Konzorcium, fő p.: In vitro (molekuláris, ion-csatorna és sejtszintű) és in vivo szintű vizsgálatok antiaritmiás és proaritmiás mechanizmusok tisztázására: a repolarizációs rezerv szerepe  részletek

súgó  nyomtatás 
vissza »
 

Projekt adatai

  
azonosító
104331
típus NK
Vezető kutató Varró András
magyar cím Konzorcium, fő p.: In vitro (molekuláris, ion-csatorna és sejtszintű) és in vivo szintű vizsgálatok antiaritmiás és proaritmiás mechanizmusok tisztázására: a repolarizációs rezerv szerepe
Angol cím Consortional main: In vitro (molecular, ion channel and cellular) and in vivo investigations for the elucidation of antiarrhythmic and proarrhythmic mechanisms: the role of the repolarization reserve
magyar kulcsszavak celluláris elektrofiziológia, repolarizáció, proaritmia, gyógyszerbiztonság
angol kulcsszavak cellular electrophysiology, repolarization, proarrhythmia, safety pharmacology
megadott besorolás
Biológiai rendszerek elemzése, modellezése és szimulációja (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma)75 %
Kísérletes gyógyszertan, gyógyszerkutatás (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma)20 %
Állat-biotechnológia (Komplex Környezettudományi Kollégium)5 %
zsűri Élettan, Kórélettan, Gyógyszertan és Endokrinológia
Kutatóhely Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet (Szegedi Tudományegyetem)
résztvevők Bányász Tamás
Hegyi Bence
Horváth András
Horváth Balázs
Husti Zoltán
Koncz István
Kovács Mária
Leprán István
Márton Zoltán
Morvay Nikolett
Nagy Norbert
Nagy Zsófia
Nánási Péter Pál
Ördög Balázs
Orosz Andrea
Ruzsnavszky Ferenc
Szél Tamás
Szepesi Judit
Tóth András
Váczi Krisztina
Virág László
projekt kezdete 2012-10-01
projekt vége 2017-03-31
aktuális összeg (MFt) 87.834
FTE (kutatóév egyenérték) 27.17
állapot lezárult projekt
magyar összefoglaló
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A hirtelen szívhalál világszerte az egyik vezető halálok. Gyógyszerszedési, genetikai okok, illetve étkezési szokások által kiváltott káliumcsatorna rendellenességek megváltoztathatják a szív repolarizációját és megemelhetik az életet veszélyetető aritmiák és hirtelen szívhalál kockázatát. Mivel a szív repolarizációja több káliumáram finom egyensúlyán alapszik, ezen áramok kölcsönhatása rendkívül fontos a normál repolarizáció fenntartásához. Ez azt is jelenti, ha egyetlen áram működése megváltozik, akkor a többi áram ezt még kompenzálni tudja (repolarizációs tartalék), úgy hogy a repolarizációs folyamat ill. a szív elektrofiziológiai működése látszólag nem sérül és az egyes zavarok észrevétlenek maradnak. Viszont további esetleges változások, behatások már erőteljesen befolyásolnák a szív repolarizációját, és talajul szolgálnának az életet veszélyeztető aritmiák fellépésére, és a hirtelen szívhalálnak. A repolarizációs tartalék szerepének pontosabb megismerése ezért rendkívüli fontosságú, hogy megérthessük az aritmiák keletkezésnek mechanizmusát, valamint a hirtelen szívhalál és az aritmiák kivédésének lehetőségét. A jelen projektjavaslatban számos sokrétű kísérletes tapasztalattal rendelkező kutató tervezi Varró András vezetésével a közreműködését, hogy tanulmányozza a repolarizációs tartalék szerepét az aritmogenézisben. A kísérleteket modern in vitro celluláris elektrofiziológiai (standard mikroelektróda és patch-clamp technika, Ca- mérések), molekuláris biológiai (Q-PCR, Western-blot, Q-RT-PCR), egész szíves (epifluorescens térképezés) és in vivo elektrofiziológiai segítségével valósítanánk meg.

Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
A projekt fő célja a repolarizációs tartalék (RT) aritmiák patomechanizmusában játszott szerepének a vizsgálata. A cél eléréshez sokrétű technikai szakértelemmel rendelkező tapasztalt kutató fogott össze a következő hat RT-hoz kapcsolódó témában. 1) Ismert, hogy élsportolókban az intenzív tréning szívhipertrófiát okoz. A szívhipertrófia elektrofiziológiai átrendeződést (K csatorna remodelling) okozhat, amely megemelheti az életet veszélyeztető aritmiák kockázatát. Ebből a munkahipotézisből kiindulva kutya ill. nyúlmodellt kidolgozva különböző molekuláris biológiai és elektrofiziológiai technikák segítségével kívánjuk megvizsgálni a remodeling kialakulásának a mechanizmusát. 2) Megvizsgálnánk az eddig kevéssé ismert Kv1.7, Kv3.4 és SK2 kálium csatornák szerepét a szív RT-ban. 3) a HERG csatorna a szív egyik legfontosabb K csatornája, azonban az RT csökkentése révén számos proaritmiás mellékhatás célpontja is. A HERG csatorna két ismert izoformájának molekuláris szintű vizsgálata tovább segíthet megismerni a gyógyszer indukálta proaritmiás mellékhatások kialakulásának mechanizmusát. 4) Olyan hitelesített szív akciós potenciál modelleket tervezünk kialakítani, amelyek új csatornák, illetve az ismert csatornák új tulajdonságainak megismerését segíthetik elő. 5) Tervezzük a Ca homeosztázisnak a repolarizációs rendellenességekben játszott szerepének a tisztázását. A kísérletek során különösen a Na+/Ca2+ csereáramnak a szerepét szeretnénk megvizsgálni, újonnan szintetizált hatékony csatornagátlók segítségével. 6)Tervezzük új transzgenikus nyúlmodell kialakítását, amely elősegítheti a genetikai eredetű proaritmiás repolarizációs rendellenességek mechanizmusainak tisztázását.

Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
A jelen projektjavaslat olyan eredmények elérését tűzte ki célul, amely az élsportolók hirtelen szívhalálának a mechanizmusát segítene megérteni. Ugyanakkor hozzájárulhat ahhoz is, hogy miképpen előzhető meg e hirtelen szívhalál kialakulása élsportolókban ill. szívhipertrófiás betegekben. A projekt néhány olyan kevésbé ismert káliumcsatorna vizsgálatát is tűzte ki célul, mint a Kv1.5, Kv1.7, Kv3.4 és SK2 csatornák, amely segíthet kiszélesíteni ismereteinket a szív repolarizációjáról és repolarizációs tartalékról valamint új antiaritmiás hatású gyógyszertámadási célpontok kijelőlését is lehetővé tenné. A tervezett HERG1/a és HERG1/B izoformák vizsgálata segíthet megismerni számos olyan váratlan proaritmiás gyógyszermelléhatás mechanizmust, amely jelenleg világszerte megnehezíti a biztonság farmakológiai vizsgálatokat. Új kísérletes adatokkal hitelesített megfelelő akciós potenciál számítógépes modellek kifejlesztése elősegítheti több új, eddig nem ismert ioncsatorna leírását, vagy ismereteink pontosítását eddig ismert ioncsatornákról. Ezek a modellek segíthetnek a gyógyszeriparnak is azon gyógyszerfejlesztési programban, amelyeket genetikailag módosított sejtvonalakon történő voltage-clamp technikákra alapoznak, mert csökkenthetnék az állatkísérleten alapuló kísérletek számát. Az ion csatorna deficiens transzgenikus nyúlmodell kifejlesztése a jelen projekt javaslat kiemelt fontosságú eleme. Az irodalomban számos ioncsatornához kapcsolódó transzgenikus egérmodell használatos, de csak két csatornahibás transzgenikus nyúlmodell (hosszú QT1 ill. hosszú QT2) ismert, amelyet egyébként ugyanaz az egy csoport fejlesztett ki. A jelen javaslatban egy ezen modellektől eltérő, a MinK és a natriumcsatorna örökletes genetikai rendellenességének vizsgálatára alkalmas nyúlmodell kifejlesztését tűztük ki célul. A nyúlmodell előnye az az egér és patkánymodellekkel szemben megkérdőjelezhetlen, mert utóbbi két faj szívelektrofiziológiai működése jelentősen eltér az emberétől, kutyáétól és nyúlétól.

A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A hirtelen szívhalál a legtöbbször az aritmia következménye és jelentős mértékben hozzájárul a kardiovaszkuláris mortalitáshoz. A hirtelen szívhalál sokszor elektrofiziológiai rendellenességek eredménye, amely előzetes iszkémiás eredetű betegségek hiányában is felléphet. A nem iszkémiás eredetű hirtelen szívhalál tipikus lehet azon élsportolóknál, akik egyébként nem veszélyes gyógyszereket vesznek be, vagy valamilyen tünetmentes genetikai hibától szenvednek, és leggyakrabban gyermek, vagy ifjúkorban váratlanul tragikus körülmények között halnak meg. A jelen projektjavaslatban a kutatók a transzmembrán ioncsatornák tulajdonságait szeretnék megvizsgálni. Az ioncsatorna egy fehérje, amely a molekuláris alapegysége a szív bioelektromos tevékenységének. A kísérletek során modern egész állaton végzett ill sejtszintű és molekuláris szintű vizsgálatokat végeznénk a hirtelen szívhalál mechanizmusának megismerése céljából. Az eredmények kibővíthetik ismereteinket az életet veszélyeztető szívritmuszavarok mechanizmusairól, és segítenének egyaránt megismerni a kockázati tényezőket ill ezen veszélyes betegségek megelőzési vagy terápiás lehetőségeit.
angol összefoglaló
Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Sudden cardiac death (SCD) is one of the leading causes of mortality worldwide. Abnormalities of cardiac potassium channels due to diseases, drugs, genetical or alimentary reasons can alter cardiac repolarization and can enhance risk of life threatening arrhythmias leading to SCD. Since cardiac ventricular repolarization is determined by the fine balance of potassium currents, the interaction of these currents is crucial to maintain normal repolarization. This includes that impairment of one single type of ion channel can be compensated by the function of the others (repolarization reserve), and it seems that the repolarization process and the electrophysiological function of the heart is stable, so the abnormality is often remained unnoticed. However, further hits in the cardiac ventricular channel system can lead to manifest and robust changes in repolarization, and provide a substrate for life threatening cardiac arrhythmias and SCD. Therefore, better understand the role of repolarization reserve is important to reveal the mechanism of arrhythmias for prevention and possible treatment of arrhythmia induced SCD. In this project proposal by the cooperation of several senior scientists having different experimental skills under the leadership of András Varró would devote their joint effort to study the function of repolarization reserve and its role in the arrhythmogenesis with wide range of in vitro techniques as cellular electrophysiology (standard microelectrode, patch-clamp techniques, Ca2+ measurements), molecular biology (Q-PCR, Western-blot, Q-RT-PCR), whole heart (epifluorescent mapping) and in vivo electrophysiological techniques.

