modelling (MD, MM, QM, QM/MM) and the development of new methods (ChemEurJ 2014, 2016) were conducted. Structure and dynamics of proteins associated with native immunity, steroid resistant nephrosis (Nature Genetics 2014), Diabetes Mellitus, chaperons, serin-proteases, oligopetidases (MASP), nucleosome’s proteins (Importin-, dUTPase, Diskerin), DNA-repairing and antifungal peptides were studied. Our results cover the area of: A) molecular background of some proteins associated with chemical stability, ageing, -DG- and -NG- isomerization and amiloid formation were determined. B) Dynamic properties of some intrinsically disordered proteins were determined (e.g. ERD14, TPPP/p25). C) Solving the 3D-structure of selected proteins we deciphered the mode of action of specific inhibitors of MASP, substarte specificity of some oligopeptidases, and specificity of some proteins of the nucleosome (DUTPase, Diskerin). D) We studied the β-sheet forming ability of some - és β-amino acids, the conformational characteristics of β-peptides, amilod forming potential of some proteins. Foldamers making, including the synthesis of some β-amino acids from carbohydrates were done.
a zárójelentés teljes szövege https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=101072
döntés eredménye
igen





 

Közleményjegyzék

  
Pohl G, Jákli I, Csizmadia IG, Papp D, Matías GF, Perczel A: The role of entropy in initializing the aggregation of peptides: A first principle study on oligopeptide oligomerization, PHYSICAL CHEMISTRY CHEMICAL PHYSICS, 2012
Jákli I, Knak Jensen SJ, Csizmadia IG, Perczel A: Variation of conformational properties at a glance. True graphical visualization of the Ramachandran surface topology as a periodic potential energy surface, CHEMICAL PHYSICS LETTERS 547:pp. 82-88, 2012
Annamária F Ángyán, András Perczel, Zoltán Gáspári: Estimating intrinsic structural preferences of de novo emerging random-sequence proteins: Is aggregation the main bottleneck?, FEBS LETTERS 586:pp. 2468-2472., 2012
bolya Leveles , Veronika Németh , Judit E. Szabó , Veronika Harmat , Kinga Nyíri , Ábris Ádám Bendes , Veronika Papp-Kádár , Imre Zagyva , Gergely Róna , Olivér Ozohanics , Károly Vékey , Judit Tóth , Beáta G. Vértessy: Structure and enzymatic mechanism of a moonlighting dUTPase, Acta Crystallogr D Biol Crystallogr. D69:2298-2308, 2013
Klára Z. Gerlei , Imre Jákli , Milán Szőri , Svend J. Knak Jensen , Béla Viskolcz , Imre G. Csizmadia , András Perczel: Atropisomerism of the Asn α Radicals Revealed by Ramachandran Surface Topology., J. Phys. Chem. B, 117(41):12402-12409, 2013
Orsolya Barabás , Vince I. Grolmusz , Zoltán Szabadka , Imre Zagyva , Zoltán Kele , Edina Rosta , András Perczel , Andrea Bodor , Veronika Németh , Matthias Wilmanns: Catalytic mechanism of α-phosphate attack in dUTPase is revealed by X-ray crystallographic snapshots of distinct intermediates, 31P-NMR spectroscopy and reaction path mod, Nucleic Acids Res. DOI: 10.1093/nar/gkt756, 2013
Adriana D. Garro , Ana M. Rodríguez , Javier López Cascales , Botond Penke , Csaba Somlai , András Perczel , Gabriela Feresin , Alejandro Tapia , Beatriz Lima , José A. Bombasaro , Mónica S. Olivella , Ricardo D. Enriz: Penetratin and derivatives acting as antibacterial agents, Chem. Biol. Drug. Des. 82(2):167-177., 2013
