 |
Tumor-infiltráló immunsejtek szerepe melanómás, fej-nyaki-, illetve végbélrákos betegek kezelésének hatékonyságában
|
súgó 
nyomtatás 
|
Ezen az oldalon az NKFI Elektronikus Pályázatkezelő Rendszerében nyilvánosságra hozott projektjeit tekintheti meg.
vissza »
|
| |
Projekt adatai |
|
|
| azonosító |
105132 |
| típus |
K |
| Vezető kutató |
Ladányi Andrea |
| magyar cím |
Tumor-infiltráló immunsejtek szerepe melanómás, fej-nyaki-, illetve végbélrákos betegek kezelésének hatékonyságában |
| Angol cím |
Role of tumor-infiltrating immune cells in influencing the effectiveness of anticancer treatment in patients with melanoma, head and neck, or rectal cancer |
| magyar kulcsszavak |
tumor-infiltráló immunsejtek, kemoterápia, sugárterápia, célzott terápia, melanóma, fej-nyaki daganat, végbélrák |
| angol kulcsszavak |
tumor-infiltrating immune cells, chemotherapy, radiotherapy, targeted therapy, melanoma, head and neck cancer, rectal cancer |
| megadott besorolás |
| Szerv- és kórélettan (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma) | 70 % | | Ortelius tudományág: Általános patológia | | Tumorbiológia (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma) | 30 % |
|
| zsűri |
Immun-, Tumor- és Mikrobiológia |
| Kutatóhely |
Sebészeti és Molekuláris Patológiai Osztály (Országos Onkológiai Intézet) |
| résztvevők |
Liszkay Gabriella
Lövey József
Plotár Vanda
Remenár Éva
Tóth Erika
|
| projekt kezdete |
2013-02-01 |
| projekt vége |
2018-01-31 |
| aktuális összeg (MFt) |
19.396 |
| FTE (kutatóév egyenérték) |
5.96 |
| állapot |
lezárult projekt |
magyar összefoglaló A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
Az immunrendszer jelentőségét a rosszindulatú daganatok keletkezésének és progressziójának kontrollálásában számos újabb keletű, nagy beteganyagot elemző vizsgálat megerősítette. Ebbe a trendbe illeszkedtek saját korábbi, a malignus melanómát infiltráló egyes immunsejttípusok prognosztikai jelentőségére vonatkozó eredményeink is. A legutóbbi néhány év nemzetközi kutatási eredményei alapján igazolást nyert különféle daganatellenes kezelésmódok immunstimuláns hatása és az immunrendszer aktivációjának a kezelés hatékonyságához való hozzájárulása is. Ezekre az új eredményekre alapozva, a jelen pályázatban sugár-, kemo-, immun- illetve célzott terápiával kezelt onkológiai betegekben immunmarkerek vizsgálatát tervezzük, felmérve ezek alkalmazhatóságát a kezelésre adott válasz és a túlélés megjóslásában. Az Országos Onkológiai Intézetben kezelt, az alábbi betegcsoportokba tartozó betegek tumormintáit tanulmányoznánk: 1) kemo- illetve immunterápiával kezelt metasztatikus melanóma; 2) sugár-, kemo- illetve célzott terápiával kezelt fej-nyaki daganat; 3) neoadjuváns radio- illetve kemoradioterápiával kezelt végbélrák. A vizsgálatok során korábban diagnosztikai célból nyert szövetmintákat retrospektíven elemeznénk. Olyan immunsejttípusok kimutatását tervezzük immunhisztokémiai technika alkalmazásával, amelyek korábbi vizsgálatok alapján prognosztikus jelentőségűnek bizonyultak, mint pl. egyes dendritikus- és T-sejt-altípusok valamint B-sejtek. Elemezzük a kezelés előtti illetve utáni tumormintákat infiltráló sejtek denzitásának, illetve (ahol alkalmazható) a terápia alatti változásának összefüggését a terápiás válasszal és a betegek túlélésével.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
A tervezett kutatás fő kérdései a következők:
1) Kimutatható-e összefüggés a daganatokat infiltráló, a tumorellenes immunreakciók kialakulásában és szabályozásában fontos szerepet játszó sejttípusok mennyiségével illetve érési/aktivációs állapotával jellemezhető lokális immunstátus és az egyes rákellenes kezelésmódok hatékonysága között?
