 |
Genomikus elemek functionális annotálása Mendeli öröklésmenetű fenotípus variánsok array CGH és NGS analízisével.
|
súgó 
nyomtatás 
|
Ezen az oldalon az NKFI Elektronikus Pályázatkezelő Rendszerében nyilvánosságra hozott projektjeit tekintheti meg.
vissza »
|
| |
Projekt adatai |
|
|
| azonosító |
103983 |
| típus |
K |
| Vezető kutató |
Melegh Béla |
| magyar cím |
Genomikus elemek functionális annotálása Mendeli öröklésmenetű fenotípus variánsok array CGH és NGS analízisével. |
| Angol cím |
Functional annotation of genomic signatures using array CGH and NGS analysis of phenotypic variants with Mendelian inheritance. |
| magyar kulcsszavak |
Annotálás, DNS, array CHG, új generációs szekvenálás, fenotípus |
| angol kulcsszavak |
Annotation, DNA, array CGH, Nex gen sequencing, rare diseases, phenotypic variants |
| megadott besorolás |
| Genetikai epidemiológia (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma) | 50 % | | Az előbbiekhez köthető betegségek biológiai alapjai (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma) | 30 % | | Közegészségtan, egészségügyi szolgáltatások, környezetegészségügy, foglalkozásegészségügy, epidemiológia, orvosi etika (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma) | 20 % | | Ortelius tudományág: Humán orvostudomány |
|
| zsűri |
Genetika, Genomika, Bioinformatika és Rendszerbiológia |
| Kutatóhely |
Orvosi Genetikai Intézet (Pécsi Tudományegyetem) |
| résztvevők |
Berenténé Bene Judit Ágnes
Czakó Márta
Hadzsiev Kinga
Halmainé dr. Komlósi Katalin
Járomi Luca
Kisfali Péter
Komoly Sámuel
Magyari Lili
Sipeky Csilla
|
| projekt kezdete |
2012-10-01 |
| projekt vége |
2017-07-31 |
| aktuális összeg (MFt) |
27.948 |
| FTE (kutatóév egyenérték) |
5.05 |
| állapot |
lezárult projekt |
magyar összefoglaló A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A pályázat koncepciójában nem szokványos; az új generációs módszerek, mint a teljes genom szekvenálás, exom szekvenálás, és az array CHG segítségével próbálja meg tanulmányozni azokat a genomikai betegségeket, melyekben nem csak a kódoló szekvenciák mutációi, hanem magának a genomnak az eltérései is okoznak, esetenként dizmorfológiai érintettséggel is járó fenotípus eltérést, Mendel szerinti öröklésmenet mutató családok analízisével. Ezek a betegségek az elfogadott nomenklatúra szerint többségükben a ritka betegségek körébe tartoznak. Míg gondolkozásunkat ma is dominálja az a dogma, hogy az örökletes eltéréseket gondolatilag automatikusan génekhez kötjük, a Humán Genom Project óta tudjuk, hogy a genom egy százaléka a kódoló rész mindössze, és a genomi sivatag névvel is illetett intergénikus területek funkcióval felruházott elemeinek hibái is társulhatnak pathológiával. Az elmúlt 2-3 év világosan megmutatta a humán pedigrék vizsgálatában rejlő potenciált, ráadásul olyan területen, ahol az in vitro-, sejtes-, és állatmodellek nem, vagy csak körülményesen applikálhatóak. A kutatás komplex DNS szerkvencia- és copy number variation (CNV) analízisre épül, aminek eredménye több esetben remélhetőleg molekuláris genetikai szintű diagnózist is jelenthet egyben a vizsgált egyén számára. A pályázat a betegcsoportok terén erősen támaszkodik a meglévő biobank készletre; ami az országos és egy kiemelt EU biobank konzorcium része (www.biobanks.hu, www.bbmri.eu).
