 |
Dimenzióváltás a transzmembrán fehérjék szerkezet-kutatásában.
|
súgó 
nyomtatás 
|
Ezen az oldalon az NKFI Elektronikus Pályázatkezelő Rendszerében nyilvánosságra hozott projektjeit tekintheti meg.
vissza »
|
| |
Projekt adatai |
|
|
| azonosító |
104586 |
| típus |
K |
| Vezető kutató |
Tusnády Gábor |
| magyar cím |
Dimenzióváltás a transzmembrán fehérjék szerkezet-kutatásában. |
| Angol cím |
Turning to a higher dimension in the structure investigation of transmembrane proteins. |
| magyar kulcsszavak |
transzmembrán fehérje, szerkezet meghatározás, topológia, szekvencia analízis |
| angol kulcsszavak |
transmembrane protein, structure determination, topology, sequence analysis |
| megadott besorolás |
| Bioinformatika (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma) | 95 % | | Általános biokémia és anyagcsere (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma) | 5 % | | Ortelius tudományág: Moleculáris tervezés, de novo tervezés |
|
| zsűri |
Genetika, Genomika, Bioinformatika és Rendszerbiológia |
| Kutatóhely |
Molekuláris Élettudományi Intézet (HUN-REN Természettudományi Kutatóközpont) |
| résztvevők |
Dosztányi Zsuzsanna
Horváth András
Langó Tamás
Molnár János
Reményi István
Szakács Gergely
Varga Julia Kornélia
|
| projekt kezdete |
2012-09-01 |
| projekt vége |
2017-08-31 |
| aktuális összeg (MFt) |
43.784 |
| FTE (kutatóév egyenérték) |
11.75 |
| állapot |
lezárult projekt |
magyar összefoglaló A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A transzmembrán fehérjék topológiája megadja, hogy a szekvencián belül hol találhatók a membránon áthaladó peptid szakaszok, és mely szakaszok találhatók a membrán egyik, illetve másik oldalán. A kísérleti adatok gyarapodásával, illetve az újabb bioinformatikai eszközök elterjedésével, a transzmembrán fehérjék topológiájának becslése az elmúlt 15-20 év alatt jelentősen javult, és ma már meghaladja a 98%-os pontosságot. Az ismert térszerkezetű transzmembrán fehérjék száma mára érte el azt a szintet, amely lehetővé teszi, hogy egy új dimenzióba lépjünk és megbízható 3D szerkezetbecslő eljárást dolgozzunk ki. A jelen pályázatban tehát egy dimenzióváltással teljesen új területre kívánunk lépni. Célunk egy olyan szerkezetbecslő eljárás kidolgozása, amelynek segítségével a transzmembrán fehérjék membránba ágyazott részeinek a szerkezetére tudunk pontos információt adni genomiális méretben. Célunk megvalósításához egy merőben új matematikai modellt vezetnénk a bioinformatika gyakorlatába. További célunk, hogy a szerkezeti és topológiai adatokat egy egységes adatbázisba foglaljuk. A bioinformatikai célok mellett célunk, hogy kidolgozzunk egy számítógép-asszisztált kísérletes topológia meghatározó módszert, melyet in vitro kísérletekkel validálnánk. Ezen túlmenően tervezzük, hogy feltérképezzük a transzmembrán fehérjékben levő ún. rendezetlen szakaszokat, amelyek a genom szekvenálások tanulsága szerint a fehérjék mintegy felé¬ben megtalálhatók, és fontos szerepet töltenek be az intermolekuláris kapcsolatok kialakításában.A rendezetlen fehérjeszakaszok azonosításával kijelölhetők azok a transzmembrán fehérje célpontok, amelyek szerkezete kísérletes eszközökkel meghatározható.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
A fehérjék szerkezetét a polipeptid lánc szekvenciálisan egymástól távoli, de térben közelre kerülő aminosavak közötti kölcsönhatások tartják fenn. Számos módszert dolgoztak ki az aminosavak közötti kontaktusok szekvenciából történő becslésére a globuláris fehérjék tekintetében, azonban nagyon kevés információ áll rendelkezésre e kontaktusokról a transzmembrán fehérjék esetében. Alapkérdésünk, hogy a globuláris és transzmembrán fehérjék szerkezetét meghatározó aminosav kontaktusok természetének összehasonlító vizsgálata, valamint a globuláris fehérjékre kidolgozott módszerek transzmembrán fehérjékre való alkalmazása elvezet-e a transzmembrán fehérjék szerkezetének jobb megismeréséhez. Előzetes eredményeink szerint a kontaktusok becslése a transzmembrán fehérjék jellegzetes tulajdonságainak figyelembevételével jelentősen javítható. Célunk, hogy a transzmembrán fehérjékkel kapcsolatos adatokat szisztematikusan rendszerezzük és értelmezzük, annak érdekében, hogy megbízhatóbb becslő eljárásokat fejleszthessünk. Szeretnénk továbbá egy olyan szerkezetbecslő módszert kidolgozni, amely az így becsült kontaktusokat használja fel megbízható szerkezetek becsléséhez. További kérdés, hogy alkalmazhatóak-e a transzmembrán fehérjékben található rendezetlen polipeptid szakaszok becslésére a globuláris fehérjékre alkalmazott eljárások. Szeretnénk továbbá megvizsgálni, hogy a topológia meghatározására használt kísérleti eszközöket hogyan tehetnénk sikeresebbé a transzmembrán fehérjékről összegyűjtött információkkal.