2) Melanómás, fej-nyaki daganatos illetve végbélrákos betegek tumormintáit infiltráló immunsejtek vizsgálata alapján mely sejttípusok szerepe feltételezhető a kemo-, radio-, immun- és célzott terápia hatásában? A terápia hatékonyságával legerősebb összefüggést mutató tényezők mutatnak-e hasonlóságot a vizsgált betegcsoportokban, vagy a tumortípustól és/vagy a kezelésmódtól függően más és más sejttípusok jelentősége igazolható?
3) A melanómás, fej-nyaki daganatos illetve végbélrákos betegek tumormintáit infiltráló immunsejttípusok mennyiségi meghatározásával kapott immunparaméterek között a klinikum retrospektív elemzésével találunk-e olyanokat, melyek a fenti terápiás modalitások hatékonyságát megjósolni képes potenciális biomarkerként ajánlhatók további, prospektív klinikai vizsgálatokban történő megmérettetésre? A terápiás hatás mellett e markerek képesek-e előre jelezni a betegség kimenetelét (progressziómentes- illetve teljes túlélés) is?
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
Az utóbbi évek vizsgálatai arra utalnak, hogy a konvencionális rákellenes terápiák, amelyekről korábban azt feltételezték, hogy a daganatsejtek elpusztításával fejtik ki hatásukat és többnyire immunszuppresszívek, immunstimuláns képességgel rendelkezhetnek, ami szerepet játszik terápiás hatásukban. E vizsgálatok eredményére alapozva – új kutatási területet nyitva – megkezdődött az olyan immunológiai paraméterek tanulmányozása, melyek egyes tumortípusok és kezelésmódok esetén összefüggést mutattak a kezelésre adott válasszal. A tervezett vizsgálatok jelentőségét alapkutatási szempontból abban látjuk, hogy segíthetnek megvilágítani a daganatok lokális immunstátusának szerepét az egyes rákellenes terápiák hatásmechanizmusában. A kutatás eredményei emellett várhatóan a klinikai alkalmazás lehetőségét is felkínálják, a vizsgált daganat- és kezeléstípusok esetén a terápia hatékonyságát megjósolni képes potenciális biomarkerek formájában. Ilyen biomarkerekre nagy szükség lenne mind a hagyományos rákterápiák, mind az újabb, költséges kezelésmódok esetén (mint a célzott terápiák vagy az új immunterápiás szer ipilimumab), melyek alkalmazása jellemzően csak a betegek egy kisebb hányadában jár pozitív eredménnyel, az esetek egy részében súlyos mellékhatások árán. Nagy intenzitással folyik ezért világszerte a terápia tervezésében segítséget nyújtó prediktív markerek kutatása, melyek lehetővé tennék az egyes betegek számára legmegfelelőbb kezelésmódok kiválasztását. A hagyományos citotoxikus- illetve a célzott rákterápiák és az immunrendszer kölcsönhatási mechanizmusainak feltérképezése emellett új immunterápiás célpontokat is biztosíthat a nevezett kezelésmódokkal való kombinációs alkalmazás számára.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A hagyományos rákellenes terápiák egyedüli hatásmechanizmusának korábban a daganatsejtek közvetlen elpusztítását tartották, mellékhatásként az immunrendszer károsításával. Újabb vizsgálatok azonban feltárták, hogy e kezelésmódok némelyike serkenti a tumorellenes immunválaszt, s ez hozzájárulhat a kezelés sikerességéhez a terápiát túlélő ráksejtek elpusztítása vagy tartósan „alvó” állapotban tartása révén. A rosszindulatú daganatok kialakulásának kontrollálásában játszott, már korábban felismert szerepük mellett az utóbbi években arra utaló bizonyítékok láttak napvilágot, hogy e védekező mechanizmusok különféle rákterápiás módozatok hatékonyságát is befolyásolják. Ezek az új eredmények megteremtik a lehetőségét annak, hogy az immunrendszer állapotának, aktivitásának jellemzői alapján előrejelezzük a kezelésre adott választ. Korábbi, a bőr festékes daganatában (melanóma) található egyes immunsejttípusok