What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
The major goal of the research project is to elucidate the role of repolarization reserve (ReR) in the pathophysiology of arrhythmias. To achieve this goal the proposal offers cooperative effort of several scientists with wide range of expertise in six topics. 1) Top athletes develop endurance training induced cardiac hypertrophy. This is expected to lead cardiac remodelling (K-channel downregulation), which may enhance the risk of life threatening arrhythmias. Based on this working hypothesis in experimental rabbit and dog models the molecular biological and cellular electrophysiological mechanism of these factors would be investigated. 2) We would study the role of Kv1.7 and Kv3.4 and SK2 channels in cardiac ReR in relation with arrhythmogenesis. 3) HERG channels represent the most important cardiac potassium channels, and serves target for drug induced proarrhythmic complication presumably by decreasing the ReR. Therefore, the elucidation of the function of the two HERG isoforms may lead to better understanding of drug induced arrhythmias. 4) To construct and validate cardiac action potential models would help to identify new channels or modify the view regarding the function of the well explored ones. 5) We would like to investigate the role of intracellular Ca2+ changes in the genesis of the repolarization disturbances based arrhythmias, by focusing on the function of the Na+/Ca2+ exchanger (NCX) by applying newly synthetized NCX blockers. 6)To develop and test new ion channel deficient transgene rabbits with molecular biological and electrophysiological techniques would help to elucidate the proarrhythmic mechanism of gene defect based repolarization abnormalities.

What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
The proposed research proposal suggests getting new results which would help to better understand the mechanism of sudden cardiac deaths in top athletes. This is expected to improve the prevention of SCD in athletes and also patients suffering from hypertrophic cardiomyopathy. The studies also focus on new less well explored transmembrane potassium channels such as Kv1.5, Kv1.7, Kv3.4 and SK2, and can further improve our existing knowledge regarding cardiac ventricular repolarization and ReR, and may identify new drug targets for preventing cardiac arrhythmia and SCD. Elucidating the physiology and pharmacology of the HERG1/A and 1/B ion channel isoforms would help to improve our understanding regarding unexpected proarrhythmic drug adverse effects, which is currently one of the major problem of the safety pharmacological investigations worldwide. The development of new cardiac ventricular action potential models with proper and systemic validation would provide proper future research to better identify possible so far unrecognized ion channels and change our existing view of the functions of the cardiac ion channels. These new models also would offer more focused drug development programs for the drug industry using voltage clamp results obtained in transfected cell lines to predict potential results and may help to avoid complicated animal welfare issues. The development of ion channel deficient transgenic rabbit models is a unique part of the present proposal. In the existing literature there are many ion channel related transgene models in mice, however there are only two published ion channelopathic models in rabbit (LQT1 and LQT2) by the same research team. In our research proposal we would develop transgene rabbits expressing dominant negative mutant human MinK and sodium channel proteins, respectively, which are different from the published rabbit models. The significant advantage of rabbit versus mouse regarding human relevance is obvious since mice and rats have fundamentally different cardiac electrophysiological functions than rabbits, dogs or human.

Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Sudden cardiac death is most often a consequence of cardiac arrhythmias and contributes significantly to cardiovascular mortality. One aspect of sudden cardiac death is due to the electrophysiological alteration of the heart muscle without the previous existence of ischaemic heart disease. These types sudden deaths can be associated to the sudden death in to athletes after taking otherwise harmless medications, or in individuals having symptomless genetical mutation mostly causing the unexpected and tragic death in childhood or in young ages. In the research proposal the investigators would like to study the functions of cardiac transmembrane ion channels, ie. proteins which are the basic molecular units of cardiac bioelectricity. During their research they would apply different modern whole animal, cellular and molecular biological experimental models to gain useful information regarding the basic mechanism of sudden cardiac death. The obtained results can be expected to improve our existing knowledge of the mechanisms of the life threatening cardiac arrhythmias causing sudden cardiac death, help to identify those of having enhanced risk and improve our tools to prevent or cure this dangerous disease.




 