Gábor Pohl , Esther Gorrea , Vicenç Branchadell , Rosa M. Ortuño , András Perczel , György Tarczay: Foldamers of β-peptides: conformational preference of peptides formed by rigid building blocks. The first MI-IR spectra of a triamide nanosystem., Amino Acids 45(4):957-973., 2013
Dóra K. Menyhárd , Anna Kiss-Szemán , Éva Tichy-Rács , Balázs Hornung , Krisztina Rádi , Zoltán Szeltner , Klarissza Domokos , Ilona Szamosi , Gábor Náray-Szabó , László Polgár , Veronika Harmat: A self-compartmentalizing hexamer serine protease from Pyrococcus horikoshii: substrate selection achieved through multimerization, J Biol Chem 288(24):17884-17894., 2013
Imre Jákli , Szilárd N. Fejér , Ödön Farkas , Béla Viskolcz , Svend J. Knak Jensen , Imre G. Csizmadia , András Perczel: Helix compactness and stability: Electron structure calculations of conformer, Chem. Phys. Lett. 563:80-87, 2013
Viktor Farkas , Barbara Csordás , Orsolya Hegyi , Gábor K. Tóth , András Perczel: Foldamer Stability Coupled to Aggregation Propensity of Elongated Trp-Cage, Eur. J. Org. Chem. 13:3513-3522., 2013
Márton Megyeri , Veronika Harmat , Balázs Major , Ádám Végh , Júlia Balczer , Dávid Héja , Katalin Szilágyi , Dániel Datz , Gábor Pál , Péter Závodszky , Péter Gál , József Dobó: Quantitative characterization of the activation steps of Mannan-Binding Lectin (MBL)-Associated Serine Proteases (MASPs) points to the central role of MASP-1 in the initi, J Biol Chem 288(13):8922-8934., 2013
Structural insights into the Trp-cage folding intermediate formation: Petra Rovó , Pál Stráner , András Láng , István Bartha , Kristóf Huszár , László Nyitray , András Perczel, Chem. Eur. J. 19(8):2628-2640., 2013
Bodor A, Radnai L, Hetenyi C, Rapali P, Lang A, Kover KE, Perczel A, Wahlgren WY, Katona G, Nyitray L: DYNLL2 dynein light chain binds to an extended linear motif of myosin 5a tail that has structural plasticity., BIOCHEMISTRY 53:(45) pp. 7107-7122, 2014
Galant NJ, Song HC, Jákli I, Viskolcz B, Csizmadia IG, Knak Jensen SJ, Perczel A: A theoretical study of the stability of disulfide bridges in various β-sheet structures of protein segment models, CHEMICAL PHYSICS LETTERS 593: pp. 48-54., 2014
Gerlei KZ, Élo L, Fiser B, Owen MC, Jákli I, Knak Jensen SJ, Csizmadia IG, Perczel A, Viskolcz B: Impairment of a model peptide by oxidative stress: Thermodynamic stabilities of asparagine diamide Cα-radical foldamers, CHEMICAL PHYSICS LETTERS 593: pp. 104-108., 2014
Náray-Szabó G, Perczel A: Protein structure and dynamics, INTERNATIONAL JOURNAL OF TERRASPACE SCIENCE AND ENGINEERING 6: pp. 7-16., 2014
Rovó P, Menyhárd DK, Náray-Szabó G, Perczel A: Dynamics of Small, Folded Proteins, Protein Modelling. Cham: Springer, 2014. pp. 223-248. (ISBN:978-3-319-09975-0), 2014
Rovo Petra, Farkas Viktor, Straner Pal, Szabo Maria, Jermendy Agnes, Hegyi Orsolya, Toth Gabor K, Perczel Andras: Rational Design of α-Helix-Stabilized Exendin-4 Analogues, BIOCHEMISTRY 53:(22) pp. 3540-3552., 2014
Tory K, Menyhard DK, Woerner S, Nevo F, Gribouval O, Kerti A, Straner P, Arrondel C, Cong EH, Tulassay T, Mollet G, Perczel A, Antignac C: Mutation-dependent recessive inheritance of NPHS2-associated steroid-resistant nephrotic syndrome, NATURE GENETICS 46:(3) pp. 299-304., 2014
Vajda T, Perczel A: Role of water in protein folding, oligomerization, amyloidosis and miniprotein, JOURNAL OF PEPTIDE SCIENCE 20:(10) pp. 747-759., 2014
Menyhard, D.K.; Orgovan, Z.; Szeltner, Z.; Szamosi, I.; Harmat, V.: Catalytically distinct states captured in a crystal lattice: the substrate-bound and scavenger states of acylaminoacyl peptidase and their implications for functionality, Acta Cryst D., 2014