jelentőségére vonatkozó munkánk folytatásaként a tervezett kutatásban onkológiai betegek immunológiai paramétereit vizsgálnánk és elemeznénk alkalmazhatóságukat különböző kezelésmódok hatékonyságának megjóslására. Az Országos Onkológiai Intézetben kezelt, az alábbi betegcsoportokba tartozó betegek daganatmintáit tanulmányoznánk: 1) kemoterápiával illetve immunterápiával kezelt melanóma; 2) sugár-, kemo- illetve célzott terápiával kezelt fej-nyaki daganat; 3) egyedüli, illetve kemoterápiával kombinált sugárterápiával kezelt végbélrák. Az egyes immunsejttípusok mennyiségét a jelölésükre kifejlesztett ellenanyagok segítségével határoznánk meg, majd értékelnénk összefüggésüket a kezelésre adott válasszal és a betegség kimenetelével.
| angol összefoglaló Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
The importance of the immune system in controlling the development and progression of malignant tumors has gained reinforcement in several recent studies, including the work of our team on cutaneous melanoma. Evidence has also accumulated in the last few years on the immunostimulatory effect of various anticancer treatment modalities, and on the contribution of immune activation to their therapeutic effect. Based on these discoveries, we propose investigation of immune markers in oncological patients treated with chemo-, radio- or targeted therapy as well as immunotherapy, and assess their applicability in predicting treatment response and the outcome of the disease. We plan to analyze tumor samples from patients treated at the National Institute of Oncology, including the following tumor types: 1) metastatic melanoma treated with chemo- or immunotherapy; 2) head and neck cancer treated with radio-, chemo- or targeted therapy; 3) rectal carcinoma treated with neoadjuvant radio- or chemoradiotherapy. Studies would involve retrospective evaluation of surgically resected tumors or biopsies taken from the patients for diagnostic purposes. Immunohistochemical staining would be applied for the detection of immune cell types that were proved of prognostic importance in previous studies, including dendritic cell and T-cell subtypes and B lymphocytes. Associations of the infiltrating cell densities of each cell types in pre- and posttreatment samples, as well as of their changes during therapy (when applicable) with response to treatment and survival would be evaluated.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
The basic questions of the proposed research are:
1) Does local immune status in tumors, characterized by the prevalence and maturation/activation state of cell types that proved of crucial importance in the development or regulation of antitumor immune reactions, show association with the effect of anticancer treatment modalities?
2) Based on studies on tumor-infiltrating immune cells in patients with melanoma, head and neck or rectal carcinoma, which cell types can be suggested to potentially influence the effects of chemo-, radio-, immuno- or targeted therapies? Does the pattern of factors exhibiting the strongest association with therapy outcome show similarities in the studied locations and treatment modalities, or do the cell types of importance vary depending on the tumor type and/or treatment?
3) Based on analysis of retrospective clinical data, can new potential biomarkers be identified among the immune parameters studied that could be suggested for further testing in prospective clinical trials to validate their role in predicting the efficacy of the above therapies? Beside therapeutic effect, do these markers predict the outcome of the disease (progression-free and/or overall survival) as well?
