 |
A IV-es típusú kollagén COL4A1 és COL4A2 mutációkkal társult, újonnan jelentkező emberi megbetegedések állati modellje
|
súgó 
nyomtatás 
|
Ezen az oldalon az NKFI Elektronikus Pályázatkezelő Rendszerében nyilvánosságra hozott projektjeit tekintheti meg.
vissza »
|
| |
Projekt adatai |
|
|
| azonosító |
108283 |
| típus |
NN |
| Vezető kutató |
Mink Mátyás |
| magyar cím |
A IV-es típusú kollagén COL4A1 és COL4A2 mutációkkal társult, újonnan jelentkező emberi megbetegedések állati modellje |
| Angol cím |
An Animal Model for Novel Human Diseases Associated with Mutations of Type IV collagen COL4A1 and COL4A2 |
| magyar kulcsszavak |
Drosophila egér IV-es típusú kollagén mutáció alap membrán izom disztrófia sejt pusztulás terápia |
| angol kulcsszavak |
Drosophila mouse type IV collagen mutation basement membrane muscular dystrophy cell degeneration therapy |
| megadott besorolás |
| Sejtgenetika (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma) | 34 % | | Ortelius tudományág: Sejtgenetika | | Az előbbiekhez köthető betegségek biológiai alapjai (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma) | 33 % | | Molekuláris Biológia (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma) | 33 % | | Ortelius tudományág: Molekuláris markerek és azonosításuk |
|
| zsűri |
Élettan, Kórélettan, Gyógyszertan és Endokrinológia |
| Kutatóhely |
Orvosi Biológiai Intézet (Szegedi Tudományegyetem) |
| résztvevők |
Kiss Márton
Valkonyné Kelemen Ildikó
|
| projekt kezdete |
2013-09-01 |
| projekt vége |
2018-08-31 |
| aktuális összeg (MFt) |
29.982 |
| FTE (kutatóév egyenérték) |
6.23 |
| állapot |
lezárult projekt |
magyar összefoglaló A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
Kutatási javaslatunk a közelmúltban felfedezett súlyos emberi megbetegedésre fókuszál, ami a IV-es típusú kollagén gének, a COL4A1 és a COL4A2 mutációihoz kapcsolódnak. Ezen kollagének a gerinces szervezetekben széleskörűen fellelhető alap membrán legnagyobb moláris arányú összetevői. A betegség klinikai tünetei születéskori agyvérzés és porencephalia, örökletes érbetegség, vesebetegség, aneurizma képződés, súlyos izom görcsök, valamint a Walker-Warburg szindróma (izom, szem, agy súlyos megbetegedése) fellépte. Egérben okularis dysgenesis és myopathia is jelentkezik. A legutóbbi közlemények szisztémás szöveti pusztulást, a mutációk pleiotrop voltát jelezték, és megerősítették a kísérleti megfigyelést, mi szerint a COL4A2 mutációk a COL4A1 léziók fenokópiái. A közelmúltban azonosítottuk a col4a1 IVes típusú kollagén gén hőmérséklet érzékeny domináns allél sorát Drosophila-ban; a mutációk súlyos myopathiát okoznak a petevezeték harántcsíkolt, valamint visceralis myopathiát a bél símaizomzatában. A kutatás prioritása a harántcsíkolt izomzat, mivel az együttműködő laborok Drosophila-ban és egérben egyaránt myopathiát mutattak ki. A kutatás célja a patomechanizmus feltárása genetikai, molekuláris, biokémiai és sejtbiológiai szinten, a pontos genotípus-fenotípus meghatározása Drosophila-ban és egérben, valamint a terápia irányába tett első lépések megtétele nemzetközi együttműködésben D. Gould-dal (UCSF) és K. Csiszarral (Univ. of Hawaii). A Drosophila modelben felfedezett terápiás eredményeket a San Franciscoban rendelkezésre álló pre-klinikai modeleken fogjuk tesztelni és validálni.