 |
Gyógyszerek irányított átjuttatása a vér-agy gáton nanorészecskék segítségével
|
súgó 
nyomtatás 
|
Ezen az oldalon az NKFI Elektronikus Pályázatkezelő Rendszerében nyilvánosságra hozott projektjeit tekintheti meg.
vissza »
|
| |
Projekt adatai |
|
|
| azonosító |
105622 |
| típus |
PD |
| Vezető kutató |
Veszelka Szilvia |
| magyar cím |
Gyógyszerek irányított átjuttatása a vér-agy gáton nanorészecskék segítségével |
| Angol cím |
Targeted drug delivery across the blood-brain-barrier by nanoparticles |
| magyar kulcsszavak |
vér-agy gát, agyi endotélsejt, permeabilitás, nanorészecskék |
| angol kulcsszavak |
blood-brain barrier, brain endothelial cell,permeability, nanoparticle |
| megadott besorolás |
| Sejtszintű és molekuláris neurobiológia (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma) | 100 % | | Ortelius tudományág: Neurobiológia |
|
| zsűri |
Idegtudományok |
| Kutatóhely |
Biofizikai Intézet (HUN-REN Szegedi Biológiai Kutatóközpont) |
| projekt kezdete |
2012-09-01 |
| projekt vége |
2017-08-31 |
| aktuális összeg (MFt) |
16.909 |
| FTE (kutatóév egyenérték) |
2.80 |
| állapot |
lezárult projekt |
magyar összefoglaló A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A kutatás összefoglalása, célkitűzések
A központi idegrendszer betegségeinek, mint a neurodegeneratív betegségek, agyi tumorok különösen nehéz a gyógyszeres kezelése, mivel a gyógyszerek bejutását az idegszövetbe jelentősen korlátozza a vér-agy gát, amely a terápiás vegyületek fő bejutási útvonala az agyba. A potenciális gyógyszerjelölt molekulák jelentős részének, a hidrofil molekuláknak, biofarmakonoknak és efflux transzporer ligandoknak igen alacsony az átjutása a vér-agy gáton. A probléma megoldására jelentős erővel folynak olyan kutatások, amelyek a központi idegrendszeri gyógyszerbejuttatáshoz a vér-agy gát fiziológiás transzport fehérjéit felhasználó módszereket dolgoznak ki. Habár létezik néhány a klinikumban is használt gyógyszer, amely a vér-agy gát Slc transzport fehérjéin keresztül jut be sikeresen az idegsejtekhez, a hatóanyagok agyba való bejuttatásának ez a lehetősége még nincs kiaknázva. A kolloidális targetáló rendszerek, az úgynevezett nanohordozók, ígéretes megoldást jelenthetnek. A pályázat célja, hogy olyan biokompatibilis és biodegradábilis nanoméretű vezikuláris hordozó rendszereket hozzunk létre és vizsgáljunk meg, amelyek mind hidrofil mind pedig hidrofób hatóanyagok szállítására alkalmasak. A vezikulumok felszínére a vér-agy gát transzport fehérjéinek többféle ligandját, glükóz analógokat és aminosavakat kötve lehetőség nyílhat arra, hogy hatóanyagokat célzottan, megnövelt hatékonysággal juttassunk az agyba. A szállítófehérjék ligandjainak kombinációja nanorészecske célzott bevitelére egy új és innovatív ötlet, amely hozzájárulhat a gyógyszerek hatékonyabb beviteléhez és az idegrendszeri betegségek jobb kezeléséhez.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
A kutatás alapkérdései
A vér-agy gát fiziológiás transzport fehérjéi, az úgynevezett membrán karrierek (Slc transzporter család) látják el a központi idegrendszert tápanyagokkal, vitaminokkal és ásványi anyagokkal. Annak ellenére, hogy jelentős számú Slc transzporter van az agyi endotélsejtek luminális membránján, alig áll adat rendelkezésre arról, hogy ezt az útvonalat nanorészecskéken keresztüli célzott hatóanyag-bejuttatásra használták volna. Az Slc transzporter család tagjai közé tartoznak a hexózokat és aminosavakat szállító fehérjék is, amelyek ligandjai glükóz analógok és aminosavak. Mivel az Slc transzporterek a szervezet egyéb sejttípusain is jelen vannak, így szükség van a vér-agy gát targetálás specifikusságának növelésére, ami régóta ismert probléma a hatóanyagok idegrendszeri bejuttatásával kapcsolatban.