Zárójelentés

  
kutatási eredmények (magyarul)
A hirtelen szívhalál kialakulásban szerepet játszanak a különböző repolarizációs zavarok talaján kialakuló szívritmuszavarok, amelyeket számos olyan tényező befolyásol, mint az élsport okozta remodelling, gyógyszeres kezelések proaritmiás mellékhatásai, különböző betegségek, iszkémiás eredetű zavarok a Ca2+-háztartásban. A projekt során 6 altémában végeztünk kísérletes munkát, amely során jelentős eredményeket értünk el. 1) Egy saját kifejlesztésű hatékony telemetriás alapú eljárás segítségével sporttevékenység közben is monitoroztuk a sportolókat, és humán és állatkísérletes modellekben kimutattuk, hogy az extrém fizikai tevékenység következtében alakul ki a sportszív, amely megváltoztathatja a repolarizációt befolyásoló áramokat, és aritmiára hajlamosítják a szívet. 2) Új hatékony eljárást dolgoztunk ki, amely segítségével in vitro, ex vivo és in vivo körülmények között sokkal megbízhatóbban vizsgálni tudjuk a különböző szerek proaritmiás hatásait. 3) Kidolgoztunk és szabadalmaztattunk egy új transzgenikus LQT5 nyúlmodellt. 4) Megvizsgáltuk a nátrium-kalcium cseremechanizmus (NCX) élet és kórtani szerepét. Új saját fejlesztésű és szabadalmaztatott NCX gátlók segítségével kimutattuk, hogy az NCX gátlása jelentős antiaritmiás hatással rendelkezik. A projekthez kapcsolódó kísérletes munkát 45 tudományos dolgozatban publikáltuk (kumulatív impakt faktor 145). A projekt során 2 MTA doktori és 15 PhD doktori értekezés és védés történt a kiterjedt kooperációs munka eredményeképpen.
kutatási eredmények (angolul)
In the developing of the sudden cardiac death may play role the cardiac arrhythmias provoked by repolarization abnormalities, influenced by different factors as remodelling caused by professional sport, proarrhythmic effects of drugs, several diseases, ischaemic disorders in Ca 2+-homeostasis. We have performed our research divided in 6 subtasks, and we have obtained significant results. 1) By applying a self-developed novel telemetric monitoring system, we demonstrated that the athlete’s heart - caused by the extreme physical training- may alter the repolarizing currents and increase the arrhythmogenesis of the heart. 2. We have developed a novel and reliable method, which make possible the in vitro, ex vivo or in vivo investigation of the proarrhythmic effect of drugs. 3) We developed and patented a novel transgenic LQT5 rabbit model. 4) We have investigated the physiological and pathophysiological role of the sodium- calcium exchanger (NCX). By applying some newly patented drug developed by our group we demonstrated that the NCX-blocking effect has significant antiarrhythmic effect. The results obtained by implementing the present project have been published in 45 research papers having the cumulative impact factor of 145. During implementing the project 2 colleagues obtained their DSc degree, and 15 PhD student defended their PhD degree by presenting the research connected to this project.
a zárójelentés teljes szövege https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=104331
döntés eredménye
igen





 