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Habár számos klinikai genetikai tanulmány számolt be COL4A1 mutációkat hordozó, számos szervükben és szövetükben károsodott paciensekről, a mutáns izom alapos hisztológiai, sejtbiológiai, és biokémiai tanulmányozása hiányzik és a patomechanizmus jelentős részletei mindeddig ismeretlenek. Ezáltal a Drosophila col4a1 mutánsaink hatékony model rendszert kínálnak azon mechanizmusok feltárásában, melyek hibás izom rost-alapmembrán kölcsönhatásokhoz és rendellenes izom funkcióhoz vezetnek ebben az újonnan jelentkező, COL4A1-el asszociálódó betegségben. Így központi hipotézisünk szerint a col4a1 mutációk megszakítják a sejtváz-extracelluláris matrix tengelyt, és az ezt kialakító fehérjék rendellenes kifejeződéséhez és lokalizációjához vezetnek. A kutatás a myopathiára fokuszál, ami mind Drosophila-ban, mind egérben fellép. A kísérletek feltárják a myopathia típusát és izom dystrophia felléptét igazolják. Ezek az eredmények összekapcsolják a IV-es típudú kollagén mutációt egy klinikailag behatárolt rendellenességgel és megalapozzák a genotípus-fenotípus kapcsolatot egy újonnan azonosított emberi megbetegedésben. Másrészt a részletes genotípus-fenotípus kapcsolat megadja a szükséges lendületet a terápiás megközelítésekhez.
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
Ez a kutatás arra az újonnan jelentkező emberi megbetegedésre fókuszál, ami a IV-es típusú kollagén COL4A1 és COL4A2 gének mutációihoz kötődik. Ez a kutatás rendkívüli jelentőségű, mivel új utakat nyit az alap membrán patológiájában. Elsőként fogunk megmutatni egy új, gén-betegség kapcsolatot, nevezetesen az izom dystrophia és a COL4A1 vagy COL4A2 gén mutációk összefonódását. A tünetek szegregációja Mendeli öröklésmenetet követ, így kutatásunkkal egy új genetikai megbetegedést fedezünk fel. A COL4A1 vagy COL4A2 patogenezis molekuláris mechanizmusának megértése adja meg a kellő lendületet a célzott terápiás eljárások kidolgozására, hogy ezt a kilátástalan betegséget késleltessük, hatásait csökkentsük, és ellene védekezzünk. Emiatt a kutatás rendkívül fontos a társadalom számára, mivel megteremti a terápia alapjait és eljuttatja a kutatást a pre-klinikai állapotba.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
Kutatási javaslatunk a közelmúltban felfedezett súlyos emberi megbetegedésre fókuszál, ami a IV-es típusú kollagén gének, a COL4A1 és a COL4A2 mutációihoz kapcsolódnak. Ezen kollagének a gerinces szervezetekben széleskörűen fellelhető alap membrán legnagyobb moláris arányú összetevői. A betegség klinikai tünetei születéskori agyvérzés és porencephalia, örökletes érbetegség, vesebetegség, aneurizma képződés, súlyos izom görcsök, valamint a Walker-Warburg szindróma (izom, szem, agy súlyos megbetegedése) fellépte. Egérben okularis dysgenesis (a szem fejlődésének rendellenessége) és myopathia (az izom funkció elvesztéséhez vezető megbetegedés) is jelentkezik. A monogénes emberi genetikai megbetegedések száma mintegy 7000; mintegy 3000 betegség esetében a kóroki gén mutáció ismert, és többé-kevésbé részletes genotípus-fenotípus korreláció hozzáférhető. A kutatás egyik fő célkitűzése egy új gén-megbetegedés kapcsolat kísérletes bizonyítása, nevezetesen annak bemutatása, hogy a IV-es típusú kollagén mutációk izom dystrophiát okoznak. A következőkben a patomechanizmust tanulmányozzuk gyümölcslégy és egér modeljeinkben, hogy megértsük e IV-es típusú kollagén mutációk genetikai, sejtbiológiai, molekuláris és biokémiai vonatkozásait. Ezen ismeretekre alapozva tűzzük ki célul célzott terápiás eljárások kidolgozását a betegség leküzdésére. Végül, pre-klinikai kísérletekbe kezdünk, hogy teszteljük és validáljuk a terápiás kísérleti adatokat, amiket az együttműködő laborok gyűjtöttek Szegeden, Honoluluban és San Franciscoban.
