Fizikai kémia és elméleti kémia (Műszaki és Természettudományok Kollégiuma)
100 %
Ortelius tudományág: Fizikai kémia
zsűri
Kémia 1
Kutatóhely
Molekuláris és Analitikai Kémiai Tanszék (Szegedi Tudományegyetem)
projekt kezdete
2012-09-01
projekt vége
2017-07-31
aktuális összeg (MFt)
11.460
FTE (kutatóév egyenérték)
1.59
állapot
lezárult projekt
magyar összefoglaló
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára. Rákellenes vegyületek biotranszformációs folyamatainak ismerete nagymértékben hozzájárul az emberi szervezetben való viselkedésük megértéséhez. Elsősorban Ga(III), Ru(II), Rh(III) és V(IV/V) komplexek sztöichiometriáját, stabilitását vizsgálnánk elsősorban a biológiailag releváns körülmények között vizes oldatokban. Ezek az információk különösen fontosak egy potenciális gyógyszermolekula farmakokinetikai leírásához. Mivel a potenciális fémkomplexek „prodrug”-nak tekinthetők endogén biomolekulákkal (pl. szérumfehérjékkel, a vér kis molekulatömegű komponenseivel vagy sejtalkotókkal) való kölcsönhatásukat is tanulmányozni fogjuk. A komplexek oldategyensúlyi vizsgálatát hagyományos módszerekkel végezzük: pH-metria, UV/látható spektrofotometria, cirkuláris dikroizmus (CD) spektroszkópia, NMR, ESR. A komplexek szállítófehérjékkel való kölcsönhatását elsősorban fluorimetriásan ultraszűréssel, UV/látható spektrofotometriásan, STD-NMR és CD technikákkal vizsgáljuk. A meghatározott kötési állandók segítségével a fémkomplexek vérszérumbeli eloszlását matematikailag modellezzük, melyet kísérletileg szeretnénk majd igazolni mesterséges és valódi vérszérum minták alkalmazásával realisztikus körülmények között. Rákellenes komplexek és target makromolekulái (ribonukleotid reduktáz, DNS) közötti kölcsönhatás tanulmányozásához elsősorban fluorimetriás méréseket fogunk végezni. Ezen mérésekkel nyerhető adatok és ismeretek fontos kapcsolatot jelentenek az aktív fémkomplexek szilárd fázisú vizsgálata és az in vivo aktivitás mérése között, így nagyban hozzájárulnak a szerkezet-stabilitás-biológiai hatás összefüggések megértéséhez és a sikeres vezető gyógyszerjelölt fémkomplex kiválasztásához.
Mi a kutatás alapkérdése? Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek. A fémkomplexek rákellenes terápiás szerként való alkalmazásával szembeni idegenkedés egyik oka, hogy a hatásmechanizmusuk általában összetett, nehezebben tanulmányozható a konvencionális gyógyszermolekulákkal szemben. Ennek egyik fő oka, hogy ezen komplexek akár jelentős átváltozáson mehetek keresztül az emberi szervezetben a jelenlévő bioligandumokkal való kölcsönhatások ún. biotraszformációs folyamatok révén. Ezen kutatási projekt keretein belül vizsgálnánk már bizonyítottan (vagy potenciálisan) hatásos új fejlesztésű Ga(III), Ru(II), Rh(III) komplexek vizes oldatbeli viselkedését elsősorban fiziológiás körülmények között, a hatásos koncentrációtartományban. Másrészt tanulmányoznánk olyan bioligandumokkal való kölcsönhatásukat, melyek képesek részben vagy akár teljesen az eredeti ligandum cseréjére, vagy a komplexszel nagymolekula (fehérje, DNS) adduktumot alkotnak, mely folyamatok igen fontosak vagy a komplex szállításában, ideiglenes tárolásában vagy magában a hatás kifejtésében a célmolekulát elérve. A hatásmechanizmus feltárásában, a szerkezet-hatás összefüggések vizsgálatában a várható eredmények alapvetően fontosak.