Közleményjegyzék

  
Magyar J, Kistamás K, Váczi K, Hegyi B, Horváth B, Bányász T, Nánási PP, Szentandrássy N: Concept of relative variability of cardiac action potential duration and its test under various experimental conditions, Gen Physiol Biophys 35:55-62, 2016
Horváth B, Váczi K, Hegyi B, Gönczi M, Dienes B, Kistamás K, Bányász T, Magyar J, Baczkó I, Varró A, Seprényi Gy, Csernoch L, Nánási PP, Szentandrássy N: Sarcolemmal Ca2+-entry through L-type Ca2+ channels controls the profile of Ca2+-activated Cl- current in canine ventricular myocytes, J Mol Cell Cardiol 97:125-139, 2016
Pueyo E, Dangerfield CE, Britton OJ, Virág L, Kistamas K, Szentandrassy N, Jost N, Varró A, Nanasi PP, Burrage K, Rodriguez B: Experimentally-based computational investigation into beat-to-beat variability in ventricular repolarisation and its response to ionic current inhibition, PLoS One 28;11(3):e0151461, 2016
Szentandrássy N, Horváth B, Váczi K, Kistamás K, Masuda L, Magyar J, Bányász T, Papp Z, Nánási PP: Dose-dependent electrophysiological effects of the myosin activator omecamtiv mecarbil in canine ventricular cardiomyocytes, J Physiol Pharmacol; 67:483-489, 2016
Kohajda Zs, Farkas-Morvay N, Jost N, Nagy N, Geramipour A, Horváth A, Varga RS, Hornyik T, Corici C, Acsai K, Horváth B, Prorok J, Ördög B, Déri S, Tóth D, Levijoki J, Pollesello P, Koskelainen T, Otsomaa L, Tóth A, Baczkó I, Leprán I, Nánási PP, Papp JGy, Varró A, Virág L: The effect of a novel highly selective inhibitor of the sodium/calcium exchanger (NCX) on cardiac arrhythmias in in vitro and in vivo experiments, PLoS One; 11(11):e0166041. doi: 10.1371/journal.pone.0166041, 2016
Major P, Baczkó I, Hiripi L, Odening KE, Juhász V, Kohajda Z, Horváth A, Seprényi G, Kovács M, Virág L, Jost N, Prorok J, Ördög B, Doleschall Z, Nattel S, Varró A, Bősze Z: A novel transgenic rabbit model with reduced repolarization reserve: long QT syndrome caused by a dominant-negative mutation of KCNE1 gene, Br J Pharmacol, 73(12):2046-61, 2016
Geramipour A, Kohajda Zs, Corici C, Prorok J, Szakonyi Zs, Oravecz K, Márton Z, Nagy N, Tóth A, Acsai K, Virág L, Varró A, Jost N: The investigation of the cellular electrophysiological and antiarrhythmic effects of a novel selective sodium-calcium exchanger inhibitor GYKB-6635 in canine and guinea pig hearts, Can J Physiol Pharmacol, 94(10), 1090-1101, 2016
Baczkó I, Jost N, Virág L, Bősze Zs, Varró A: Rabbit models as tools for preclinical cardiac electrophysiological safety testing: importance of repolarization reserve, Prog Biophys Mol Biol. 121(2):157-68, 2016
Bősze Z, Major P, Baczkó I, Odening KE, Bodrogi L, Hiripi L, Varró A: The potential impact of new generation transgenic methods on creating rabbit models of cardiac diseases., Prog Biophys Mol Biol. 21(2):123-30, 2016
Papp H, Sarusi A, Farkas AS, Takacs H, Kui P, Vincze D, Ivany E, Varro A, Papp JG, Forster T, Farkas A: Hyperventilation assists proarrhythmia development during delayed repolarization in clofilium-treated, anaesthetized, mechanically ventilated rabbits, J Physiol Pharmacol. 67(5):731-737., 2016
Kui P, Orosz S, Takács H, Sarusi A, Csík N, Rárosi F, Csekő C, Varró A, Papp JG, Forster T, Farkas AS, Farkas A: New in vitro model for proarrhythmia safety screening: IKs inhibition potentiates the QTc prolonging effect of IKr inhibitors in isolated guinea pig hearts, J Pharmacol Toxicol Methods. 80:26-34, 2016
Szentmiklósi AJ, Szentandrássy N, Hegyi B, Horváth B, Magyar J, Bányász T, Nánási PP: Chemistry, physiology, and pharmacology of β-adrenergic mechanisms in the heart. Why are β-blocker antiarrhythmics superior?, Curr Pharm Design, 21(8):1030-1041, 2015
Szentandrassy N, Nagy D, Hegyi B, Magyar J, Bányász T, Nánási PP: Class IV antiarrhythmic agents: new compounds using an old strategy, Curr Pharm Design, 21(8):977-1010, 2015
Magyar J, Bányász T, Szentandrássy N, Kistamás K, Nánási PP, Satin J: Role of gap junction channel in the development of beat-to-beat action potential repolarization variability and arrhythmias., Curr Pharm Design, 21(8):1042-1052, 2015
Váczi K, Hegyi B, Ruzsnavszky F, Kistamás K, Horváth B, Bányász T, Nánási PP, Szentandrássy N, Magyar J: 9-anthracene carboxylic acid is more suitable than DIDS for characterization of calcium-activated chloride current during canine ventricular action potential, Naunyn Schmiedeberg's Arch Pharmacol, 388(1):87-100, 2015
Szentandrássy N, Kistamás K, Hegyi B, Horváth B, Ruzsnavszky F, Váczi K, Magyar J, Bányász T, Varró A, Nánási PP: Contribution of ion currents to beat-to-beat variability of action potential duration in canine ventricular myocytes, Pflugers Arch., Eur J Physiol, 467(7):1431-1443, 2015
Szentmiklosi AJ, Galajda Z, Cseppento Á, Gesztelyi R, Susán Z, Hegyi B, Nánási PP: The Janus face of adenosine: antiarrhythmic and proarrhythmic actions, Curr Pharm Design, 21(8):965-976, 2015
Kistamás K, Hegyi B, Váczi K, Horváth B, Bányász T, Magyar J, Szentandrássy N, Nánási PP.: Oxidative shift in tissue redox potential increases beat-to-beat variability of action potential duration., Can J Physiol Pharmacol. 93(7):563-568, 2015