| angol összefoglaló Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
This grant proposal is focusing on the recently discovered human diseases in patients carrying mutations in type IV collagen genes COL4A1 or COL4A2. The corresponding proteins are basic constituents of the ubiquitous basement membrane. The clinical manifestations include perinatal cerebral hemorrhage and porencephaly, hereditary angiopathy, nephropathy, aneurysms, and muscle cramps (HANAC), and Walker-Warburg Syndrome. Additionally, ocular dysgenesis and myopathy were noted in mice. The latest reports show systemic tissue degeneration and pleiotropy of the mutations and confirm the experimental observations that COL4A2 mutations phenocopy COL4A1 lesions. We have recently identified conditional, dominant temperature-sensitive mutations in an allelic series of the type IV collagen gene, col4a1 in Drosophila, causing severe myopathy in striated muscles of the oviduct and visceral myopathy in smooth muscles of the gut. Therefore, the priority of the research is the striated musculature, as the collaborating labs discovered severe myopathy in both Drosophila and mouse.
The aim of the research is to explore the pathomechanism at genetic, molecular, biochemical and cellular levels, develop a deep genotype-phenotype correlation in Drosophila and mouse and make the first steps toward therapy of the disease in an international collaboration with D. Gould (UCSF) and K. Csiszar (Univ. of Hawaii). The therapeutic achievements discovered in the Drosophila model will be tested and validated in the 'pre-clinical' models available in San Francisco.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
Although several clinical genetic studies reported patients with COL4A1 mutations with basement membrane defects and pathological manifestation in multiple tissues, in depth histology, cell-based and biochemical studies of the mutant muscle tissue are lacking and significant details of the underlying pathomechanism remain unknown. Therefore, our Drosophila col4a1 mutant series serves as effective model system to uncover the mechanisms by which COL4A1 mutations result in compromised myofiber-basement membrane interactions and manifest in aberrant muscle function in this emerging COL4A1-associated disorder. Thus the central hypothesis of the proposal is that col4a1 mutations disrupt the cytoskelet-extracellular matrix axis, resulting in aberrant expression and localization of these proteins. The research focusses on myopathy that onsets in both Drosophila and mouse models. The experiments will explore the type of myopathy and give proof for the onset of muscular dystrophy. This achievement will link type IV collagen mutation with a clinically discrete disorder and will establish the genotype-phenotype realationship in a newly emerged human disease. On the other hand, the knowledge of detailed genotype-phenotype correlation gives the necessary impetus for the therapeutic approaches.
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
This research focusses on the newly emerged human disease associated with mutations in the type IV collagen COL4A1 or COL4A2 genes. The research is extremely important by opening new avenues in basement membrane pathology. We will, for the first time, establish a new gene-disease relationship, namely the association of muscular dystrophy with COL4A1 or COL4A2 mutations. The segregation of the symptoms follows Mendelian inheritence, so our research will discover a new genetic disease.
The impetus for understanding the molecular mechanisms of COL4A1 and COL4A2 pathogenesis is to ultimately develop targeted therapeutic approaches to prevent, delay or diminish this devastating disease. Therefore the research is extremely beneficial for the community, because it aims to create the bases of therapy and to reach the pre-clinical stage.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
This grant proposal is focusing on the recently discovered human diseases in patients carrying mutations in type IV collagen genes COL4A1 or COL4A2. The corresponding proteins are basic constituents of the ubiquitous basement membrane. The clinical manifestations include perinatal cerebral hemorrhage and porencephaly, hereditary angiopathy, nephropathy, aneurysms, and muscle cramps (HANAC), and Walker-Warburg Syndrome, or muscle-eye-brain disease. Additionally, ocular dysgenesis and myopathy were noted in mice.