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Az OTKA kutatástámogatások történetében bizonyosan alighanem egyedi a kérdésfelvetés, viszont napjainkban csak alapkutásként lehetséges a megcélzott problémakört megközelíteni: bizonyos ritka betegségek nem kutathatóak a beteg nélkül; nem, vagy körülményesen modellezhetőek (sejtes vagy komplexebb rendszereken keresztül), hiszen a genetikai hátterük sem ismert. Az új generációs módszereket nem fogadta be sehol a világon a diagnosztika a rutin ellátás módszereként. Tudnunk kell, hogy az új generációs szekvenáslás éz az array CGH rengeteg területen jól kezelhető és értelmezhető eredményt ad, de világosan látszik, hogy sok adat, szekvencia, szignatúra, kópiaszám variáns, stb., egyenlőre kezelhetetlen információt hordoz. Ennek megfelelően a klinikai vonatkozású kutatásoknak kell egy úttörő szerepet vállalniuk a területen, beleértve a kapott információk IT értékelésének problémakörét is, ami szintén nem lesz egyszerű, vezető folyóiratok már foglalkoznak a patient recontacting problematikájával még akkor is, ha a nyert adatok eredetileg kutatás során keletkeztek. A megcélzott betegségkör választásának logikája abban rejlik, hogy az eddigi adatok szerint a nem csak pont mutációs eredetű, hanem genomi átrendeződés előfordulása még inkább gyakoribb morfológiai eltérést mutató betegekben. Ilyen betegek egyébként relatíve nagyobb számban fordulnak elő a VRONY rendszerben, ezeket az eseteket mélyebben nem vizsgálja senki.
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
Az évized végére a biomedicinával foglalkozó tudományos világ világosan felismerte, hogy köszönhetően az új generációs szekvenálás, továbbá az array alapú módszerek robbanásszrű terjedésének, eddig soha nem látott potenciál rendelhető a korábban meglehetősen nehezen kezelhető, emiatt kissé mostohán is kezelt és limitált információértékűnek tartott ritka betegség csoportba tartozó genetikai esetek genomikai feldolgozásához. Már kétségbevonhatatlanul megmutatkozott, a legmagasabb impaktú folyóiratokban megjelentetett közleményeket eredményezve, hogy az ismeretlen genetikájú családfák mellett, akár egyes esetek vizsgálata kapcsán is, az elmúlt egy-két évben annotálásra kerültek további új gén-functiók, genomi elem motívumok, melyek a humán modell, a beteg ember vizsgálatának köszönhetőek, és ez a folyamat még most lépett csak a fellendőlő fázisba. Más szavakkal, az ismeretelen hátterű fenotípus - új gén vagy genomi struktúra - új functió tengely kiemelt fókuszba került köszönhetően a ritka beteg vizsgálatában rejlő potenciális információtartalomnak. Rendkívül felértékelődnek a már meglévő biobank állományokban tárolt különleges genetikai esetek, szerencsés esetet feltételezve, a korábbi kutatási időtartamokhoz viszonyítva, ez a metodikai megközelítés eddig nem látott űtemű tudományos felismeréseket garantálnak, ráadásul az eredmények sok esetben azonnal hasznosultnak tekinthetők, ha arra gondolunk, hogy az egyben beteg emberek diagnózishoz jutását is eredményezték.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
Az orvos-biológiai kutatások története során eddig soha nem állt olyan közel egymáshoz a kutatás és a diagnosztika, mit napjainkban. Az elmúlt 2-3 évben bizonyos nagyon modern és új DNS vizsgáló módszerek valóban robbanászszerű fejlődésen estek át, a műszerek relatíve terjedni kezdtek, és a rajtuk végzett vizsgálatok költségei a Moore törvényt követve elérték azt a költségszintet, amikor ezek relatíve szélesebb körű alkalmazásáról ésszerű gondolkozni. A ritka betegségek körébe tratozó, ritka előfordulású betegségek mindig is voltak, mindig is komoly terhet jeletettek a beteg, a beteg családja, és a társadalom számára is, komoly diagnosztikus és terápiást kíhívást és problémát jelentettek, és jelentenek ma is. Az említett technikák új fejezetet nyitnak ezen begetcsoport számára, amely kutatásból a beteg és a tudomány is profitál: a beteg diagnózishoz juthat, a tudomány új géneket, új mechaniznusokat ismer meg, olyanokat, amiket eddig a meglévő kutató módszerek birtokában nem tudott megismerni. Profitál a társadalom is, hiszen a ritka betegségek kutatásának és későbbi diagnosztikájának, ellátásának mederbe terelése mindenki érdeke. Ezt, az alapkutatés szintjéről látszik ésszerűnek felépíteni. A Pécsi Tudományegyetem 2009-ben elnyert egy 6.2 Mrd Ft összértékű infrastrukturális fejlesztési pályázatot; a Science please! névvel nevezett project beindítását 2012 júliusára tervezik, a jelen pályázat a project részét képezné.