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
Recent studies demonstrated the immune stimulatory capacity of conventional anticancer therapies which, until recently, were believed to cause immune suppression, and a role of immune activation in influencing their therapeutic effects. These findings have prompted investigations of immune parameters that can predict response to treatment in the case of a few cancer types and treatment modalities, representing starting steps in a new, yet unexploited area of research. We expect that the results of the proposed study will be of importance from a basic scientific aspect, giving more insight in the participation of the local immune status of tumors in the mechanism of action of anticancer therapies. The expected results, on the other hand, may have clinical application as well, providing potential biomarkers for further studies in prospective clinical trials to validate their value in predicting the efficacy of these therapies. Such biomarkers would be of use in the case of conventional therapies as well as the more recent, costly treatment modalities as targeted therapies or ipilimumab, generally producing beneficial effects in only a subset of patients, at a price of severe toxicity in some cases. Therefore, predictive markers that could help in treatment planning would be of utmost importance. Furthermore, understanding the mechanisms of interplay between the immune system and cytotoxic or targeted tumor therapies could provide immunotherapeutic targets for application in combination with these treatment modalities.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Conventional cytotoxic anticancer therapies have been, until recently, believed to exert their activity by killing tumor cells, while having detrimental effects on the immune system. Recent studies, however, revealed that some of these treatment modalities can, in fact, stimulate antitumor immune reactions. This immune activation, in turn, may contribute to the success of treatment by eliminating residual tumor cells or maintaining them in a state of dormancy. Therefore, immune mechanisms can influence the efficacy of various cancer treatment modalities. These recent discoveries offer the possibility to utilize immune parameters for predicting the effectiveness of the treatment. As a continuation of our previous work on the prognostic significance of different immune cell types in melanoma of the skin, we propose investigation of immune parameters of oncological patients treated with different anticancer therapies, and assess their applicability in predicting treatment response. We plan to analyze tumor samples from patients treated at the National Institute of Oncology, including the following tumor types: 1) melanoma treated with chemo- or immunotherapy; 2) head and neck cancer treated with irradiation, chemo- or targeted therapy; 3) rectal carcinoma treated with radio- or chemoradiotherapy. We would detect immune cells that were proved of importance in previous studies, using antibodies that had been developed for labeling the different cell types. Associations of the amount of each cell types in tumor samples with response to treatment and patients’ survival would be evaluated.
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
Közleményjegyzék |
|
|
| Balatoni T, Ladányi A, Czirbesz K, Kovács P, Pánczél G, Fröhlich G, Plótár V, Liszkay G: Biomarkers associated with clinical outcome of advanced melanoma patients treated with ipilimumab (elbírálás alatt), Pathol Oncol Res (manuscript no. PORE-D-18-00013), 2018 | | Ladányi A, Kapuvári B, Papp E, Tóth E, Lövey J, Horváth K, Gődény M, Remenár É: Local immune parameters as potential predictive markers in head and neck squamous cell carcinoma patients receiving induction chemotherapy with cetuximab (elbírálás alatt), Head Neck (manuscript no. HED-18-0256), 2018 | | Sebestyén T, Mohos A, Liszkay G, Somlai