The number of monogenic human genetic diseases is about 7000; in the case of about 3000 diseases the causative gene mutations are known, and a more or less detailed genotype-phenotype correlation is available. A main aim of this research is to establish a new gene-disisase relationship experimentally, namely, to show the direct association of of type IV collagen mutations with muscular dystrophy. Next we study the pathomechanism in our fruit fly and mouse models to understand the genetic, cellular, molecular and biochemic aspects of the type IV collagen mutations. Based on this knowledge we aim to elaborate targeted therapeutic approaches to prevent, delay or diminish this devastating disease. Finally, pre-clinical studies will start to test and validate the therapeutic research data collected by the cooperating laboratories in Szeged, Hungary and in San Francisco and Honolulu, USA.
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
Közleményjegyzék |
|
|
| M. Mink1, M. Radics1, I. Kelemen-Valkony1, N. Popovics1, A.A. Kiss1, M. Kiss1, K. Csiszar2.: Glycine Substitutions within COL4A1 Cause Systemic and Allele-specific Phenotypes in Drosophila., 1st MBE (Matrix Biology Europe) conference, 21 - 24 June 2014, Rotterdam, The Netherlands., 2014 | | Kiss András Attila, Biology MSc student, 2015 MSc thesis: , 2015: „A IV-es típusú kollagén mutációk recesszív fenotípusának izom manifesztációi”, --, 2015 | | Kiss András Attila, Biology MSc student, OTDK thesis: , 2015: „Az izom differenciálódást és a szarkomer képződést szabályozó IV-es kollagén peptid domének azonosítása interallélikus komplementáció révén”, http://otdt.hu/site/xxxii-otdk, 2015 | | András A. Kiss, Nikoletta Popovics, Gábor Szabó, Katalin Csiszár, Mátyás Mink.: Altered stress fibers and integrin expression in the Malpighian epithelium of Drosophila type IV collagen mutants., Data in Brief, Volume 7, June 2016, Pages 868-872., 2016 | | Kiss, Márton, András A. Kiss, Monika Radics, Nikoletta Popovics, Edit Hermesz, Katalin Csiszár, and Mátyás Mink.: Drosophila type IV collagen mutation associates with immune system activation and intestinal dysfunction., Matrix Biology 49, 120–131, 2016., 2016 | | András A. Kiss 1, Nikoletta Popovics 1, Zsolt Boldogkői 1, Katalin Csiszár 2 and Mátyás Mink 1.: Aberrant integrin expression, myofibrillar proteolysis, membrane peroxidation, protein histidine alkylation and mitochondrial dysfunction contribute to muscular dystrophy in type IV collagen Drosophila mutants., Gordon Conference on Collagen (GRC) 2017, July 16 – 21; New London, NH, US., 2017 | | András A. Kiss1, Szabolcs Zahorán2, Nikoletta Popovics1, Márton Kiss1, Monika Radics1, Edit Hermesz2, Zsolt Boldogkői1, Katalin Csiszár3 and Mátyás Mink1.: The systemic phenotype of col4a1 Drosophila mutants demonstrate chronic inflammation, intestinal dysfunction, premature aging and compromised secretory epithelia., ASMB Workshop 2017 on Basement Membranes July 12-14, 2017 Nashville, TN USA., 2017 | | András A. Kiss1, Szabolcs