Mi a kutatás jelentősége? Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának! A tumoros megbetegedések még mindig a vezető halálokok egyike. A kemoterápia, a sebészet mellett, számos ráktípus esetén hatékony. A rákellenes szer hatásosságát és alkalmazhatóságát azonban gyakran korlátozza az egészséges szövetek és szervek felé mutatott toxicitása. Így, az újabb hatásos, alacsonyabb kockázatú és szelektív terápiás szerek fejlesztésére még mindig erős az igény. Az antitumor fémkomplexek önálló vagy kombinált terápiában való alkalmazása során a vegyületek kiindulási formája a hagyományos szerves hatóanyagoktól eltérően akár lényegesen különbözhet a hatásostól, a szervezetben lejátszódó biotraszformációs folyamatok következtében. Ezért gyakran „prodrug” tekinthetők. A fémkomplexek szervezetben lévő bioligandumokkal való kölcsönhatásának az ismerete nagyban hozzájárul a hatásmechanizmus megértéséhez és a sikeres gyógyszerfejlesztéshez. Munkánk során bizonyítottan (vagy potenciálisan) hatásos új fejlesztésű fémkomplexek biotranszformációs folyamatait és biospeciációját vizsgáljuk. Az eredmények remélhetőleg hozzájárulnak az újabb és még hatásosabb komplexek előállításához és támogatják a preklinikai és klinikai vizsgálatokat. Mindemellett a kapott eredményeket igyekszünk magas színvonalú nemzetközi folyóiratokban közölni, valamint nemzetközi és hazai konferenciákon előadás és poszter formájában bemutatni.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára. A rákos halálozás és kezelése jelentős problémája a gyógyászatnak. A kemoterápia során használt vegyületek számos ráktípus esetén hatékonyak, viszont hatásosságukat gyakran korlátozza az általános toxicitásuk és a kialakuló rezisztencia. Így, az újabb hatásos és szelektív terápiás szerek fejlesztésére még mindig fontos feladat. A konvencionális szerves molekulájú hatóanyagoktól eltérően a fémkomplexek esetén a beadott, eredeti formátum megváltozhat a szervezetben lejátszódó biotraszformációs folyamatok következtében. Emiatt nehezebb a fémkomplexek terápiás bevezetése is a gyakorlatba. Oldatfázisbeli viselkedésük és a szervezetben lévő bioligandumokkal való kölcsönhatások ismerete azonban kulcsfontosságú a hatásmechanizmus és aktivitás megértéséhez. Munkánk során bizonyítottan (vagy potenciálisan) hatásos új fejlesztésű fémkomplexek biotranszformációs folyamatait és biospeciációját vizsgáljuk. Az eredmények remélhetőleg hozzájárulnak az újabb és még hatásosabb komplexek előállításához és támogatják a preklinikai és klinikai vizsgálatokat.
angol összefoglaló
Summary of the research and its aims for experts Describe the major aims of the research for experts. Knowledge of biotransformation processes of coordination compounds with significant antitumor effect in the biofluids can provide a strong contribution to the prediction of their fate in the human body. Mostly Ga(III), Ru (II) and Rh(III) complexes will be studied regarding their stoichiometry and stability under the biologically relevant conditions in aqueous solution as these kinds of information are highly important for elucidation of the pharmacokinetic properties of a drug candidate compound. As the metal-based drug candidates are often regarded as prodrugs their interaction with endogenous biomolecules such as blood serum proteins, small molecular mass serum components, cell constituents will be also investigated. Various methods will be used for the equilibrium studies of the metal complexes such as pH-potentiometry, UV/vis spectrophotometry, circular dicroism, NMR and EPR spectroscopy and binding to large biomolecules will be followed by fluorimetry, ultrafiltration, UV/vis spectrophotometry, STD-NMR, circular dicroism. Then the biodistribution in the biofluids (blood serum) will be estimated by modelling calculations, which are planned to be confirmed experimentally on artificial and real blood samples under realistic conditions. Interaction of some antitumor metal complexes with the specific target ribonucleotide reductase enzyme or DNA will be studied by fluorimetry. All these information can provide an important link between the solid phase characterizations and in vivo activity measurements; consequently they contribute to the structure-activity-relationship studies and to the successful lead-drug candidate selection process.