Anita Alexa , Gergő Gógl , Gábor Glatz , Ágnes Garai , András Zeke , János Varga , Erika Dudás , Norbert Jeszenői , Andrea Bodor , Csaba Hetényi , Attila Reményi: • Structural assembly of the signaling competent ERK2–RSK1 heterodimeric protein kinase complex, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2015
Dóra K. Menyhárd , Zoltán Orgován , Zoltán Szeltner , Ilona Szamosi , Veronika Harmat: • Catalytically distinct states captured in a crystal lattice: the substrate-bound and scavenger states of acylaminoacyl peptidase and their implications for functionalit, Acta Crystallogr D Biol Crystallogr., 2015
Kata N. Enyedi , András Czajlik , Krisztina Knapp , András Láng , Zsuzsa Majer , Eszter Lajkó , László Kőhidai , András Perczel , Gábor Mező: • Development of cyclic NGR-peptides with thioether linkage: structure and dynamics determining deamidation and bioactivity, J. Med. Chem, 2015
József Kardos , Bence Kiss , András Micsonai , Petra Rovó , Dóra K. Menyhárd , János Kovács , Gábor K. Tóth , András Perczel: • Phosphorylation as Conformational Switch from the Native to Amyloid State: Trp-Cage as a Protein Aggregation Model, J. Phys. Chem. B, 2015
Csordás B, Nagy A, Harmat V, Zsoldos-Mády V, Leveles I, Pintér I, Farkas V, Perczel A: Origin of problems related to Staudinger reduction in carbopeptoid syntheses, Amino Acids, 2016
Farkas V, Jákli I, Tóth GK, Perczel A: Aromatic cluster sensor of protein folding: near-UV ECD bands assigned to fold compactness, Chemistry A Eur. J. 22:13871-13883, 2016
Gógl G, Alexa A, Kiss B, Katona G, Kovács M, Bodor A, Reményi A, Nyitray L: Structural basis of Ribosomal S6 Kinase 1 (RSK1) inhibition by S100B Protein: modulation of the Extracellular Signal-regulated Kinase (ERK) signaling cascade in a calcium-dependent way., J Biol Chem. 291(1):11-27, 2016
Goldschmidt Gőz V, Pintér I, Csámpai A, Jákli I, Zsoldos-Mády V, Perczel A: Hydrogen-Bonding Network Anchors the Cyclic Form of Sugar Arylhydrazones, Eur J Org Chem. 20:3419-3426, 2016
Nagy A, Zsoldos-Mády V, Csordás B, Pintér I, Farkas V, Perczel A: C-3 epimers of sugar amino acids as foldameric building blocks: improved synthesis, useful derivatives, coupling strategies, Amino Acids 49:223-230, 2016
Pálfy G, Kiss B, Nyitray L, Bodor A: Multilevel Changes in Protein Dynamics upon Complex Formation of the Calcium-Loaded S100A4 with a Nonmuscle Myosin IIA Tail Fragment., Chembiochem. 17(19):1829-1838, 2016
Parravicini O, Somlai C, Andujar SA, Garro AD, Lima B, Tapia A, Feresin G, Perczel A, Tóth G, Cascales JL, Rodríguez AM, Enriz RD: Small Peptides Derived from Penetratin as Antibacterial Agents, Arch Pharm (Weinheim). 349(4):242-251, 2016
Stráner P, Taricska N, Szabó M, Tóth GK, Perczel A: Bacterial expression and/or solid phase peptide synthesis of 20-40 amino acid long polypeptides and miniproteins, the case study of Class B GPCR ligands., Curr Protein Pept Sci. 17(2):147-55., 2016
Szaniszló Sz, Csizmadia IG, Perczel A: How weak an acid can be? Variations of H-bond and/or van der Waals interaction of weak acids., Struct Chem. 28:371-378., 2017
Nemes A, Csóka T, Béni Sz, Farkas V, Rabai J, Szabó D: Chiral recognition studies of alpha-(nonafluoro-tert-butoxy)carboxylic acids by NMR spectroscopy, J Org Chem. 80: 6267-6274., 2015




 

Projekt eseményei

  
2015-11-30 15:52:14
Résztvevők változása



vissza »