 |
Konzorcium, társ p.: Az immunszabályozás szintjei Rheumatoid arthritis-ben: a B sejtek szerepe
|
súgó 
nyomtatás 
|
Ezen az oldalon az NKFI Elektronikus Pályázatkezelő Rendszerében nyilvánosságra hozott projektjeit tekintheti meg.
vissza »
|
| |
Projekt adatai |
|
|
| azonosító |
105898 |
| típus |
NK |
| Vezető kutató |
Hudecz Ferenc |
| magyar cím |
Konzorcium, társ p.: Az immunszabályozás szintjei Rheumatoid arthritis-ben: a B sejtek szerepe |
| Angol cím |
Consortional assoc.: The multiple level of immunregulation in Rheumatoid arthritis: the role of B-cells |
| magyar kulcsszavak |
B-sejt, autoimmunitás, rheumatoid arthritis, immunszabályozás |
| angol kulcsszavak |
B-cells, autoimmunity, rheumatoid arthritis, immunregulation |
| megadott besorolás |
| Immunológiai betegségek biológiai alapjai (pl. autoimmunitás) (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma) | 70 % | | Immunológia (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma) | 20 % | | Ortelius tudományág: Immunológia | | Hematológia, immunológia, trombózis, fertőző betegségek (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma) | 10 % |
|
| zsűri |
Immun-, Tumor- és Mikrobiológia |
| Kutatóhely |
Peptidkémiai Kutatócsoport (HUN-REN Támogatott Kutatócsoportok Irodája) |
| résztvevők |
Babos Fruzsina
Borbély Adina Noémi
Magyar Anna
Pozsgai Judit
|
| projekt kezdete |
2013-01-01 |
| projekt vége |
2017-12-31 |
| aktuális összeg (MFt) |
30.612 |
| FTE (kutatóév egyenérték) |
4.73 |
| állapot |
lezárult projekt |
magyar összefoglaló A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A reumatoid artritisz(RA) világszerte előforduló autoimmun betegség, becsült prevalenciája 1-2%. A legújabb kísérletes adatok szerint a B sejtek központi szerepet játszanak az RA patomechanizmusában. A betegeket két csoportra lehet osztani, kb. 80%-uk szérumában kimutathatók, míg 20%-nál nem találhatók anti-citrullinált fehérje antitestek (ACPA), amelyek poszttranszlációsan módosult, citrullint tartalmazó saját fehérjéket ismernek fel. Az ACPA által felismert peptid epitópok azonosítása lehetőséget adhat eltérő prognózissal rendelkező, vagy eltérő terápiát igénylő RA alcsoportok felállítására. Feltételezzük, hogy az epitóp specificitás mellett az ACPA affinitásának mértéke is meghatározó lehet. Citrullin/arginin tartalmú peptidek felhasználásával, amelyeket az MTA-TKI Peptidkémiai Kutatócsoportja állít elő, tervezzük a különböző peptid epitópokat felismerő ACPA affinitásának meghatározását felszíni plasmon rezonancia mérésen alapuló bioszenzor analízis segítségével, 200 RA beteg szérumából. További célunk a nemrég leírt regulátor B sejtek differenciálódásához, illetve a citokin termeléshez vezető jelpályák jellemzése, valamint egészségesek és RA betegek naív, memória és regulátor B sejtjeinek funkcionális összehasonlítása. Szeretnénk nyomonkövetni, hogy a biológiai terápiák során hogy alakul a naív, memória és Breg sejtek száma és működése, illetve, hogy B sejt depléciót kiváltó terápia után után mikor és milyen B sejt szubpopulációk jelennek meg a keringésben. Az RA egér modelljében, a kollagén indukált artritiszben (CIA) vizsgáljuk a Breg sejtek és a T-bet transzkripciós faktor szerepét.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Az RA patogenezisében szerepet játszó, a B sejtek által meghatározott tényezők vizsgálatát tervezzük: az autoantitestek (ACPA) szintjén, B sejt szubpopulációk szintjén, ide értve a naív, memória és regulátor sejteket, biológiai terápiákat követően, és végül a CIA egér modellben. Alapkérdéseink:
1) Hozzájárul-e az ACPA affinitásának mértéke a patológiás folyamatok kialakulásához? Célunk HTS szűrés beállítása felszíni plazmon rezonancia mérések alapján, összehasonlítjuk a 200 beteg szérummintájában kimutatható ACPA affinitását citrullin tartalmú peptidekkel szemben. Szűrjük az RA szérumokat ellenanyag/ komplement microarray segítségével is. Kérdés, hogy felállíthatók-e különböző betegcsoportok a mért értékek és a betegek klinikai paramétereinek összehasonlítása alapján?