Horváth B, Hegyi B, Kistamás K, Váczi K, Bányász T, Magyar J, Szentandrássy N, Nánási PP: Cytosolic calcium changes affect the incidence of early afterdepolarizations in canine ventricular myocytes., Can J Physiol Pharmacol. 93(7):527-534, 2015
Kistamas K, Szentandrassy N, Hegyi B, Vaczi K, Ruzsnavszky F, Horvath B, Banyasz T, Nanasi PP, Magyar J.: Changes in intracellular calcium concentration influence beat-to-beat variability of action potential duration in canine ventricular myocytes., J Physiol Pharmacol. 66(1):73-81, 2015
Orvos P, Virág L, Tálosi L, Hajdú Z, Csupor D, Jedlinszki N, Szél T, Varró A, Hohmann J: Effects of Chelidonium majus extracts and major alkaloids on hERG potassium channels and on dog cardiac action potential - a safety approach, Fitoterapia. 100:156-165, 2015
Szepesi J, Acsai K, Sebok Z, Prorok J, Pollesello P, Levijoki J, Papp JG, Varro A, Toth A: Comparison of the efficiency of Na+/Ca2+ exchanger or Na+/H+ exchanger inhibition and their combination in reducing coronary reperfusion-induced arrhythmias, J Physiol Pharmacol, 66(2):215-226., 2015
Orosz A, Csajbók É, Czékus C, Gavallér H, Magony S, Valkusz Z, Várkonyi TT, Nemes A, Baczkó I, Forster T, Wittmann T, Papp JG, Varró A, Lengyel: Increased short-term beat-to-beat variability of QT interval in patients with acromegaly, PLoS One. 10(4):e0125639. doi: 10.1371/journal.pone.0125639., 2015
Ördög B, Hategan L, Kovács M, Seprényi G, Kohajda Z, Nagy I, Hegedűs Z, Környei L, Jost N, Katona M, Szekeres M, Forster T, Papp JG, Varró A, Sepp R: Identification and functional characterisation of a novel KCNJ2 mutation, Val302del, causing Andersen-Tawil syndrome, Can J Physiol Pharmacol, 93(7):569-575, 2015
Nagy N, Szél T, Jost N, Tóth A, Gy Papp J, Varró A: Novel experimental results in human cardiac electrophysiology: measurement of the Purkinje fibre action potential from the undiseased human heart, Can J Physiol Pharmacol, 93(9):803-810, 2015
Morvay N, Baczkó I, Sztojkov-Ivanov A, Falkay G, Papp JG, Varró A, Leprán I: Long-term pretreatment with desethylamiodarone (DEA) or amiodarone (AMIO) protects against coronary artery occlusion induced ventricular arrhythmias in conscious rats, Can J Physiol Pharmacol, 93(9):773-777, 2015
Jost N, Kohajda Zs, Corici C, Horvath A, Bitay M, Bogats G, Papp JGy, Varro A, Virag L: The comparative study of rapid and slow delayed rectifier currents in undiseased human, dog, rabbit and guinea pig ventricular myocytes., Europace, 15 (suppl 2): ii1-ii9, doi: 10.1093/europace/eut170, 2013
Kohajda Zs, A Horvath, J Levijoki, P Pollesello, T Koskelainen, L Otsomaa, AP Koivisto, JGy Papp, A Varró, L Virág: Cellular electrophysiological and antiarrhythmic efficacy of new sodium/calcium exchanger inhibitors in the canine heart., Europace, 15 (suppl 2): ii1-ii9, doi: 10.1093/europace/eut170, 2013
Kristóf A, Husti Z, Koncz I, Kohajda Z, Szél T, Juhász V, Biliczki P, Jost N, Baczkó I, Papp JGy, Varró A, Virág L: Diclofenac prolongs repolarization in ventricular muscle with impaired repolarization reserve, PLoS ONE 7(12): e53255. doi:10.1371/journal.pone.0053255, 2013
Corici C, Kohajda Z, Kristóf A, Horváth A,Virág L, Szél T, Nagy N, Szakonyi Zs, Fülöp F, Muntean DM, Varró A, Jost N: R-L3 enantiomers have adverse modulating effects on IKs in rabbit ventricular myocytes., Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, 91(8), 586-592, 2013
Szűts V, Ménesi Z, Varga-Orvos Z, Zvara A, Houshmand N, Bitay M, Bogáts G, Virág L, Baczkó I, Szalontai B, Geramipoor A, Cotella D, Wettwer E, Ravens U, Deák F, Puskás LG, Papp, JG, Kiss I, Varró A, Jost N: Altered expression of genes for Kir ion channels in dilated cardiomyopathy., Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, 91(8), 648-656, 2013
Jost N, Nagy N, Corici C, Kohajda Z, Horváth A, Acsai K, Biliczki P, Levijoki J, Pollesello P, Koskelainen T, Otsomaa L, Toth A, Papp JGy, Varró A, Virág L: ORM-10103, a novel specific inhibitor of the sodium/calcium exchanger, decreases early and delayed afterdepolarization in the canine heart, British Journal of Pharmacology, 170, 768-778, 2013
Jost N, Virág L, Comtois P, Ördög B, Szűts V, Seprényi Gy, Bitay M, Kohajda Zs, Koncz I, Nagy N, Szél T, Magyar J, Kovács M, Puskás LG, Lengyel Cs, Wettwer E, Ravens U, Nanasi PP, Papp JGy, Varró A, Nattel S: Ionic mechanisms limiting cardiac repolarization-reserve in humans compared to dogs, Journal of Physiology, 591 (17), 4189–4206, 2013
Nagy N, Acsai K, Kormos A, Sebők Zs, Farkas AS, Jost N, Nánási PP, Papp JGy, Varró A, Tóth A: [Ca2+]i-induced augmentation of the inward rectifier potassium current (IK1) in canine and human ventricular myocardium., Pflügers Archiv - European Journal of Physiology, 465, 1621–1635, 2013
Hegyi B, Komáromi I, Kistamás K, Ruzsnavszky F, Váczi K, Horváth B, Magyar J, Bányász T, Nánási PP, Szentandrássy N.: Tetrodotoxin blockade on canine cardiac L-type Ca²⁺ channels depends on pH and redox potential., Marine Drugs, 11(6), 2140-2153, 2013
Katter K, Geurts AM, Hoffmann O, Mátés L, Landa V, Hiripi L, Moreno C, Lazar J, Bashir S, Zidek V, Popova E, Jerchow B, Becker K, Devaraj A, Walter I, Grzybowksi M, Corbett M, Filho AR, Hodges MR, Bader M, Ivics Z, Jacob HJ, Pravenec M, Bosze Z, Rülicke T, Izsvák Z: Transposon-mediated transgenesis, transgenic rescue, and tissue-specific gene expression in rodents and rabbits, FASEB J, 27(3):930-934, 2013
