 |
Az orbita kötőszövet szerepe a Graves-kórhoz társuló endocrin orbitopathia pathogenesisében
|
súgó 
nyomtatás 
|
Ezen az oldalon az NKFI Elektronikus Pályázatkezelő Rendszerében nyilvánosságra hozott projektjeit tekintheti meg.
vissza »
|
| |
Projekt adatai |
|
|
| azonosító |
105733 |
| típus |
K |
| Vezető kutató |
Nagy Endre |
| magyar cím |
Az orbita kötőszövet szerepe a Graves-kórhoz társuló endocrin orbitopathia pathogenesisében |
| Angol cím |
Orbital Connective Tissue Related Factors in the Pathogenesis of Graves' Orbitopathy |
| magyar kulcsszavak |
hyperthyreosis, endocrin orbitopathia, cytokin, PAI-1 |
| angol kulcsszavak |
hyperthyreoidism, Graves' orbitopathy, cytokine, PAI-1 |
| megadott besorolás |
| Közegészségtan, egészségügyi szolgáltatások, környezetegészségügy, foglalkozásegészségügy, epidemiológia, orvosi etika (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma) | 100 % | | Ortelius tudományág: Endokrinológia |
|
| zsűri |
Klinikai Orvostudományok |
| Kutatóhely |
ÁOK Belgyógyászati Intézet, Endocrinológiai Tanszék (Debreceni Egyetem) |
| résztvevők |
Gazdag Annamária
Katkó Mónika
Ujhelyi Bernadett
Varga Zsuzsa
|
| projekt kezdete |
2012-12-01 |
| projekt vége |
2015-11-30 |
| aktuális összeg (MFt) |
3.960 |
| FTE (kutatóév egyenérték) |
4.97 |
| állapot |
lezárult projekt |
magyar összefoglaló A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
Az endokrin orbitopathia (EO) az orbiták autoimmun betegsége, mely a Graves-Basedow kóros betegek 10-30%-nál alakul ki. Az exophthalmus, és valamennyi társuló tünet oka az orbita kötőszövet tömegének megnövekedése, a fibroblastok proliferációja és fokozott glycosaminoglycan (GAG) termelése, és a külső szemizmok oedemás duzzanata. Az orbita kötőszövetében lymphocytás infiltráció van jelen. Feltételezzük, hogy az orbita-fibroblastokra ható pathogenetikai tényezők endokrin orbitopathiában endokrin eredetűek (hormonhatások), immunológiaiak (cytokinek) és lokális tényezők (nyomás) lehetnek. Az EO betegek orbita decompressios műtéte során nyert mintákból készített fibroblast kultúrákat a beteg orbitájában találhatóhoz hasonló hatásoknak tesszük ki in vitro: bovin TSH, rekombináns humán TSH, TSHα, TSHβ, LH, hCG, IL-1β, IFNγ, magasabb CO2, alacsonyabb oxigén koncentráció, a légkörinél magasabb légnyomás. A fibroblastok válaszát a glycosaminoglycan szintézis és a PAI-1 szekréció mérésével állapítjuk meg.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Hipotézisünk szerint az EO patogenezisében három, részben független, de egyidejűleg mindig jelenlévő tényező játszik szerepet: 1. az autoimmun folyamat (CD4+, CD8+, CD20+ lymphocyták valamint macrophagok és az általuk termelt cytokinek); 2. humorális faktorok, melyek a vér- és nyirokkeringéssel jutnak az orbitába (TSH receptor antitestek, TSH, T4); 3. lokális tényezők, melyek csak az orbitára jellemzőek, a szervezet más helyein található kötőszövetre nem (fokozott intraorbitális nyomás, csökkent vénás keringés következményes hypoxiával, a fibroblastok által termelt feltételezett paracrin faktorok). Mindhárom tényezőre szükség van az EO kialakulásához és fennmaradásához, ezt az is bizonyítja, hogy bármelyikük kedvező irányú befolyásolása a tünetek javulásához vezet. Jelen munkánkkal tisztázni szeretnénk egyes hormonális, immunológiai és lokális tényezők szerepét a betegség pathogenezisében. Előzetes eredményeink arra utalnak, hogy a fibroblast eredetű PAI-1 paracrin regulátora az orbita-kötőszövetnek.