| angol összefoglaló Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
The concept of the current application is not usual: with the new generation methods, like the next generation full genome seqeuncing, exome sequencing, and array CGH we want to study those genomic diseases, in which not only the point mutations of the coding sequences, but the alterations of some non-coding genomic seqeunces are associated with not normal phenotypes, ocassionally with accomapining dysmorphology, using analysis ofpedigrees with Mendelian inheritance. Wast majority of these disases belnog to the Rarse-diseases group. Albeit our mind is still under the influance of the dogma which autimatically associates the diseases with coding genes, however, thanks to the Human Genome Project it is already known that the coding seqeunce is only in the 1% range of the genome, and errors of the so called genomic desert, containing functional elements in the intergenic sequences, can also associate with human pathology. The past 2-3 years clearly revealed the impact of the analysis of the human pedigrees with unknown genetic ethiology, not sepaking about that some of these fields are not or hardly can be studied with approaches of in vitro-. cellular-, or animal-models. The research focuses on complex DNA seqeunce and copy number variation (CNV) analysis, and the research result can reveal a molecular genetic diagnosis for the patinet, either. In the study we will use the existing biobank resources, that are parts of the national and an EU based international consortium (www.biobanks.hu, www.bbmri.eu).
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
In the history of the OTKA funded research projects such approach is likely very unique might be, however, nowadays the problems subjected in the current application can be regarded still as basic or translational research but not as routine, insurance funded examinations, and certain rare-diseases cannot investigated without the patinets, since they cannot be modeled (by cellualar or more complex systems), because of their genetic background is still not known. The new generatioin sequencing techniques still do not belong to the routine diagnostic methods. It is clear on the one side, that next generation sequencing, and the array CHG provide often useful and straightforwarding results, but it is also clear on the other side, that lots of data, seqeunces, signatures, copy number variants, still remains unsolved with their information content. Therefore, these clinical translation research areas have a pioneering role, including the IT interpretation problematics; the leading medical journals already had introduced the term of the "patient recontacting", even if the data were originally obtained in basic or applied research projects. The concept of the current application comes, in part, from the observation that in patinets having abnormal major or minor morphogenetic clinical varinats, their diseases are associated in less extent with point mutations, but mainly with genomic rearrangements. Relative huge amount of such petients can be found in the VRONY registry; these patinets are not really examined by molecular methods.
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
Until the end of the previous decade, the biomedicine science had already revealed the exceptional impact of the reseach of the formerly non-favoured rare-disease tasks, as the usefulness of the advantages of the next generation seqeuncing and the spead of the array based methods became supportive in the research of orphan diseases. It is now unequivocally known, and clearly supported by the publications appeared in the highest ranked scientific journals, that besides the analysis of the pedigrees with unknown genetic origin, even the analysis of single entries can result in succesful annotation of new genome functions, verification of new functional genomic elements, that could be identified exclusively by the use of the human model, by the analyisis of the rare-disease affected individuals, and this entire process just entered into the hyped period. In other words, the phenotypes with unknown genetic origin are now in the high prioroty focus due to their scientific impact in the new gene or genomic element - new function research axis. The scientific potencial of biobanks strongly increased, and the biobanks will harmonizing their value and maximizing their use comparing the previous decades, warranting future great progress due to the nex generation technical achievements. Moreover, lots of the resulting findings will have to be regarded as immediate implementation of the results, as lots of the patinets likely will get diagnosis in association with these research efforts.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
During the bio-medical research of the rare-diseases there has no been such direct relationship between the research and diagnostics as it can be observed today. In the past 2-3 years an explosion-like gain could be observed for certain novel DNA examining methods, due to the Moore's-law associated extreme fall of the consumable's costs we entered into a novel period when their extended use already became a daily reality. Diseases belonging to the rare-disease definition presented a great clinical, reseach, and therapeutical challenge all the time. The new generation techniques opened new perspectives for this disease-group, leading to a period when the reseach has a direct merit for the patinets as well: the patinets can get molecular biology diagnosis, and chanche for preconception genetic support, while the science will discover new phisology and biochemistry mechanisms, including those that could have not been discovered just with the already existing tools and methods. The procedure is advantageous also for the contemporary and future society, since appropriate handling of the rare-disease research is a pan-national necessity and political, economical goal as well. The construction of such a system looks necessary to built-up from the basics. At the University of Pécs implementation of a project of 6.2 billion Forints buget is on the way since 2009; the project with the acronym "Science Please!" will be launcehed in July of 2012. The current project would, in part, affiliate to the Science Please! project.