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
Az eddig meghatározott genomok szekvencia analízise szerint a transzmembrán fehérjék teszik ki a kódolt fehérjék mintegy negyedét. Ezek a fehérjék az élő szervezet fontos biológiai funkcióiban vesznek részt az információáramlástól kezdve az anyagcsere-folyamatokig, az energiatermelő folyamatoktól a mozgásig. A transzmembrán fehérjék fontos szerepét mutatja az a tény is, hogy a gyógyszerek többsége transzmembrán fehérjéken fejti ki hatását, vagy ilyen fehérjékkel hat kölcsön. A transzmembrán fehérjék szerkezet meghatározása fizikai-, kémiai- és molekuláris-biológiai eszközökkel történhet, ám ezek költsége, munkaidő igénye, és leginkább a transzmembrán fehérjék kristályosításával kapcsolatos technikai nehézségek komoly, olykor leküzdhetetlen kihívást jelentenek. Ebből fakadóan a fehérjék térszerkezeti adatbázisában a transzmembrán fehérjék száma alulreprezentált, a meghatározott fehérjeszerkezetek kevesebb, mint 2%-át teszik ki. A kísérletes megközelítés jelenlegi kudarca miatt a transzmembrán fehérjék elméleti szerkezetvizsgálata, az eddig feltárt információk racionális adatbázisba való szervezése rendkívül fontos mind az alapkutatások, mind alkalmazott kutatások területén, például a gyógyszertervezésben.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
Az élő szervezetekben levő sejtek illetve az eukarióta sejtekben levő különböző sejtalkotó részek mind membránnal határoltak. A membránt alkotó kettős lipidréteg a víz és a vízben oldható anyagok számára átjárhatatlan, ezért ezek átjutását speciális „kapuk”, az ún. transzmembrán fehérjék biztosítják. A membránba ágyazott fehérjék rendkívül fontos szerepet játszanak a különböző biológiai folyamatokban, ugyanakkor szerkezetüket kísérletes eszközökkel rendkívül nehéz, sokszor lehetetlen meghatározni. Ezért e fehérjék elméleti szerkezet vizsgálata elsőrendű fontosságú. Jelen pályázatban eljárást dolgozunk ki a transzmembrán fehérjék számítógépes szerkezetmodellezésére. Eljárásunk kizárólag a fehérjék már ismert aminosav szekvenciáját használja fel, egy bioinformatikai és adatbányászati módszerekkel összegyűjtött adatbázist elemezve. Munkánk távlati célja minden olyan információ rendszerezése, amely a szerkezetek modellezését pontosabbá teszi. Az algoritmust és az adatbázist egy mindenki számára hozzáférhető internetes felületen helyezzük el.