B, Gaudi I, Ladányi A: Correlation with lymphocyte infiltration but lack of prognostic significance of MECA-79-positive high endothelial venules in primary malignant melanoma (elfogadva), Melanoma Res (manuscript no. MR-D-17-00236), 2018 | | Tímár J, Ladányi A: A daganatok immunterápiájának prediktív markerei, Magy Onkol 61:158-166, 2017 | | Balatoni T, Mohos A, Papp E, Sebestyén T, Liszkay G, Oláh J, Varga A, Lengyel Z, Emri G, Gaudi I, Ladányi A: Tumor-infiltrating immune cells as potential biomarkers predicting response to treatment and survival in patients with metastatic melanoma receiving ipilimumab therapy, Cancer Immunol Immunother 67:141-151, 2018 | | Balatoni T, Mohos A, Papp E, Sebestyén T, Liszkay G, Oláh J, Varga A, Lengyel Z, Emri G, Ferrone S, Ladányi A: Different impact of immune cell infiltration and HLA class I expression in lymph node vs. cutaneous/subcutaneous metastases as predictive markers in melanoma patients treated with ipilimumab, J Immunother Cancer 5(Suppl 2):P48, 2017 | | Balatoni T, Mohos A, Sebestyén T, Varga A, Oláh J, Lengyel Z, Emri G, Liszkay G, Ladányi A: Tumor-infiltrating immune cells as potential predictive markers of response to treatment and survival in metastatic melanoma patients receiving ipilimumab, J Transl Med 15(Suppl 1):8, 2016 | | Ladányi A, Balatoni T: Az immunválasz "akadálymentesítése": újabb lehetőségek a melanóma immunterápiájában, Magy Onkol 57:100-107, 2013 | | Ladányi A: Prognostic and predictive significance of immune cells infiltrating cutaneous melanoma, Pigment Cell Melanoma Res 28:490-500, 2015 | | Ladányi A: Immunológiai biomarkerek a rákellenes kezelés hatásának megjóslásában, Magy Onkol 60:4-10, 2016 | | Ladányi A, Balatoni T: Az immunválasz "akadálymentesítése": újabb lehetőségek a melanóma immunterápiájában, Magyar Onkológia 57:100-107, 2013 | | Hunyadi J, Kotlan B, Ladányi A: A melanóma immunológiai vonatkozásai a legújabb kutatások és terápia tükrében, Magyar Onkológia 57(1. Szuppl):38-39, 2013 | | Ladányi A: Immunsejtek és vaszkularizáció a daganatok környezetében, Magyar Onkológia 57(1. Szuppl):52, 2013 | | Ladányi A, Sebestyén T, Mohos A, Liszkay G, Somlai B, Tóth E, Tímár J: Ectopic lymphoid structures in primary melanoma, Pigment Cell Melanoma Res 26:969, 2013 | | Ladányi A, Sebestyén T, Mohos A, Liszkay G, Somlai B, Tóth E, Tímár J: Ectopic lymphoid structures in primary cutaneous melanoma, Pathol Oncol Res 20:981-985, 2014 | | Remenar E, Toth E, Lovey J, Horvath K, Godeny M, Tovari J, Kasler M, Ladanyi A: Human papilloma virus (HPV) and markers of immune activity in advanced, operable head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) treated with induction chemotherapy followe, JAMA Otolaryngol Head Neck Surg 140(12):S081, 2014 | | Ladányi A, Sebestyén T, Mohos A, Liszkay G, Somlai B, Tóth E, Tímár J: Ectopic lymphoid structures in primary cutaneous melanoma, Pathol Oncol Res 20:981-985, 2014 | | Ladányi A: Prognostic and predictive significance of immune cells infiltrating cutaneous melanoma, Pigment Cell Melanoma Res 28:490-500, 2015 | | Ladányi A, Sebestyén T, Balatoni T, Varga A, Oláh J, Liszkay G: Tumor-infiltrating immune cells as potential biomarkers predicting response to treatment and survival in patients with metastatic melanoma receiving ipilimumab therapy, Eur J Cancer 51(Suppl 3):S111-112, 2015 | | Sebestyén T, Mohos A, Kiss J, Liszkay G, Somlai B, Ladányi A: MECA-79+ erek vizsgálata emberi melanomában, Magyar Onkológia 59(1. Szuppl.):62-63, 2015 | | Ladányi A, Tóth E, Kapuvári B, Koltai P, Lövey J, Horváth K, Gődény M, Remenár É: Tumorasszociált immunsejtek prediktív szerepe cetuximab + TPF indukciós kemoterápiával kezelt fej-nyaki daganatos betegeknél, Magyar Onkológia 59(1. Szuppl.):37-38, 2015 | | Ladányi A: Immunológiai biomarkerek a rákellenes kezelés hatásának megjóslásában, Magyar Onkológia 60:4-10, 2016 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