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
Közleményjegyzék |
|
|
| Szalai R, Ganczer A, Magyari L, Matyas P, Bene J, Melegh B.: Interethnic differences of cytochrome P450 gene polymorphisms may influence outcome of taxane therapy in Roma and Hungarian populations., Drug Metab Pharmacokinet., 2015 | | Kövesdi E, Bene J, Nagy N, Horváth Á, Melegh B, Hadzsiev K.: Importance of gross deletions in the diagnosis of tuberous sclerosis complex: the first Hungarian cases, Orv Hetil., 2017 | | Tripolszki K, Farkas K, Sulák A, Szolnoky G, Duga B, Melegh B, Knox RG, Parker VER, Semple RK, Kemény L, Széll M, Nagy N.: Atypical neurofibromatosis type 1 with unilateral limb hypertrophy mimicking overgrowth syndrome., Clin Exp Dermatol., 2017 | | Fekete A, Hadzsiev K, Bene J, Nászai A, Mátyás P, Till Á, Melegh B: A8344G mitochondrial DNA mutation observed in two generations, Orv Hetil, 2017 | | Fischer S, Kövesdi E, Magyari L, Csöngei V, Hadzsiev K, Melegh B, Hegyi P, Sarlós P: IL23R single nucleotide polymorphisms could be either beneficial or harmful in ulcerative colitis., World J Gastroenterol., 2017 | | Sumegi K, Duga B, Melegh BI, Banfai Z, Kovesdi E, Maasz A, Melegh B: Marked Differences of Haplotype Tagging SNP Distribution, Linkage, and Haplotype Profile of APOA5 Gene in Roma Population Samples., Pathol Oncol Res., 2017 | | Szalai R, Hadzsiev K, Melegh B: Cytochrome P450 Drug Metabolizing Enzymes in Roma Population Samples: Systematic Review of the Literature., Curr Med Chem., 2016 | | Seidel K, Siswanto S, Fredrich M, Bouzrou M, den Dunnen WFA, Özerden I, Korf HW, Melegh B, de Vries JJ, Brunt ER, Auburger G, Rüb U.: On the distribution of intranuclear and cytoplasmic aggregates in the brainstem of patients with spinocerebellar ataxia type 2 and 3., Brain Pathol., 2017 | | Komlosi K, Hadzsiev K, Garbes L, Martínez Carrera LA, Pál E, Sigurðsson JH, Magnusson O, Melegh B, Wirth B.: Exome sequencing identifies Laing distal myopathy MYH7 mutation in a Roma family previously diagnosed with distal neuronopathy, Neuromuscular Disord, 2013 | | Lazaridis I, Patterson N, .......Melegh B,.......Reich D, Krause J.: Ancient human genomes suggest three ancestral populations for present-day Europeans., Nature, 2014 | | Szalai R, Matyas P, Varszegi D, Melegh M, Magyari L, Jaromi L, Sumegi K, Duga B, Kovesdi E, Hadzsiev K, Melegh B.: Admixture of beneficial and unfavourable variants of GLCCI1 and FCER2 in Roma samples can implicate different clinical response to corticosteroids., Mol Biol Rep., 2014 | | Ripke S, Neale BM,.....Melegh B,........Sullivan PF, O'Donovan MC: Biological insights from 108 schizophrenia-associated genetic loci., Nature, 2014 | | Sipeky C, Matyas P, Melegh M, Janicsek I, Szalai R, Szabo I, Varnai R, Tarlos G, Ganczer A, Melegh B.: Lower carrier rate of GJB2 W24X ancestral Indian mutation in Roma samples from Hungary: implication for public health intervention., Mol Biol Rep., 2014 | | Duga B, Czako M, Komlosi K, Hadzsiev K, Torok K, Sumegi K, Kisfali P, Kosztolanyi G, Melegh B.: Deletion of 4q28.3-31.23 in the background of multiple malformations with pulmonary hypertension., Mol Cytogenet., 2014 | | Pár A, Pár G, Tornai I, Szalay F, Várszegi D, Fráter E, Papp M, Lengyel G, Fehér J, Varga M, Gervain J, Schuller J, Nemes Z, Péterfi Z, Tusnádi A, Hunyady B, Haragh A, Szinku Z, Vincze A, Szereday L, Kisfali P, Melegh B.: IL28B and IL10R -1087 polymorphisms are protective for chronic genotype 1 HCV infection