Szentandrássy N, Papp F, Hegyi B, Krasznai Z, Nánási PP: Tetrodotoxin blocks native cardiac L-type Ca2+ channels but not Cav1.2 channels expressed in HEK cells, J Physiol Pharmacol, 64:807-810, 2014
Ruzsnavszky F, Hegyi B, Kistamás K, Váczi K, Horváth B, Szentandrássy N, Bányász T, Nánási PP, Magyar J: Asynchronous activation of calcium and potassium currents by isoproterenol in canine ventricular myocytes., Naunyn Schmiedeberg's Arch Pharmacol , 387:457-467, 2014
Szentandrássy N, Kistamás K, Hegyi B, Horváth B, Ruzsnavszky F, Váczi K, Magyar J, Bányász T, Varró A, Nánási PP:: Contribution of ion currents to beat-to-beat variability of action potential duration in canine ventricular myocytes, Pflügers Archiv Eur J Physiol, epub, 2014
Szentmiklósi AJ, Szentandrássy N, Hegyi B, Horváth B, Magyar J, Bányász T, Nánási PP: Chemistry, physiology, and pharmacology of β-adrenergic mechanisms in the heart. Why are β-blocker antiarrhythmics superior?, Curr Pharm Design, epub, 2014
Szentandrassy N, Nagy D, Hegyi B, Magyar J, Bányász T, Nánási PP: Class IV antiarrhythmic agents: new compounds using an old strategy, Curr Pharm Design, epub, 2014
Magyar J, Bányász T, Szentandrássy N, Kistamás K, Nánási PP, Satin J: Role of gap junction channel in the development of beat-to-beat action potential repolarization variability and arrhythmias., Curr Pharm Design, epub,, 2014
Váczi K, Hegyi B, Ruzsnavszky F, Kistamás K, Horváth B, Bányász T, Nánási PP, Szentandrássy N, Magyar J: 9-anthracene carboxylic acid is more suitable than DIDS for characterization of calcium-activated chloride current during canine ventricular action potential., Naunyn Schmiedeberg's Arch Pharmacol, 387:457-467, 2014
Baczko I, Liknes D, Yang W, Hamming KC, Searle G, Jaeger K, Husti Z, Juhasz V, Klausz G, Pap R, Saghy L, Varro A, Dolinsky V, Wang S, Rauniyar V, Hall D, Dyck JR, Light PE: Characterization of a novel multifunctional resveratrol derivative for the treatment of atrial fibrillation., Br J Pharmacol., 171(1):92-106, 2014
Kormos A, Nagy N, Acsai K, Váczi K, Ágoston S, Pollesello P, Levijoki J, Szentandrássy N, Papp JG, Varró A, Tóth A.: Efficacy of selective NCX inhibition by ORM-10103 during simulated ischemia/reperfusion., Eur J Pharmacol. 5;740:539-551, 2014
Orosz S, Sarusi A, Csík N, Papp JG, Varró A, Farkas S, Forster T, Farkas AS, Farkas A.: Assessment of efficacy of proarrhythmia biomarkers in isolated rabbit hearts with attenuated repolarization reserve., J Cardiovascular Pharmacol, 64(3):266-276, 2014
Sarusi A, Rárosi F, Szűcs M, Csík N, Farkas AS, Papp JG, Varró A, Forster T, Curtis MJ, Farkas A.: Absolute beat-to-beat variability and instability parameters of ECG intervals: biomarkers for predicting ischaemia-induced ventricular fibrillation., Br J Pharmacol. 171(7):1772-82, 2014
Szentandrássy N, Kistamás K, Hegyi B, Horváth B, Ruzsnavszky F, Váczi K, Magyar J, Bányász T, Varró A, Nánási PP.: Contribution of ion currents to beat-to-beat variability of action potential duration in canine ventricular myocytes., Pflugers Arch., Eur J Physiol, epub, 2014
Ivics Z, Hiripi L, Hoffmann OI, Mátés L, Yau TY, Bashir S, Zidek V, Landa V, Geurts A, Pravenec M, Rülicke T, Bösze Z, Izsvák Z.: Germline transgenesis in rabbits by pronuclear microinjection of Sleeping Beauty transposons., Nat Protoc. 9(4):794-809, 2014
Szentandrássy N, Papp F, Hegyi B, Krasznai Z, Nánási PP: Tetrodotoxin blocks native cardiac L-type Ca2+ channels but not Cav1.2 channels expressed in HEK cells, J Physiol Pharmacol, 64:807-810, 2014
Ruzsnavszky F, Hegyi B, Kistamás K, Váczi K, Horváth B, Szentandrássy N, Bányász T, Nánási PP, Magyar J: Asynchronous activation of calcium and potassium currents by isoproterenol in canine ventricular myocytes., Naunyn Schmiedeberg's Arch Pharmacol , 387:457-467, 2014
Szentandrássy N, Kistamás K, Hegyi B, Horváth B, Ruzsnavszky F, Váczi K, Magyar J, Bányász T, Varró A, Nánási PP:: Contribution of ion currents to beat-to-beat variability of action potential duration in canine ventricular myocytes, Pflügers Archiv Eur J Physiol, 467(7):1431-1443, 2014
Szentmiklósi AJ, Szentandrássy N, Hegyi B, Horváth B, Magyar J, Bányász T, Nánási PP: Chemistry, physiology, and pharmacology of β-adrenergic mechanisms in the heart. Why are β-blocker antiarrhythmics superior?, Curr Pharm Design, 21(8):1030-1041, 2015
Szentandrassy N, Nagy D, Hegyi B, Magyar J, Bányász T, Nánási PP: Class IV antiarrhythmic agents: new compounds using an old strategy, Curr Pharm Design, 21(8):977-1010, 2015
Magyar J, Bányász T, Szentandrássy N, Kistamás K, Nánási PP, Satin J: Role of gap junction channel in the development of beat-to-beat action potential repolarization variability and arrhythmias., Curr Pharm Design, 21(8):1042-1052, 2015
Váczi K, Hegyi B, Ruzsnavszky F, Kistamás K, Horváth B, Bányász T, Nánási PP, Szentandrássy N, Magyar J: 9-anthracene carboxylic acid is more suitable than DIDS for characterization of calcium-activated chloride current during canine ventricular action potential., Naunyn Schmiedeberg's Arch Pharmacol, 387:457-467, 2014