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
Az EO elsősorban 30-50 éves nőket érintő betegség (nő:férfi arány 3:1). A legsúlyosabb esetekben vakság is kialakulhat egyik vagy mindkét szemen. A betegek életminősége mérhetően romlik, az arc előnytelen megváltozása családi konfliktusokhoz, a munkahely elvesztéséhez vezethet. A betegség pathogenezise csak részben tisztázott. A betegek orbitájában számos cytokin jelenlétét kimutatták az elmúlt 16 évben, ennek ellenére ma sincs olyan hatásos kezelési eljárás, amely teljes gyógyuláshoz vezetne. Az általunk vizsgált hormonok, cytokinek és lokális körülmények hatással lehetnek a fibroblastok glycosaminoglycan és PAI-1 szintézisére. A fibroblastok hormonális és immuntényezőkre, valamint hypoxiára és nyomásra adott válaszának tanulmányozása elősegítheti az orbitában zajló pathogenetikai folyamat megértését, és új terápiás beavatkozások lehetőségét teremtheti meg.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
Az endokrin orbitopathia a pajzsmirigy túlműködéséhez társuló szembetegség, mely súlyos esetben kezelés nélkül vaksághoz is vezethet. A szemgolyó mögötti kötőszövet felszaporodik, a szemmozgató izmok megvastagodnak. A betegség oka csak részben tisztázott, így a kezelés lehetőségei is korlátozottak. A kutatás a kóros mechanizmusok megismerésére irányul, ami lehetőséget biztosíthat hatásosabb beavatkozásra a betegség megelőzése, gyógyulása érdekében. A legsúlyosabb esetekben műtétre van szükség a szemüreg nyomásának csökkentésére. Kísérleteinket az ilyen műtétek során eltávolított kötőszövetben végezzük a kiváltó okként szóbajövő hormonok, immunológiai tényezők és egyéb faktorok hatásának laboratóriumi tanulmányozásával.
| angol összefoglaló Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Graves' orbitopathy (GO) is an autoimmune disease of retroocular orbital components which accompanies Graves' hyperthyroidism in 10-30 % of the cases. Eye protrusion in patients with GO is the result of retroocular connective tissue expansion and extraocular muscle swelling. Mononuclear cell infiltration of the orbits results in enhanced glycosaminoglycan (GAG) synthesis by fibroblasts. The increased orbital volume is the proximate cause of many of the clinical manifestations of GO. We assume that orbital fibroblasts in Graves' orbitopathy are under distinct types of regulation: endocrine (hormonal), immune (cytokines), and pressure. The patients' orbital fibroblasts, obtained during orbital decompression surgeries, will be exposed to stimuli mimicking the microenvironment in the orbit. The effect of the following will be tested in vitro: TSH bovine, TSH recombinant human, TSHα, TSHβ, LH, hCG, IL-1β, IFNγ. The effect of higher CO2, lower O2, and higher than atmospheric pressure mimicking local orbital GO environment will also be tested. Fibroblast responses will be estimated by the measurement of glycosaminoglycan and PAI-I synthesis.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
According to our hypothesis, at least three different basic mechanisms are concomitantly present in the involved orbits: 1. Presence of immune cells (CD4+, CD8+, CD20+ cells and macrophages) and their cytokine production; 2. Humoral factors delivered by the orbital blood flow and/or lymphatics of the orbits (TSH receptor antibodies and/or TSH and T4); 3. Local factors which are unique to the orbit compared to connective tissue at other sites (increased intraorbital pressure due to bony orbit anatomy, decreased venous outflow with consequent hypoxia, regulatory factors secreted by fibroblasts themselves). All three are needed for the perpetuation of the orbital process in GO, as therapeutic interventions interfering with any one of them are comparably effective in alleviating the symptoms. In the present series of investigations, we aim to clarify the putative effect of hormonal, immune and local orbital factors, including PAI-1 on orbital fibroblasts will be tested. We assume, based on our preliminary data, that PAI-1 is a regulator of tissue remodeling in the orbit, originating from the fibroblasts.
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
GO is a disfiguring disease of women (female:male ratio 3:1) in the age range of 30-50 years. In severe cases, it may lead to sight loss on one or both eyes. Quality of life of the patients is diminished by family and workplace conflicts, as their facial appearance changes profoundly even in less severe cases. Although a series of different cytokines has been found to be present in the orbits of GO patients, details of the pathogenesis are rather obscure. At present, no effective therapy is known which could result in complete cure of GO. Characterization of fibroblast responses to hormonal and immune mediators, as well as local factors as pressure and hypoxia may facilitate our understanding of the orbital process and finding new therapeutic approaches. Some of the hormones, cytokines and conditions tested may influence the glycosaminoglycan and PAI-I production of fibroblasts and we may identify putative therapeutic targets.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Graves’ orbitopathy (GO), which may lead to sight loss in severe cases, is an eye disease accompanied by overproduction of thyroid hormones. The connective tissue behind the eye expands, and the eye muscles become swollen. The cause of the disease has not been completely clarified, thus treatment options are limited. In our research we aim to clarify the pathomechanism of GO, which may provide more effective treatment for prevention and cure of the disease. Orbital decompression surgery is necessary in some patients with more severe and active disease. In the experiments orbital connective tissue samples collected during surgeries will be exposed to hormonal, immune and other factors with putative role in the pathogenesis of GO.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