2) Az effektor B sejtek gyulladási citokineket, míg Breg sejtek IL-10-et termelnek, amely hozzájárulhat a betegség enyhítéséhez. Kérdés, hogy milyen stimulusok vezetnek citokintermeléshez és milyen jelek váltják ki a Breg sejtek differenciálódását? Van - e eltérés egészségesek és RA betegek B sejt alcsoportjai között?
3) A betegek állapotát jelentősen javító biológiai terápiák hatására változnak-e az egyes B sejtek csoportok funkciói, és a naív, memória és Breg sejtek száma? Milyen ütemben jelennek meg újra az egyes B sejtek B sejt depléciós terápiát követően?
4) Végül korábban kimutattuk, hogy a BCR és a TLR9 együttes alkalmazása a szinergikus módon indukálja a T-bet transzkriciós faktor aktiválódását. Kérdés, hogy ez befolyásolja-e, és hogyan a CIA patomechanizmusát?
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
A citrullint tartalmazó peptidek specifikus felismerését és az ACPA affinitás mértékét együttesen figyelembe vevő összesített adatok alapján nagyobb valószínűséggel különböztethetünk meg beteg csoportokat, akik eltérő prognózissal rendelkeznek, vagy eltérő terápiát igényelnek. A Breg sejtek differenciálódásához és a B sejtek citokintermeléséhez vezető jelpályák felderítése hozzájárulhat új, B sejteket célzó terápiák fejlesztéséhez.
A B sejt szupopulációk újramegjelenését vizsgálva B depléciós terápia után, illetve a B sejtek funkcióinak összehasonlítása biológiai terápia alatt és után segíthet a betegség patomechanizmusának és a biológiai terápiás szerek hatásmechanizmusának megértésében. Végül az egér model tanulmányozása új adatokat szolgáltathat transzkripciós faktorok és a Breg sejtek szerepének tisztázásához gyulladásos autoimmun arthritiszben.
Minden adatot egybevetve, jóllehet a legujabb kísérletes adatok a B sejtek központi szerepére utalnak RA patomechanizmusában, számos kérdés még megválaszolatlan maradt, például, hogy milyen szerepet játszanak az ACPA ellenanyagok a betegség patomechanizmusában, milyen jelek váltják ki az autoantitestek illetve a citokinek szekrécióját B sejtekből, mi indukálja a regulátor B sejtek megjelenését, vagy hogy miért nem hatékonyak a biológiai terápiák egyes betegeknél. Kísérleti tervünkben megkíséreljük felvázolni azokat a kísérleteket, amelyek választ adhatnak legalább néhány kérdésre.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A reumatoid artritisz autoimmun betegség, amely az izületek gyulladásában valósul meg. Az autoimmun betegségek során az immunrendszer saját szövetek ellen támad. Az immunredszer, amely sejtek, B és T sejtek valamint ellenanyagok komplex szerveződéséből áll, feladata a szervezetbe behatoló patogének felismerése és elpusztítása. Autoimmun betegségben szenvedők esetében a vérkeringésben ellenanyagok jelennek meg, amelyek módosított aminosavat, cirullint ismerenek fel bizonyos szövetekben, saját szöveteket támadnak, meg, és gyulladást okozhatnak. A betegek szérummintáibólZ ACPA specificitás és affinitás meghatározása nagyobb lehetőséget ad olyan betegcsoportok felállitására, amelyeknek pl. eltérő terápiás módszerekre van szükségük, vagy betegségük prognózisa más. A B sejtek citokineket is szekretálhatnak, amelyeknek a gyulladásban van szerepük. Szeretnénk felderíteni a B sejtek citokintermelését kiváltó és a regulátor B sejtek differenciálódásához szükséges jeleket. A Breg sejtek szuppresszálják a gyulladást és enyhítik a betegséget. Azt is követni szándékozunk, hogy a jelenleg alkalmazott biológiai terápiák hogyan befolyásolják a B sejt szubpopulációk funkcióit. A RA egér modelljét tanulmányozva uj ismereteket szerzünk az Tbet transkripciós faktor aktiválásásáról, és a regulátor B sejtek szerepéről. Összességében a jelen munkában vázoltak jelentősen hozzájárulhatnak az RA jobb diagnózisához, és új, B sejteket célzó terápiák fejlesztéséhez.