Mivel az Slc transzporterek jelentős mértékben és egyedi mintázatban expresszálódnak a vér-agy gáton, kutatási hipotézisünk, hogy karrier ligandok kombinációja egy új és innovatív módja lehet nanorészecskék célzott idegrendszeri bejuttatásának. Ezen alapulva a következő kérdések megválaszolását tűztük ki célul:
(i) Lehetséges-e nanorészecskébe zárt hatóanyagok célzott átjutását fokozni a vér-agy gáton keresztül az Slc transzportfehérjék többféle ligandjának kombinációjával?
(ii) Mi a mechanizmusa a targetált nanorészecskék vér-agy gáton keresztüli transzportjának?
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
A kutatás jelentősége
Az idegrendszeri betegségek jelenlegi gyógyításának központi problémája, hogy hogyan juttassunk be az agyba megfelelő mennyiségű hatóanyagot a vér-agy gáton keresztül. A gyógyszerbevitelre alkalmas új, kolloidális hordozó rendszerek fejlesztése rohamosan nőtt az utóbbi években. Ezek a hordozó rendszerek ígéretesek lehetnek hatóanyagok központi idegrendszerbe való bejuttatására is a jelenlegi invazív és konvencionális módszerek alternatívájaként. Ellentétben a perifériás tumorok kezelésével, ahol már használnak nanohordozókat gyógyszerbevitelre, az idegrendszeri betegségek kezelésére még nem áll rendelkezésre ilyen rendszer. A tervezett kísérletek új adatokat szolgáltathatnak a vér-agy gát transzport fehérjéit célzó vezikuláris nanorészecskék alkalmazhatóságáról és hatásosságáról. Az új kísérleti megközelítés, targetált nanorészecskék vér-agy gát specificitásának növelése többféle Slc ligand kombinált használatával, nemcsak ismereteinket bővítheti az agyi endotélsejtek transzport rendszereiről, de gyógyszeripari alkalmazásra továbbfejleszthető és szabadalom alapját is képezheti. A kutatás másik célja a nanorészecskék transzport mechanizmusának feltárása, amely segíthet jobb hordozórendszerek kidolgozásában hatóanyagok agyba való bejuttatására. A várható eredmények hozzájárulhatnak új típusú célzott nanorészecskék kifejlesztéséhez, idegrendszeri betegségek gyógyítására szolgáló új módszerek és termékek megszületéséhez.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Az idegrendszeri betegségeknek, mint például az agydaganatok, vagy az Alzheimer-kór, különösen nehéz a gyógyszeres kezelése, mivel az agyban lévő vérerek belhámsejtjei jelentősen korlátozzák a gyógyszerek bejutását a vérből az agyba. Ezért az idegrendszeri betegségek kezelésére kifejlesztett új gyógyszerek nagy része nem használható a gyógyításban, mert nem tudjuk bejuttatni az idegsejtekhez. Számos lehetőségen dolgoznak a kutatók, hogy ezt a problémát megoldják, de eddig nem sikerült olyan módszert találni, amellyel megbízható módon, célzottan, megfelelő mennyiségben lehetne hatóanyagokat az agyba juttatni a lehető legkevesebb mellékhatás kíséretében. Az egyik ígéretes kísérleti megoldást az úgynevezett nanorészecskék kínálják. Ezek a milliméter ezredrészénél is kisebb gömbök, amelyek belsejébe gyógyszer hatóanyagokat csomagolhatunk. A felszínüket pedig úgy alakíthatjuk ki, hogy azt az agy vérereinek tápanyagot szállító rendszerei felismerjék, majd az erek falán keresztül a nanorészecskék bejuthassanak az agyba, ahol a belsejükben lévő gyógyszereket kiüríthetik. A tervezett kutatás célja különböző fajta nanorészecskék tervezése, vizsgálata, az agyba való bejuttatásuk pontos módjának felderítése. A várható eredmények hozzájárulhatnak az idegrendszeri betegségek jobb gyógyítására szolgáló új módszerek és termékek megszületéséhez.