| angol összefoglaló Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
The topology of transmembrane proteins reveals the sequential localization of membrane embedded parts and as well as the location of the connecting peptide sequences. In the last 15-20 years, as a result of the increase of the volume of topology data and the spreading of novel bioinformatics tools, the accuracy of topology prediction has reached 98%. In addition, the number of transmembrane proteins with known 3D structures has reached the level, where developing reliable 3D structure-prediction algorithms becomes a reality. In this proposal we wish to enter a new area by shifting into a higher dimension in the structure prediction of transmembrane proteins. The main aim of this proposal is to develop a new, reliable and robust algorithm to predict the structure of the membrane embedded parts of transmembrane proteins, at a genomic scale. To this end we will apply a new mathematical model, never used before in bioinformatics. We will set up a comprehensive database and a web server containing all the topological and structural data of transmembrane proteins. Moreover, our aim is to map the intrinsically unstructured peptide parts of transmembrane proteins, which make up as much as half of the proteins sequences according to genome projects. Intrinsically unstructured protein segments (IUP) play an important role in the maintenance of intermolecular connections of protein chains, but cannot be studied with traditional investigational techniques such as crystallization. Determination of the position of IUP segments in the sequence of transmembrane proteins therefore should enable a reliable target selection for structural genomics projects.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
The structures of the proteins are maintained by the interactions of amino acids pairs that are close to each other in the protein 3D structure but may be separated in the primary amino acid sequence. There are several methods for predicting these residue-residue pairs using sequence information of globular proteins, but similar techniques are lacking for transmembrane proteins. Based on the comparative analysis of the amino acid contacts in globular and transmembrane proteins, we hypothesize that the contact prediction methods developed for globular proteins can be extended to apply for transmembrane proteins. Our preliminary results suggest that the contact prediction methods can be significantly improved by taking certain characteristics of the transmembrane proteins into account. Our goal is to systematically organize and characterize data that is available on transmembrane proteins in order to develop better and more reliable tools to predict the 3D structures. We wish to develop a new algorithm that will be based on the contact analysis of this compiled dataset. In addition we wish to clarify whether the algorithms developed for the prediction of intrinsically unstructured protein segments of globular proteins may be further modified to analyze transmembrane proteins. Finally, we would like to find out if the bioinformatic toolkit described above may be put to use to aid in vitro experimental strategies aimed at the determination of topologies.
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
Transmembrane proteins mediate fundamental biological processes such as cell signaling, transport of membrane-impermeable molecules, cell–cell communication, cell recognition and cell adhesion. The structural characterization of these proteins is of great importance for the understanding of various disease mechanisms and in drug discovery, as more than half of all drugs interact or react with these proteins. While transmembrane proteins comprise at least a quarter of all proteins in both prokaryotic and eukaryotic genomes, they are highly underrepresented in structural databases. Obtaining a high-resolution structure of these proteins remains difficult, despite significant efforts. Therefore, the theoretical investigation and model building for transmembrane proteins, computer assisted targeted topology experimental methods and the compilation of the relevant information on transmembrane proteins into a structured knowledge base is very important both for basic and applied research, as well as for the pharmaceutical industry.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Cells in living organism as well as cell compartments in the eukaryotic cell are surrounded by membranes. As the lipid bilayer forming the membrane is impermeable for water and water soluble materials, special gates are needed, to allow their transit. These gates are formed by transmembrane proteins. Transmembrane proteins play extremely important roles in the various biological processes, yet the study of their structure and function is a very complicated, often unsolvable task. Therefore, theoretical investigation is of utmost importance, as it provides essential information about the structure and function of transmembrane proteins, while being less time consuming and more cost-effective. In this proposal we plan to develop a new, accurate and robust structure prediction algorithm, which is based exclusively on the primary sequence information of the proteins. Moreover, we would like to collect all information about transmembrane topology structures and topologies using data mining techniques, in order to design more reliable structure prediction algorithms. The database and the bioinformatic tools will be stored under a publicly accessible web surface.