What is the major research question? Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments. Introduction of metal-based compounds to the clinical practice as chemotherapeutic agents against cancer accompanied by an aversion due to the fact that their action of mechanism is more complicated and more difficult to study compared to the conventional drugs. The main reason is that these metal complexes may undergo alterations via the interaction with endogenous bioligands. In the frame of this project we are going to study anticancer novel Ga(III), Ru(II), Rh(III) complexes with proved (or potential) activity concerning their solution speciation, especially at physiological pH and at the effective concentration range. Otherwise, competition reaction of bioligands, which are able to displace partly or completely the original carrier ligands will be studied, or formation of macromolecule adducts with proteins, DNA will be also investigated, since these processes have importance in the transport, the temporary storage or the actual effect. The results are also advantageous for interpretation of structure-activity relationships and for the better understanding of the action of mechanism.
What is the significance of the research? Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field. Cancer is still a leading cause of death worldwide. Chemotherapy, in addition to surgery, is advantageous in a number of different cancer types. The effectiveness of the anticancer agent is often limited by toxicity to other tissues in the body; therefore, the development of novel effective, lower risk and selective therapeutic drugs is an urge challenge for the chemists. The active form of the metal-based antitumor complexes (alone or in combination therapy) may differ from the administered species due to the biotransformation processes in the human body unlike the conventional drugs, thus they are often considered as prodrugs. The knowledge of the interaction with the endogenous bioligands is crucial to understand the action of mechanism and the activity to their clinical success. Our work gives the attention to the biotransformation and distribution processes of active (or potentially active) novel metal-complexes, and the results can help in the development of new more effective complexes in the successful drug selection process and may support the preclinical or clinical studies. In addition we aim to publish the results in high-level, international journals, oral and poster presentations will be given at international and national conferences.
Summary and aims of the research for the public Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others. Cancer mortality and treatment are still leading and unsolved problems worldwide. Compounds used in chemotherapy are advantageous in a number of different cancer types, but their effectiveness and selectivity are often limited by the general toxicity and resistance phenomena. Therefore, the development of novel more effective and selective therapeutic drugs is an urge challenge for the chemists. Compared to the conventional anticancer drugs the active form of a metal-based antitumor agent may differ from the administered species due to the biotransformation processes in the human body, which slows down the introduction into the clinics. Therefore, the knowledge of their behavior in solution phase and the interaction with the endogenous bioligands is crucial to understand the action of mechanism and the activity to their pharmaceutical success. Our work gives the attention to the biotransformation and distribution processes of active (or potentially active) novel metal-complexes, and the results can help in the development of new more effective complexes in the successful drug selection process and may support the preclinical or clinical studies.