| angol összefoglaló Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Summary of proposed research and key goals
Pharmaceutical treatment of most disorders of the central nervous system, including neurodegenerative diseases and brain tumors, is restricted due to the poor penetration of drugs across the blood-brain barrier (BBB), the major entry route for therapeutic compounds to the central nervous system (CNS). The great majority of neuropharmaceutical candidates, hydrophilic molecules, biopharmaceuticals, and efflux transporter ligands have a low permeability across the BBB. To solve this unmet therapeutical need there are research efforts to develop drug delivery systems for the CNS which utilize the physiological transporter proteins of the BBB. While some clinically used drugs successfully cross the BBB via these carrier proteins, this pathway is not exploited for drug delivery. Colloidal drug targeting systems, so-called nanocarriers hold a great promise. The goal of this project is to prepare and test nanosized, biocompatible and biodegradable vesicles which can encorporate both hydrophilic and hydrophobic drug cargos and present on their surfaces ligands for BBB carrier proteins, glucose analogues and amino acids to achieve increased specificity and efficacy for drug delivery across the BBB. Combination of such ligands is a novel and innovative idea which could contribute to develop systems for better treatment of CNS diseases
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
Physiological transport pathways of the BBB, like the solute carrier (SLC) mediated transporters, supply the CNS with nutrients, vitamins and minerals. Despite the abundance of the SLC transporters on the luminal membrane of brain endothelial cells there are few data on the possible use of this pathway for drug targeting with nanoparticles. The SLC transporter family includes proteins that carry hexoses and amino acids and can be targeted by glucose analogues and amino acids as ligands. Since SLC transporters are also present in other cell types, the specificity of BBB targeting needs to be enhanced, a well known problem in CNS drug delivery.
Since a specific and highly expressed SLC carrier pattern is expressed at the BBB, we hypothesize that a combination of targeting ligands could be a new and innovative way to achieve better and more specific nanoparticle targeting to the CNS. Therefore we aim to answer the following questions
(i) Are ligand combinations targeting SLC transporter proteins able to increase drug transport by nanoparticles across the BBB?
(ii) What is the transport mechanism of these targeted nanoparticles at the BBB?
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
Significance of the research
A central problem in the current treatment of brain disorders is to reach suitable drug amount to the brain, due to the presence of the BBB. Advances in novel colloidal systems for drug delivery have progressed rapidly in recent years. These systems are showing a great potential as drug carriers to the CNS, and may become an alternative to the present invasive and conventional methods. In contrast to tumour therapy in the periphery, where nanoparticle platforms are already used, no such system are available for the treatment of CNS diseases. The planned experiments will provide new data on the potential use and efficacy of vesicular nanoparticles targeting transporter proteins at the BBB. Our novel approach to increase the specificity of the targeting of nanocarriers at the BBB by using a combination of SLC transporter ligands can not only result in increased knowledge on the transporter systems of brain endothelial cells, but have a potential for further development and for a patent application. The project aims to also reveal the transport mechanism of nanocarriers at the BBB, which can help to design better delivery systems for drugs to the penetrate the brain. The expected results can contribute to the development of new targeted nanocarriers for further pharmaceutical applications, and to new products and methods to treat neuronal diseases.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Summary and aims of the proposed research for public
Pharmaceutical treatment of central nervous system diseases including brain tumors or Alzheimer’s disease is challenging, because the cells of brain microvessels restrict the penetration of drugs from the blood to the brain. Most of the new medications developed for brain disorders fail because they do not reach the neurons in the brain. To solve this problem there are research efforts to develop new systems, however there is no reliable method to deliver suitable amount of drugs to the brain with minimal side effects until now. Nanoparticles hold a great promise as new delivery system. They are spheres smaller than cells that can be loaded with drugs. The surface of these spheres can be decorated with molecules that are recognize by the nutrient transporting systems of brain vessels allowing them to cross into the brain where their cargo will be unloaded. The goal of the proposed research is to design and investigate several types of nanoparticles and explore their mechanism to reach the brain. The expected results can contribute to the development of new products and methods for better treatment of neuronal diseases.