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
Közleményjegyzék |
|
|
| Lango T, Rona G, Hunyadi-Gulyas E, Turiak L, Varga J, Dobson L, Varady G, Drahos L, Vertessy BG, Medzihradszky KF, Szakacs G, Tusnady GE: Identification of Extracellular Segments by Mass Spectrometry Improves Topology Prediction of Transmembrane Proteins., SCI REP 7: 42610, 2017 | | Pipek O, Ribli D, Molnár J, Póti Á, Krzystanek M, Bodor A, Tusnády GE, Szallasi Z, Csabai I, Szüts D: Fast and accurate mutation detection in whole genome sequences of multiple isogenic samples with IsoMut, BMC BIOINFORMATICS 18: (1), 2017 | | Julia Varga, László Dobson, István Reményi, Gábor E Tusnády: TSTMP: target selection for structural genomics of human transmembrane proteins, NUCLEIC ACIDS RES 45: (D1) D325-D330, 2016 | | Molnar J, Szakacs G and Tusnady GE: Characterization of Disease-Associated Mutations in Human Transmembrane Proteins., PLoS One 11, e0151760., 2016 | | Varga J, Dobson L and Tusnady GE: TOPDOM: database of conservatively located domains and motifs in proteins., Bioinformatics 32, 2725-2726., 2016 | | Csernak E, Molnar J, Tusnady GE and Toth E: Application of Targeted Next-generation Sequencing, TruSeq Custom Amplicon Assay for Molecular Pathology Diagnostics on Formalin-fixed and Paraffin-embedded Samples., Appl Immunohistochem Mol Morphol, 2016 | | Czotter N, Szabo E, Molnar J, Kocsis L, Deak T, Bisztray Gy, Tusnady GE, Burgyan J and Varallyay E: FIRST DESCRIPTION OF GRAPEVINE SYRAH VIRUS 1 IN VINEYARDS OF HUNGARY, Journal of Plant Pathology 1, 1., 2016 | | Szikriszt B, Poti A, Pipek O, Krzystanek M, Kanu N, Molnar J, Ribli D, Szeltner Z, Tusnady GE, Csabai I, Szallasi Z, Swanton C and Szuts D: A comprehensive survey of the mutagenic impact of common cancer cytotoxics., Genome Biology 17, 99., 2016 | | Molnar J, Szakacs G and Tusnady GE: Characterization of Disease-Associated Mutations in Human Transmembrane Proteins., PLoS One 11, e0151760., 2016 | | Varga J, Dobson L and Tusnady GE: TOPDOM: database of conservatively located domains and motifs in proteins., Bioinformatics 32, 2725-2726., 2016 | | Szikriszt B, Poti A, Pipek O, Krzystanek M, Kanu N, Molnar J, Ribli D, Szeltner Z, Tusnady GE, Csabai I, Szallasi Z, Swanton C and Szuts D: A comprehensive survey of the mutagenic impact of common cancer cytotoxics., Genome Biology 17, 99., 2016 | | Calcutt MJ, Szikriszt B, Poti A, Molnar J, Gervai JZ, Tusnady GE, Foecking MF, Szuts D: Genome Sequence Analysis of Mycoplasma sp. HU2014, Isolated from Tissue Culture., GENOME ANNOUNC. 3: (5) , 2015 | | Kozma D, Tusnady GE: TMFoldWeb: a web server for predicting transmembrane protein fold class., BIOL DIRECT 10: (1) 54, 2015 | | Kozma D, Simon I and Tusnády GE: PDBTM: Protein Data Bank of transmembrane proteins after 8 years., Nucleic Acids Research 41, D524-9, 2013 | | János Molnár, Ádám Póti, Orsolya Pipek, Marcin Krzystanek, Nnennaya Kanu, Charles Swanton, Gábor E. Tusnády, Zoltán Szállási, István Csabai, Dávid Szüts: The genome of the chicken DT40 bursal lymphoma cell line., G3: Genes, Genoms, Genetics. In press., 2014 | | Dániel Kozma and Gábor E. Tusnády: Structure Prediction of Transmembrane Proteins, Computational Approaches to Biochemical Reactivity, Springer Verlag, in press, 2014 | | Dobson L, Lango T, Remenyi I, Tusnady GE: Expediting topology data gathering for the TOPDB database., NUCLEIC ACIDS RES 43: (Database issue) D283-D289, 2015 | | Dobson L, Reményi I, Tusnády GE: The human transmembrane proteome, BIOL DIRECT 10:31, 2015 | | Dobson L, Reményi I, Tusnády GE: CCTOP: a Consensus Constrained TOPology prediction web server., NUCLEIC ACIDS RES 43: (W1) W408-W412, 2015 | | Kiss K, Kucsma N, Brozik A, Tusnady GE, Bergam P, Niel GV, Szakacs G: Role of the N-terminal transmembrane domain in the endo-lysosomal targeting and function of the human ABCB6 protein., BIOCHEM J 467: (1) 127-139, 2015 | | Kozma D, Tusnady GE: TMFoldRec: a statistical potential-based transmembrane protein fold recognition tool., BMC BIOINFORMATICS 16: 201, 2015 | | Tusnady GE, Dobson L, Tompa P: Disordered regions in transmembrane proteins., BIOCHIM BIOPHYS ACTA Epub ahead of print: c, 2015 | | Gábor E Tusnády, Dániel Kozma: Structure Prediction of Transmembrane Proteins, In: Náray-Szabó G (szerk.) (szerk.) Protein Modelling. Cham: Springer, 2014. pp. 199-222., 2014 | | Molnar J, Poti A, Pipek O, Krzystanek M, Kanu N, Swanton C, Tusnady GE, Szallasi Z, Csabai I, Szuts D: The Genome of the Chicken DT40 Bursal Lymphoma Cell Line., G3 4: (11) 2231-2240, 2014 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