Zahorán2, Nikoletta Popovics1, Márton Kiss1, Monika Radics1, Edit Hermesz2, Zsolt Boldogkői1, Katalin Csiszár3 and Mátyás Mink1.: Chronic inflammation, oxidative-nitrosative stress, mitochondrial dysfunction, improper integrin expression, loss of sarcomeres and proteolysis of myofibrillar proteins allow diagnosis of muscular dystrophy in Drosophila type IV collagen col4a1 mutants., 6th FEBS Advanced Lecture Course FEBS - MPST 2017., 2017 | | Mao Mao, Marton Kiss, Yvonne Ou, and Douglas Gould.: Genetic Dissection of Anterior Segment Dysgenesis caused by a Col4a1 mutation., Disease Models & Mechanisms (2017) 10, 475-485., 2017 | | András A. Kiss 1, Nikoletta Popovics1, Márton Kiss1, Zsolt Boldogkői1, Katalin Csiszár2 and Mátyás Mink1*.: Proper function of integrin-mediated adhesion in muscle fibers relies on type IV collagen., Matrix Biology Europe 2018, Celebrating 50 years of FECTS Meetings, The University of Manchester, UK, 21st - 24th July 2018., 2018 | | András A. Kiss, PhD thesis: Oxidative, nitrosative and alkylative stress in Drosophila type IV collagen mutants., --, 2018 | | Nikoletta Popovics1†, András A. Kiss1†, Tamás Janáky2, Zsolt Boldogkői1, Katalin Csiszár3 and Mátyás Mink1*.: Myofibrillar proteolysis in type IV collagen mutants affecting integrin-binding sites., Manuscript, under review., 2018 | | András A. Kiss 1, Nikoletta Popovics1, Márton Kiss1, Zsolt Boldogkői1, Katalin Csiszár2 and Mátyás Mink1§.: Type IV collagen is essential for proper function of integrin-mediated adhesion in Drosophila muscle fibers., Manuscript, under review., 2018 | | András A. Kiss,1 Nikoletta Popovics,1 Zsolt Boldogkői,1 Katalin Csiszár,2 and Mátyás Mink. https://doi.org/10.1155/2018/3502401: 4- Hydroxy-2-nonenal Alkylated and Peroxynitrite Nitrated Proteins Localize to the Fused Mitochondriain Malpighian Epithelial Cells of Type IV Collagen Drosophila Mutants., BioMed Research International, Volume 2018, Article ID 3502401, 2018 | | Radics Mónika: A IV-es típusú kollagén mutációjának immunológiai vonatkozásai Drosophila-ban, MSc diplomamunka, 2016 | | Szabó Gábor: Drosophila col4a1 mutáns Malpighi epithél sejtjeiben megjelenő stressz fibrillumok és helytelen integrin kifejeződés, BSc diplomamunka, 2016 | | Kiss András Attila: Az izom differenciálódást és a szarkomer képződést szabályozó IV-es kollagén peptid domének azonosítása interallélikus komplementáció révén, OTDK dolgozat, diplomamunka, 2015 | | Nikoletta Popovics: A Drosophila IV-es kollagenopátia terápiája, MSc diplomamunka, 2016 | | András A. Kiss, Nikoletta Popovics, Gábor Szabó, Katalin Csiszár, Mátyás Mink: Altered stress fibers and integrin expression in the Malpighian epithelium of Drosophila type IV collagen mutants, Data in Brief, Volume 7, June 2016, Pages 868-872, 2016 | | András Attila Kiss, Nikoletta Popovics, Márton Kiss, Katalin Csiszár and Mátyás Mink: Biomarkers associated with Drosophila type IV collagen col4a1 mutations as therapeutic tools of collagenopathy, 2nd Matrix Biology Europe (MBE) Conference (being the XXVth FECTS Meeting), Athens (Greece), 11th – 14th June 2016, 2016 | | Kiss Márton: Emésztőrendszeri diszfunkció és humorális immunválasz kapcsolata IV-es típusú kollagén mutációkkal Drosophila-ban, http://www.almamaterial.hu/applic/biologia/tanszekek/b5/oldal/biologia.php?ID=2, 2016 | | Popovics Nikoletta: Transzlációs tanulmány a Drosophila col4a1 mutációk okozta tünetek enyhítésére, BSc diplomamunka, 2014 | | Kiss, Márton, András A. Kiss, Monika Radics, Nikoletta Popovics, Edit Hermesz, Katalin Csiszár, and Mátyás Mink.: Drosophila type IV collagen mutation associates with immune system activation and intestinal dysfunction., Matrix Biology 49, 120–131, 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.matbio.2015.09.002, 2016 | | Márton Kiss*, András A. Kiss*, Monika Radics*, Nikoletta Popovics*, Edit Hermesz**, Katalin Csiszár*** and Mátyás Mink*‡: Drosophila Type IV Collagen Mutation Associates with Immune System Activation and Intestinal Dysfunction, Matrix Biology, 2015 | | Ildikó Kelemen-Valkony1 , Márton Kiss1 , András Attila Kiss1 , Mónika Radics1 , Nikoletta Popovics1 , Katalin Csiszár2 , Mátyás Mink2: GENOTYPE-PHENOTYPE CORRELATIONS IN DROSOPHILA COL4A1 MUTANTS: HUMORAL IMMUNE RESPONSE, MUSCULAR DYSTROPHY WITH VARIOUS PROGRESSION, CENTRONUCLEAR/MYOFIBRILLAR MYOPATHY, A, http://hunlifesci.hu/wp-content/uploads/2015/03/hunlifesci_book_final_web.pdf, 2015 | | András Attila Kiss1 , Ildikó Kelemen-Valkony1 , Márton Kiss1 , Nikoletta Popovics1 , Gábor Szabó1 , Katalin Csiszár2 , Mátyás Mink1: TYPE IV COLLAGEN DOMAINS IDENTIFIED VIA INTERALLELIC COMPLEMENTATION REGULATE MUSCLE DIFFERENTIATION AND SARCOMER FORMATION, http://hunlifesci.hu/wp-content/uploads/2015/03/hunlifesci_book_final_web.pdf, 2015 | | Márton Kiss1 , Mónika Radics1 , Nikoletta Popovics1 , Katalin Csiszár2 , Mátyás Mink1: OVEREXPRESSION OF ANTIMICROBIAL PEPTIDE GENES AND INTESTINAL DYSFUNCTION IN DROSOPHILA TYPE IV COLLAGEN MUTANT, http://hunlifesci.hu/wp-content/uploads/2015/03/hunlifesci_book_final_web.pdf, 2015 | | Nikoletta Popovics1 , András Attila Kiss1 , Katalin Csiszár2 , Mátyás Mink1: OSMOLYTIC TREATMENT MITIGATES SEVERE MYOPATHY ASSOCIATED WITH IV COLLAGEN MUTATIONS IN DROSOPHILA, http://hunlifesci.hu/wp-content/uploads/2015/03/hunlifesci_book_final_web.pdf, 2015 | | Ildikó Kelemen-Valkony1 , Katalin Csiszár2 , Mátyás Mink1: CONGENITAL MUSCULAR DYSTROPHY IN DROSOPHILA TYPE IV COLLAGEN MUTANTS: RAPID PROGRESSION ASSOCIATED WITH ALTERED INTEGRIN BIDING SITES WITHIN COL4A1, http://hunlifesci.hu/wp-content/uploads/2015/03/hunlifesci_book_final_web.pdf, 2015 | | Kiss Márton: Emésztőrendszeri diszfunkció és humorális immunválasz kapcsolata IV-es típusú kollagén mutációkkal Drosophila-ban, http://www.almamaterial.hu/applic/biologia/tanszekek/b5/oldal/biologia.php?ID=2, 2015 | | Valkonyné Kelemen Ildikó: A IV-es típusú kollagén mutációkkal társult, újonnan jelentkező emberi megbetegedések állati modellje, Élet és Tudomány, 2014 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