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
Közleményjegyzék |
|
|
| Veszelka S, Mészáros M, Kiss L, Kóta Z, Páli T, Hoyk Z, Bozsó Z, Fülöp L, Tóth A, Rákhely G, Deli MA.: Biotin and glutathione targeting of solid nanoparticles to cross human brain endothelial cells, Curr Pharm Des., 2017 | | Kovács T, Billes V, Komlós M, Hotzi B, Manzéger A, Tarnóci A, Papp D, Szikszai F, Szinyákovics J, Rácz Á, Noszál B, Veszelka S, Walter FR, Deli MA, Hackler L Jr, Alfoldi R, Huzian O, Puskas LG, Liliom H, Tárnok K, Schlett K, Borsy A, Welker E, Kovács AL, Pádár Z, Erdős A, Legradi A, Bjelik A, Gulya K, Gulyás B, Vellai T.: The small molecule AUTEN-99 (autophagy enhancer-99) prevents the progression of neurodegenerative symptoms., Sci Rep Feb 16;7:42014, 2017 | | Dithmer S, Staat C, Müller C, Ku MC, Pohlmann A, Niendorf T, Gehne N, Fallier-Becker P, Kittel Á, Walter FR, Veszelka S, Deli MA, Blasig R, Haseloff RF, Blasig IE, Winkler L.: Claudin peptidomimetics modulate tissue barriers for enhanced drug delivery, Ann N Y Acad Sci, Jun; 1397(1):169-184, 2017 | | Veszelka Sz., Mészáros M., Kiss L., Porkoláb G., Kóta Z., Páli T., Bozsó Zs., Fülöp l., Pilbat AM., Török Zs., Szabó-Révész P., Deli M.A.: Targeted delivery of solid and vesicular nanoparticles across the blood-brain barrier, 7th BBBB International Conference on Pharmaceutical Sciences, 5-7 October, Balatonfüred, Hungary, 2017 | | Mária Mészáros, Lóránd Kiss, Dóra Hantosi, Zsolt Bozsó, Lívia Fülöp, Balázs Szalontai, Zoltán Kóta, Péter Sipos, Piroska Szabó-Révész, Mária A. Deli, Szilvia Veszelka: Targeted nanoparticle delivery across brain endothelial cells using nutrient transporter ligands, 19th international symposium on "Signalling in the Blood-Brain Barriers", 14-16 September, Copenhagen, Denmark, 2016 | | Veszelka S , Bocsik A , Walter F , Hantosi D , Deli MA: Blood-brain-barrier co-culture models to study nanoparticle penetration: focus on co-culture systems, ACTA BIOLOGICA SZEGEDIENSIS 59:(Suppl.2) pp. 157-168., 2015 | | Szilvia Veszelka, András Tóth, Fruzsina R. Walter, Andrea E. Tóth, Mária Mészáros, Monika Vastag, Gábor Rákhely, Mária A. Deli: Comparison of the expression of selected blood-brain barrier function related genes in a rat primary cell based blood-brain barrier model versus epithelial and endothelia, 19th international symposium on "Signalling in the Blood-Brain Barriers", 14-16 September, Copenhagen, Denmark, 2016 | | Veszelka Szilvia, Mészáros Mária, Tóth András, Rákhely Gábor, Révész Piroska, Deli Mária: HOGYAN AKNÁZHATÓK KI A VÉR-AGY GÁT TRANSZPORTRENDSZEREI A GYÓGYSZEREK IDEGRENDSZERBE VALÓ CÉLZOTT BEJUTTATÁSÁRA, Farmakokinetika és Gyógyszermetabolizmus Szimpózium,Galyatető, április 6-8., 2016 | | Mészáros M, Kiss L, Hantosi D, Bozsó Z, Fülöp L, Szalontai B, Kóta Z, Sipos P, Szabó-Révész P, Deli MA, Veszelka S: Targeted nanoparticle delivery across brain endothelial cells using nutrient transporter ligands, Straub napok, MTA SZBK, Szeged, május 25-26., 2016 | | Szilvia Veszelka, Lóránd Kiss, Alexandra Bocsik, Fruzsina Walter, Péter Sipos, Erzsébet Csányi, Piroska Szabó-Révész, Mária A. Deli: Nanoparticles: toxicity and penetration across biological barriers, SIWAN5, 5th Szeged International Workshop on Advances in Nanoscience, 24-27 October, 2012, Szeged, Hungary, 2012 | | Szilvia Veszelka, Lóránd Kiss, Zsolt Bozsó, Lívia Fülöp, Dávid Tóth, Balázs Szalontai, Zoltán Kóta, Péter Sipos, Piroska Szabó-Révész, Mária A. Deli: Nanoparticles for drug delivery across the blood-brain barrier: a cell culture study, Straub-napok, MTA Szegedi Biológiai Kutatókötzpont, 2015, június 3-4, Szeged, 2015 | | Mészáros Mária, Porkoláb Gergő, Kiss Lóránd, Kóta Zoltán, Páli Tibor, Hoyk Zsófia, Bozsó Zsolt, Fülöp Lívia, Deli Mária, Veszelka Szilvia: Nanorészecskék irányított átjuttatása a vér-agy gáton Slc transzporterek segítségével, 47. Membrán-transzport Konferencia, május 16-19, Sümeg, 2017 | | Mária Mészáros, Gergő Porkoláb, Lóránd Kiss, Ana-Maria Pilbat, Zsolt Török, Zsolt Bozsó, Lívia Fülöp, Mária A. Deli, Szilvia Veszelka: Targeted delivery of vesicular nanoparticles across a culture model of the blood-brain barrier, 20th International Symposium on Signal Transduction at the Blood-Brain Barriers 13-15 September, Krakow, Poland, 2017 | | Porkoláb, G., Mészáros, M., Kóta, Z., Páli T., Bozsó, Zs., Pilbat, AM., Török, Zs., Szabó-Révész P., Deli, MA., Veszelka, Sz.: Targeted delivery of vesicular nanoparticles across a culture model of the blood-brain barrier, 7th BBBB International Conference on Pharmaceutical Sciences, 5-7 October, Balatonfüred, Hungary, 2017 | | Veszelka Sz, Sipos P, Kiss L, Bocsik A, Hülper P, Szabó-Révész P, Deli MA: Cell culture and in vivo study of microvesicles for drug delivery across barriers, SIWAN5, 5th Szeged International Workshop on Advances in Nanoscience, 24-27 October 2012, Szeged, Hungary, 2012 | | Sipos P, Hülper P, Vajna B, Veszelka Sz, Deli MA, Szabó-Révész P: Preparation and characterization of nanoparticles for drug delivery to brain, SIWAN5, 5th Szeged International Workshop on Advances in Nanoscience, 24-27 October 2012, Szeged, Hungary, 2012 | | Lóránd Kiss, Péter Sipos, Alexandra Bocsik, Piroska Szabó-Révész, Mária A. Deli, Szilvia Veszelka: Nanovesicles for drug delivery across blood-brain barrier: a cell culture study, 16th international symposium on "Signalling in the Blood-Brain Barriers", 12-14 September, 2013, Sümeg, Hungary, 2013 | | Veszelka Szilvia, Walter Fruzsina, Tóth András, Rákhely Gábor, Deli Mária: Vér-agy gát transzporterek és gyógyszerbejuttatás a központi idegrendszerbe-előadás, Membrán-Transzport Konferencia, Sümeg, 2015. május 19-22., 2015 | | Szilvia Veszelka, Alexandra Bocsik, Fruzsina R. Walter, Dóra Hantosi, Mária A.: Blood-brain- barrier co-culture models to study nanoparticle penetration:focus on co-culture systems, Acta Biologica Szegediensis, in press, 2015 | | Szilvia Veszelka, Lóránd Kiss, Zsolt Bozsó, Lívia Fülöp, Dávid Tóth, Balázs Szalontai, Zoltán Kóta, Péter Sipos, Piroska Szabó-Révész, Mária A. Deli: Nanoparticles for drug delivery across the blood-brain barrier: a cell culture study, 11th International Conference on Cerebral Vascular Biology, 6-9 July, 2015, Paris, France, 2015 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