| angol összefoglaló Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Rheumatoid arthritis (RA) has a worldwide distribution with an estimated prevalence of 1 to 2%. Recent data strongly suggest that B cells are central players in RA. RA patients consists of at least two subsets, according to the presence (~ 80 %) or the absence (~ 20 %) of anti-citrullinated protein antibodies (ACPA) in the serum. Identification of novel citrullinated peptide epitopes provides a better diagnosis of the disease, dissecting the patients into subgroups that may have different prognosis or need different therapy. Besides specificity, the affinity of ACPA might be an important factor that contributes to the pathogenesis of RA. Citrullin and arginine containing peptides will be synthesized by the consortial partner, HAS-ELTE Research Group of Peptide Chemistry. We will measure affinities of ACPAs by surface plasmon resonance analysis, and correlate our data with clinical parameters of patients. Our further aim is to decipher signaling pathways resulting in differentiation of regulatory B cells (Breg) and to compare the function of B cell subsets including naive, memory and Breg of RA patients and healthy individuals. We intend to characterize the conditions leading to cytokine secretion by B cells subsets. We want to investigate how biological therapies affect B cells, we will follow re-emerging naïve, and memory B cells and Breg cells after rituximab treatment and monitor the function of B cell subsets following biological therapies. In a mice model of RA, collagen induced arthritis (CIA) we will investigate how T-bet expressed in B cells contribute to the pathogenesis of the disease.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
We want to investigate B-cell dependent factors in the pathogenesis of rheumatoid arthritis at the level of: autoantibodies (ACPA), B-cell subpopulations including naive, memory and regulatory B-cells, cytokine secretion, biological therapies and a mice model, CIA. 1.) Our aim is to set up a HTS system based on Surface Plasmon Resonance analysis for screening the sera of RA patients and compare the affinity of antibodies specific for previously identified and new citrullinated peptide epitopes. We will also screen RA sera by an antibody-complement microarray. Question: can we devide patients into subgroups having different severity of disease or different response to treatment based on affinity differences of ACPA? 2.) Effector B cells may produce pro-inflammatory cytokines, while regulatory B cells (Breg) secrete IL-10 and contributes to the attenuation of immune response/autoimmunity. Questions: what kind of stimuli induce cytokine secretion in human and mice B-cells? We want to identify signals resulting in differentiation of regulatory B cells. Are B cell subsets different in healthy donors and RA patients? 3.) Biological therapies profoundly improve the conditons of RA patients. Question: how biological therapies (rituximab, TNF blockers or IL-6 receptor antagonist) influence B cell subsets (naïve, memory, Breg)? 4.) The transcription factor, T-bet is synergistically induced by BCR and TLR9 mediated signals in mice. Questions: how T-bet expression is regulated in different B cell subsets, how T-bet could contribute to the pathogenesis of CIA?
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
The combined data on specific citrullinated peptide recognition and on the affinity of ACPA will provide better chance to dissect RA patients into subgroups, that might need different therapies and/or might have different prognosis of the disease. Exploring the signals leading to differentiation of Breg cells and resulting in cytokine secretion by various B cell subsets would support the development of new B cell targeted therapies. Monitoring the recovery of B cell functions after biological therapies will help to understand the mode of action of the biologicals as well as the pathomechanism of RA. Studying the mice model will provide new data on the role of transcription factors and regulatory B cells in autoimmune arthritis.
Taking together, although recent data indicate that B cells play central role at multiple level of immunoregulation in RA, several open questions remained regarding their function; just mentioning a few: what kind of role of anti-citrullinated petide/protein antibodies play in disease pathogenesis, what type of signals induce auto-antibody synthesis ans cytokine secretion by B-cells, how regulatory B cell are induced and what is exactly their role, or why biological therapies are not efficient for every RA patients. In the present project proposal we attempt to outline the experimental work that might give an answer to some of these questions.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Rheumatoid arthritis (RA) is an autoimmune disease that causes chronic inflammation of the joints. Autoimmune diseases are illnesses that occur when the body's tissues are mistakenly attacked by their own immune system. The immune system contains a complex organization of cells (B cells, T cells etc.) and antibodies designed normally to "seek and destroy" invaders of the body, particularly infections. Patients with autoimmune diseases have antibodies in their blood that target their own body tissues, where they can be associated with inflammation. The autoantibodies present in the sera of RA patients (ACPA) recognize a modified amino acid, citrullin in certain proteins. To characterize the specificity and affinity of these ACPAs will provide better chance to dissect RA patients into subgroups, that might need different therapies and/or might have different prognosis of the disease. B cells also secrete cytokines that play role in triggering inflammation. We want to understand the pathway leading to cytokine secretion by different B cell subsets, and to differentiation of regulatory B cells that may suppress inflammation, thus ameliorate disease. We also want to follow how the currently used biological therapies exert their effect and influence the function of B cell subpopulations. Studying the mice model of RA will provide new data on the role of transcription factors and regulatory B cells in autoimmune arthritis. Taking together, the knowledge acquired upon completing our proposed research project might contribute to better diagnosis of RA and to the development of new, B cell targeted therapies.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