Zárójelentés
kutatási eredmények (magyarul)
A hatékony fémtartalmú gyógyszerek kifejlesztése egyértelműen igényli a vízterekben való viselkedésére, a farmakokinetikát és hatásmechanizmust befolyásoló fizikai-kémiai tulajdonságokra vonatkozó ismereteket. Ebben a pályázatban különböző módszerek kombinációjával nagyszámú rákellenes fémkomplex (organoródium, (organo)ruténium, gallium) és kiemelkedő fémkötő sajátsággal bíró nemfémes vegyület (tioszemikarbazonok) oldategyensúlyi kémiai jellemzését és kölcsönhatásuk vizsgálatát végeztük el vérszérum-fehérjékkel. Számos esetben rámutattunk a fém-ligandum, komplex-fehérje kölcsönhatások termodinamikai jellemzésének fontosságára ahhoz, hogy feltárjuk milyen fizikai-kémiai és farmakológiai tulajdonságok döntőek a biológiai aktivitás szempontjából. Legfontosabb eredményeink: i) A klinikai fázis I vizsgálatokban lévő trisz(8-quinolinoláto)gallium(III) komplex esetében a humán szérum albumint találtunk az elsődleges kötőfehérjének a többi galliumkomplextől eltérően, ami a transzferrintől független sejtbejutást valószínűsíti. ii) Tioszemikarbazonok fémkomplexeire vonatkozó egyre nagyobb stabilitási adatbázisunk alapján rámutattunk, hogy egyértelmű összefüggés van az antiproliferatív hatásuk és a vas(II)ionokkal képzett komplexeik stabilitása között. iii) Félszendvics ródium(C5Me5) komplexek citotoxicitása a kloridion affinitással mutat korrelációt és kevésbé a stabilitással.
kutatási eredmények (angolul)
The efficient metallodrug development process unambiguously requires information about the possible fate of the compounds in the biofluids and physico-chemical properties affecting the pharmacokinetics and mechanism of action. In this project we characterized the solution equilibrium chemistry of numerous antitumor metal complexes (organorhodium, (organo)ruthenium, gallium) or non-metallic compounds (thiosemicarbazones) with pronounced metal binding ability, and their interaction with serum proteins was also studied by the combination of various methods. We pointed out in various cases the importance of the rigorous thermodynamic description of metal-ligand, complex-protein interactions in biological systems in order to elucidate what kinds of physico-chemical and pharmacological properties are crucial for the bioactivity. The most important results: i) Human serum albumin was found to be the primary binder for the antitumor tris(8-quinolinolato)gallium(III) (in Phase I) in serum unlike other gallium complexes, suggesting a transferrin-independent uptake mechanism. ii) With an increased library of speciation data for metal complexes of thiosemicarbazones we pointed out a clear relationship between the antiproliferative activity of these compounds and the solution stability of their iron(II) complexes. iii) The cytotoxicity of half-sandwich rhodium(C5Me5) complexes correlates with the chloride ion affinity but not their solution stability.
Dömötör Orsolya, Kiss Gabriella, Mészáros János Péter, Enyedy Éva Anna: Solution equilibria of Rh(III)(η5-Cp*) complexes formed with bidentate N/O/S-donor ligands and their interaction with albumin, 48th Colloquium on Complex Chemistry, Siófok, Hungary, 2014.05.28-30, 2014
T. Jakusch, E.A. Enyedy, K. Kozma, C.R. Kowol, N.V. Nagy, D. Gambino, B.K. Keppler, T. Kiss: Vanadium(V/IV) complexes of thiosemicarbazones and semicarbazones, 9th International Vanadium Symposium, 2014.06.29-07.02., Padova, Italy, 2014