and predictors of response to interferon-based therapy in an East-Central European, BMC Res Notes., 2014 | | Magyari L, Varszegi D, Sarlos P, Jaromi L, Melegh BI, Duga B, Kisfali P, Kovesdi E, Matyas P, Szabo A, Szalai R, Melegh B.: Marked differences of haplotype tagging SNP distribution, linkage, and haplotype profile of IL23 receptor gene in Roma and Hungarian population samples., Cytokine, 2014 | | Varszegi D, Duga B, Melegh BI, Sumegi K, Kisfali P, Maasz A, Melegh B.: Hodgkin disease therapy induced second malignancy susceptibility 6q21 functional variants in roma and hungarian population samples., Pathol Oncol Res., 2014 | | Nagy A, Sipeky C, Szalai R, Melegh BI, Matyas P, Ganczer A, Toth K, Melegh B.: Marked differences in frequencies of statin therapy relevant SLCO1B1 variants and haplotypes between Roma and Hungarian populations., BMC Genet., 2015 | | Sipeky C, Weber A, Melegh BI, Matyas P, Janicsek I, Szalai R, Szabo I, Varnai R, Tarlos G, Ganczer A, Melegh B.: Interethnic variability of CYP4F2 (V433M) in admixed population of Roma and Hungarians., Environ Toxicol Pharmacol., 2015 | | Szabo A, Czako M, Hadzsiev K, Duga B, Komlosi K, Melegh B.: Partial tetrasomy of the proximal long arm of chromosome 15 in two patients: the significance of the gene dosage in terms of phenotype., Mol Cytogenet., 2015 | | Nagy A, Szalai R, Magyari L, Bene J, Toth K, Melegh B.: Extreme differences in SLCO1B3 functional polymorphisms in Roma and Hungarian populations., Environ Toxicol Pharmacol, 2015 | | Weber A, Szalai R, Sipeky C, Magyari L, Melegh M, Jaromi L, Matyas P, Duga B, Kovesdi E, Hadzsiev K, Melegh B.: Increased prevalence of functional minor allele variants of drug metabolizing CYP2B6 and CYP2D6 genes in Roma population samples., Pharmacol Rep., 2015 | | Komlósi K, Duga B, Hadzsiev K, Czakó M, Kosztolányi G, Fogarasi A, Melegh B.: Phenotypic variability in a Hungarian patient with the 4q21 microdeletion syndrome., Mol Cytogenet., 2015 | | Sumegi K, Jaromi L, Magyari L, Kovesdi E, Duga B, Szalai R, Maasz A, Matyas P, Janicsek I, Melegh B.: Functional variants of lipid level modifier MLXIPL, GCKR, GALNT2, CILP2, ANGPTL3 and TRIB1 genes in healthy Roma and Hungarian populations., Pathol Oncol Res., 2015 | | Szalai R, Ganczer A, Magyari L, Matyas P, Bene J, Melegh B.: Interethnic differences of cytochrome P450 gene polymorphisms may influence outcome of taxane therapy in Roma and Hungarian populations., Drug Metab Pharmacokinet., 2015 | | Szalai R, Hadzsiev K, Melegh B.: Cytochrome P450 Drug Metabolizing Enzymes in Roma Population Samples Systematic Review of the Literature., Curr Med Chem, 2016 | | Mehta D, Tropf FC, Gratten J,...Melegh B,....Weinberger DR, Weiser M, Wu JQ: Evidence for Genetic Overlap Between Schizophrenia and Age at First Birth in Women., JAMA Psychiatry., 2016 | | Hadzsiev K, Komlosi K, Czako M, Duga B, Szalai R, Szabo A, Postyeni E, Szabo T, Kosztolanyi G, Melegh B.: Kleefstra syndrome in Hungarian patients: additional symptoms besides the classic phenotype., Mol Cytogenet., 2016 | | Franke B, Stein JL, Ripke S,...Melegh B,...Neale BM, Medland SE, Sullivan PF: Genetic influences on schizophrenia and subcortical brain volumes: large-scale proof of concept., Nat Neurosci., 2016 | | Sekar A, Bialas AR, de Rivera H,...Melegh B,...Carroll MC, Stevens B, McCarroll SA: Schizophrenia risk from complex variation of complement component 4., Nature, 2016 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