Baczko I, Liknes D, Yang W, Hamming KC, Searle G, Jaeger K, Husti Z, Juhasz V, Klausz G, Pap R, Saghy L, Varro A, Dolinsky V, Wang S, Rauniyar V, Hall D, Dyck JR, Light PE: Characterization of a novel multifunctional resveratrol derivative for the treatment of atrial fibrillation., Br J Pharmacol., 171(1):92-106, 2014
Kormos A, Nagy N, Acsai K, Váczi K, Ágoston S, Pollesello P, Levijoki J, Szentandrássy N, Papp JG, Varró A, Tóth A.: Efficacy of selective NCX inhibition by ORM-10103 during simulated ischemia/reperfusion., Eur J Pharmacol. 5;740:539-551, 2014
Orosz S, Sarusi A, Csík N, Papp JG, Varró A, Farkas S, Forster T, Farkas AS, Farkas A.: Assessment of efficacy of proarrhythmia biomarkers in isolated rabbit hearts with attenuated repolarization reserve., J Cardiovascular Pharmacol, 64(3):266-276, 2014
Sarusi A, Rárosi F, Szűcs M, Csík N, Farkas AS, Papp JG, Varró A, Forster T, Curtis MJ, Farkas A.: Absolute beat-to-beat variability and instability parameters of ECG intervals: biomarkers for predicting ischaemia-induced ventricular fibrillation., Br J Pharmacol. 171(7):1772-82, 2014
Szentandrássy N, Kistamás K, Hegyi B, Horváth B, Ruzsnavszky F, Váczi K, Magyar J, Bányász T, Varró A, Nánási PP.: Contribution of ion currents to beat-to-beat variability of action potential duration in canine ventricular myocytes., Pflugers Arch., Eur J Physiol, 467(7):1431-1443, 2015
Ivics Z, Hiripi L, Hoffmann OI, Mátés L, Yau TY, Bashir S, Zidek V, Landa V, Geurts A, Pravenec M, Rülicke T, Bösze Z, Izsvák Z.: Germline transgenesis in rabbits by pronuclear microinjection of Sleeping Beauty transposons., Nat Protoc. 9(4):794-809, 2014
Szentmiklosi AJ, Galajda Z, Cseppento Á, Gesztelyi R, Susán Z, Hegyi B, Nánási PP.: The Janus face of adenosine: antiarrhythmic and proarrhythmic actions., Curr Pharm Design, 21(8):965-976, 2015
Kistamás K, Hegyi B, Váczi K, Horváth B, Bányász T, Magyar J, Szentandrássy N, Nánási PP.: Oxidative shift in tissue redox potential increases beat-to-beat variability of action potential duration., Can J Physiol Pharmacol. 93(7):563-568, 2015
Horváth B, Hegyi B, Kistamás K, Váczi K, Bányász T, Magyar J, Szentandrássy N, Nánási PP: Cytosolic calcium changes affect the incidence of early afterdepolarizations in canine ventricular myocytes., Can J Physiol Pharmacol. 93(7):527-534, 2015
Kistamas K, Szentandrassy N, Hegyi B, Vaczi K, Ruzsnavszky F, Horvath B, Banyasz T, Nanasi PP, Magyar J.: Changes in intracellular calcium concentration influence beat-to-beat variability of action potential duration in canine ventricular myocytes., J Physiol Pharmacol. 66(1):73-81, 2015
Nagy N, Kormos A, Kohajda Z, Szebeni Á, Szepesi J, Pollesello P, Levijoki J, Acsai K, Virág L, Nánási PP, Papp JG, Varró A, Tóth A.: Selective Na(+) /Ca(2+) exchanger inhibition prevents Ca(2+) overload-induced triggered arrhythmias., Br J Pharmacol, 171(24):5665-81, 2014
Orvos P, Virág L, Tálosi L, Hajdú Z, Csupor D, Jedlinszki N, Szél T, Varró A, Hohmann J.: Effects of Chelidonium majus extracts and major alkaloids on hERG potassium channels and on dog cardiac action potential - a safety approach., Fitoterapia. 100:156-165, 2015
Szepesi J, Acsai K, Sebok Z, Prorok J, Pollesello P, Levijoki J, Papp JG, Varro A, Toth A.: Comparison of the efficiency of Na+/Ca2+ exchanger or Na+/H+ exchanger inhibition and their combination in reducing coronary reperfusion-induced arrhythmias., J Physiol Pharmacol, 66(2):215-226., 2015
Orosz A, Csajbók É, Czékus C, Gavallér H, Magony S, Valkusz Z, Várkonyi TT, Nemes A, Baczkó I, Forster T, Wittmann T, Papp JG, Varró A, Lengyel C.: Increased Short-Term Beat-To-Beat Variability of QT Interval in Patients with Acromegaly., PLoS One. 10(4):e0125639. doi: 10.1371/journal.pone.0125639., 2015
Husti Z, Tábori K, Juhász V, Hornyik T, Varró A, Baczkó I.: Combined inhibition of key potassium currents has different effects on cardiac repolarization reserve and arrhythmia susceptibility in dogs and rabbits., Can J Physiol Pharmacol, 93(7):535-544, 2015
Ördög B, Hategan L, Kovács M, Seprényi G, Kohajda Z, Nagy I, Hegedűs Z, Környei L, Jost N, Katona M, Szekeres M, Forster T, Papp JG, Varró A, Sepp R.: Identification and functional characterisation of a novel KCNJ2 mutation, Val302del, causing Andersen-Tawil syndrome., Can J Physiol Pharmacol, 93(7):569-575, 2015
Orosz A, Baczkó I, Nagy V, Gavallér H, Csanády M, Forster T, Papp JG, Varró A, Lengyel C, Sepp R: Short-term beat-to-beat variability of the QT interval is increased and correlates with parameters of left ventricular hypertrophy in patients with hypertrophic cardiomyo, Can J Physiol Pharmacol, 93(9):765-772, 2015
Nagy N, Szél T, Jost N, Tóth A, Gy Papp J, Varró A.: Novel experimental results in human cardiac electrophysiology: measurement of the Purkinje fibre action potential from the undiseased human heart., Can J Physiol Pharmacol, 93(9):803-810, 2015
Morvay N, Baczkó I, Sztojkov-Ivanov A, Falkay G, Papp JG, Varró A, Leprán I.: Long-term pretreatment with desethylamiodarone (DEA) or amiodarone (AMIO) protects against coronary artery occlusion induced ventricular arrhythmias in conscious rats., Can J Physiol Pharmacol, 93(9):773-777, 2015



vissza »