Orsolya Dömötör, Gabriella Kiss, János P. Mészáros, Wolfgang Kandioller, Bernhard K. Keppler, Éva A. Enyedy: Complexes of Rh(III)(η5-Cp*) with N/O-donor bidentate ligands: solution equilibrium and interaction with human serum albumin, 7th International Symposium on Bioorganometallic Chemistry, 2014.07.22-25., Vienna, Austria, 2014
Éva A. Enyedy, Orsolya Dömötör, Wolfgang Kandioller, Bernhard K. Keppler: Solution equilibria of analogous Rh(III)(η5-Cp*) and Ru(II)(η6-p-cymene) complexes formed with various bidentate ligands, 7th International Symposium on Bioorganometallic Chemistry, 2014.07.22-25., Vienna, Austria, 2014
Veronika F. S. Pape, Éva A. Enyedy, Anna Lovrics, Zsuzsanna Nagy, Nora Kucsma, Áron Szepesi, Miklos Geiszt, Michael Wiese, Gergely Szakacs: Investigating the impact of ROS on the toxicity of plumbagin and its copper complexes, 12th European Biological Inorganic Chemistry Conference, 2014.08.24-28., Zurich, Switzerland, 2014
Nora Veronika Nagy, Éva Anna Enyedy, Christian R. Kowol, Felix Bacher, Tamás Kiss, Antal Rockenbauer, Vladimir B. Arion: Electron paramagnetic resonance (EPR) spectroscopy to determine structural and solution equilibrium data of copper(II) complexes with anticancer prospects, 12th European Biological Inorganic Chemistry Conference, 2014.08.24-28., Zurich, Switzerland, 2014
Orsolya Dömötör., Éva Anna Enyedy: Spectrofluorimetry in the scope of solution equilibria, Meeting of the Coordination Chemistry Working Group of the Hungarian Academy of Sciences, 2014.11.11. Budapest, Hungary, 2014
O. Dömötör, K. Bali, J.P. Mészáros, C.M. Hackl, W. Kandioller, B.K. Keppler, É.A. Enyedy: Complexes of Rh(III)(η5-Cp*) with (N,O) and (N,N)-donor bidentate ligands: solution equilibrium and interaction with human serum albumin, MKE 2nd National Conference; 2015.08.31.-09.02. Hajdúszoboszló, Hungary, 2015
Éva Anna Enyedy: Antitumor thiosemicarbazones and their metal complexes: relationship between stability and biological activity, Coordination Chemistry Today, Celebration of the Hungarian Science, Hungarian Academy of Sciences, 2015.11.11., Budapest, Hungary, 2015
A. I. Tomaz, C. Matos, O. Rojas, L. Corte-Real, T. Santos, R.F.M. de Almeida, O. Dömötör, E.A. Enyedy, C. Real, F. Marques, M.H. Garcia: Developing new ruthenium compounds as anti-tumor metallodrugs, 1st International Caparica Christmas Congress on Translational Chemistry, 2015.12.7-10., Lisbon, Portugal, 2015
É.A. Enyedy, O. Dömötör, J.P. Mészáros, C.M. Hackl, W. Kandioller, B.K. Keppler: Comparative solution study on antitumor Rh(III)(η5-C5Me5) complexes, 50th Colloquium on Complex Chemistry, Balatonvilágos, Hungary, 2016.05.30-06.01., 2016
Dömötör O., Pósa Vivien, C.R. Kowol, B.K. Keppler, Enyedy É.A.: Solution chemistry of hypoxia activated CoIII complexes and their interaction with human serum albumin, 51. Colloquium on Complex Chemistry, Balatonvilágos, 2017.05.29-05.31., 2017
V.F.S. Pape, A. Gaál, M. Wiese, N.V. May, N. Szoboszlai, É.A. Enyedy, G. Szakács: Characterization of chelators targeting multidrug resistant cancer, 13th European Biological Inorganic Chemistry Conference, 2016.08.28-09.01. Budapest, Hungary, 2016
É.A. Enyedy, O. Dömötör, J.P. Mészáros, C.M. Hackl, M.A. Jakupec, W. Kandioller, B.K. Keppler: Comparative solution spection study on antitumor Rh(III)(η5-C5Me5) complexes, 13th European Biological Inorganic Chemistry Conference, 2016.08.28-09.01. Budapest, Hungary, 2016
Nóra V. Nagy, Éva A. Enyedy, Gabriella M. Bognár, Tamás Kiss, Dinorah Gambino: Electron paramagnetic resonance spectroscopy to determine structural and solution equilibrium data; Complexation of salicylaldehyde semicarbazone with Cu(II) and VO(IV), 4th International Symposium on Trace Elements in the Food Chain. 2012.11.15-17., Visegrád, Magyarország, 2012
Veronika F.S. Pape, Éva A. Enyedy, Gabriella M. Bognár, Szilárd Tóth, András Füredi, Dóra Türk, Michael Wiese, Gergely Szakács: Chelators as anticancer agents with potential to overcome multidrug resistance, Medicinal Redox Inorganic Chemistry Conference, 2013.07.20-22., Erlangen, Németország, 2013
Éva A. Enyedy, Christian R. Kowol, Nóra V. Nagy, Gabriella M. Bognár, Tamás Kiss, Vladimir B. Arion, Bernhard K. Keppler: Comparative solution equilibrium study of anticancer copper complexes of chalcogensemicarbazones, XII International Symposium on Inorganic Biochemistry, Collaboration and Beyond, 2013.08.28-09.01., Wrocław, Lengyelország, 2013
Bognár M. Gabriella, Nagy Nóra V., Mariana Fernández, Dinorah Gambino, Jakusch Tamás, Kiss Tamás, Enyedy Éva A.: Szalicilaldehid szemikarbazonok fémkomplexeinek oldategyensúlyi vizsgálata, XXXIV. Kémiai Előadói napok, 2012.12.29-31., Szeged, Magyarország, 2012
Kozma Károly, Bognár M. Gabriella, Christian R. Kowol, Nagy Nóra V., Kiss Tamás, Enyedy Éva A, Jakusch Tamás: Két piridoxál-tioszemikarbazon vanádium(IV,V) és réz(II) komplexei, 47. Komplexkémia Kollokvium, Mátraháza, 2013.05.29-31., 2013
Éva A. Enyedy, Christian R. Kowol, Nóra V. Nagy, Gabriella M. Bognár, Tamás Kiss, Vladimir B. Arion, Bernhard K. Keppler: Comparative solution equilibrium study of anticancer copper complexes of chalcogensemicarbazones (keynote lecture), XII International Symposium on Inorganic Biochemistry, Collaboration and Beyond, 2013.08.28-09.01., Wrocław, Lengyelország, 2013
Mészáros J.P., Dömötör O., C.M. Hackl., W. Kandioller, B.K. Keppler, Enyedy É.A.: Comparative solution equilibrium studies on Rh(III)(η5-C5Me5) complexes of bidentate ligands and their interaction with albumin, XXXIX. Chemistry Days, 2016.10.17-19. Szeged, Hungary, 2016
Éva A. Enyedy: Rákellenes fémkomplexek oldatkémiája és farmakokinetikai tulajdonságaikat befolyásoló tényezők tanulmányozása / Studies on the solution chemistry and factors affecting pharmacokinetics of anticancer metal complexes, HABILITATION THESIS, University of Szeged, Hungary, 2017
J. P. Mészáros, O. Dömötör, C. M. Hackl, A. Roller, W. Kandioller, B. K. Keppler, É. A. Enyedy: Half-sandwich rhodium(III) complexes formed with (N,N) ligands: structural characterization and solution chemistry, XXVI. International Conference on Coordination and Bioinorganic Chemistry, 2017.06.4-9., Smolenice, Slovakia, 2017
O. Dömötör, N.V. May, C.R. Kowol, B.K. Keppler, É.A. Enyedy: Comparative solution equilibrium studies of antitumor α-N-pyridyl thiosemicarbazones and their Cu(II) complexes: effect of methyl substitution, 14th International Conference on Applied Bioinorganic Chemistry ISABC14, 2017.06.7-10, Toulouse, France, 2017
J.M. Poljarević, N.V. May, G. Spengler, O. Dömötör, M. Orlović, A.R. Savić, S. Grgurić-Šipka, É.A. Enyedy: Synthesis, solution equilibria and antitumor activity of Ru(II)(η6-toluene) complexes of various picolinates, 14th International Conference on Applied Bioinorganic Chemistry ISABC14, 2017.06.7-10, Toulouse, France, 2017
