 |
Oligomer receptorok és bivalens ligandok celluláris és molekuláris kölcsönhatásai
|
súgó 
nyomtatás 
|
Ezen az oldalon az NKFI Elektronikus Pályázatkezelő Rendszerében nyilvánosságra hozott projektjeit tekintheti meg.
vissza »
|
| |
Projekt adatai |
|
|
| azonosító |
108518 |
| típus |
K |
| Vezető kutató |
Benyhe Sándor |
| magyar cím |
Oligomer receptorok és bivalens ligandok celluláris és molekuláris kölcsönhatásai |
| Angol cím |
Cellular and molecular interactions of bivalent ligands with oligomer receptors |
| magyar kulcsszavak |
G-protein kapcsolt receptorok, internalizáció, bivalens ligandok, bifunkciós neuropeptidek, természetes és szintetikus opioidok |
| angol kulcsszavak |
G-protein coupled receptors, receptor internalization, bivalent ligands, bifunctional neuropeptides, endogenous and synthetic opioids |
| megadott besorolás |
| Sejtszintű és molekuláris neurobiológia (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma) | 34 % | | Ortelius tudományág: Neurobiológia | | Jelátvitel (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma) | 33 % | | Kísérletes gyógyszertan, gyógyszerkutatás (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma) | 33 % | | Ortelius tudományág: Drogbetegségek |
|
| zsűri |
Idegtudományok |
| Kutatóhely |
Biokémiai Intézet (HUN-REN Szegedi Biológiai Kutatóközpont) |
| résztvevők |
Magyar Anna
Mahmoud Al Khrasani
Ötvös Ferenc
Szűcs Edina
Zádor Ferenc
|
| projekt kezdete |
2013-09-01 |
| projekt vége |
2017-08-31 |
| aktuális összeg (MFt) |
41.082 |
| FTE (kutatóév egyenérték) |
7.60 |
| állapot |
lezárult projekt |
magyar összefoglaló A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
Alapvető célunk olyan nagy szelektivitású, kettős támadáspontú receptor ligandok szintézise, radiojelölése és jellemzése, amelyek jól hasznosíthatóak az opioid receptor rendszer kutatásában, másrészt a fájdalomcsillapítás új, nem-opiát hatóanyagainak fejlesztését jelenthetik. Lényeges feladatnak tekintjük a fájdalomcsillapítás egy merőben újszerű lehetőségére épülő, az idegrendszerben is kimutatott funkcionális receptor dimereket célzó kutatás-fejlesztést. Molekuláris távtartóval (spacer) kapcsoljuk össze a MOP receptor agonista Tyr-Gly-Gly-Phe tetrapeptidet a NOPr általunk kifejlesztett inverz agonista hexapeptidjével, az Ac-RYYRIK-ol molekulával. A bivalens ligandok alkalmasak lehetnek a receptor dimerek kimutatására, továbbá egy jelentősen megnövekedett antinociceptív hatás közvetítésére. Folytatni kívánjuk az előző 78566-os OTKA pályázatunkban kifejlesztett nem-peptid bivalens ligandunk jellemzését. A tervezett kutatás adatokat nyújt a fájdalom fiziológiájában részt vevő neuropeptidek és receptoraik molekuláris hatásmechanizmusáról, receptor-receptor kölcsönhatásokról és az intracelluláris jelátviteli folyamatokról. E működések jobb megismerése elősegítheti a fájdalom-terápiában, a drogellenes küzdelem során hasznosuló, de más egészségügyi szempontból fontos, illetve orvosbiológiai vonatkozású tudományos ismeretanyag bővülését. A tervezett kutatások előzményeit a témavezető előző OTKA pályázatai kutatási eredményei szolgáltatták.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
A benyújtott kutatási pályázat alapkérdése az a munkahipotézis, hogy a kettős támadáspontú úgynevezett bivalens ligandok, mint a szintetikus opioid peptidek egy újabb generációja alkalmas szubsztrátum lehet a receptor dimerek, vagy más oligomer szerkezetek kimutatására. A bivalens ligandoktól nagyobb affinitású kötődést, következményesen pedig nagyobb biológiai hatékonyságot várunk. Az opioid agonista - nociceptin antagonista hatású kétfogú hatóanyagok hatásmechanizmusának kutatása mellett arra a kérdésre is választ keresünk, hogy kombinálható-e a fájdalomcsillapító és a daganatellenes hatás? Erre a feledatra olyan bifalin YGGF-xxx-FGGT származékokat állítunk elő, amelyek egyik tetrapeptidjét citosztatikum molekulával helyettesítjük. Azt reméljük, hogy az ilyen hatóanyagok sejten kívüli hatása az antinocicepció, míg a sejtek által internalizált molekulák daganatellenes hatásúak.
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
A tartós és erős fájdalom (baleseti sérülések, műtétek, rákbetegség) enyhítése az orvostudomány alapvető feladata, miként ezt az orvosi eskü szövege is megfogalmazza. Sajnos az igazán hatásos fájdalomcsillapító gyógyszerek kábítószernek minősülő hatóanyagokat tartalmaznak (morfin), amelyekhez a beteg és az egészséges szervezetű emberek is hozzászokhatnak, illetve e szerektől függővé válhatnak (drogfüggőség, narkománia). A tématerületre vonatkozó modern orvosbiológiai kutatások olyan molekulák fejlesztésére irányulnak, amelyek tartósan és eredményesen kezelhetik a fájdalmat, ugyanakkor nem okoznak káros mellékhatásokat. Utóbbiak közül a drogfüggőség a legjelentékenyebb. A pályázatban e kettős cél megvalósítására alkalmas hatóanyagok kifejlesztését valósítjuk meg. Eredményeink kétféleképpen járulhatnak hozzá életminőségünk javulásához: egyrészt megalapozhatják új, mellékhatásoktól mentes fájdalomcsillapító gyógyszerek kifejlesztését, másrészt pedig az alapfolyamatok jobb megismerése révén a kábítószerekkel történő visszaélések megfékezésének eszközei lehetnek.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
Az erős, igazán hatékony fájdalomcsillapító gyógyszerek és a morfin - heroin típusú kábítószerek elsősorban az opioid receptoroknak nevezett agyfehérjékhez kötődnek. A fájdalomcsillapító és a drogfüggőséget kiváltó úgynevezett euforikus hatás együtt jár, és az sem kémiailag (a gyógyszerek és hatóanyagok szintjén) sem pedig támadáspontjukban (az érintett receptor fehérjék szintjén) nem választható szét. Az agyi kötőfehérjék kutatása arra utal, hogy az egyes különálló fehérjék helyett valójában az idegsejtek felszínén összekapcsolódó alegység-fehérjék a hatások tényleges közvetítői. Pályazatunk olyan hatóanyagok (peptidek) fejlesztését célozza, amelyek kifejezetten az összekapcsolódott receptor alegységek felismerésére alkalmasak. A bivalens peptid molekulák a receptor dimerek kimutatásán túl egy jelentősen megnövekedett fájdalomcsillapító hatás közvetítésére is képesek lehetnek. Elő kívánunk állítani olyan hatóanyagokat is, amelyek daganatos betegségek kezelésében lehetnek perspektivikusak. Ezek a molekulák a sejteken kívül hatva fájdalom ellenesek, a sejtek belsejébe jutva pedig daganatellenes hatásúak. Eredményeink kétféleképpen járulhatnak hozzá életminőségünk javulásához: egyrészt megalapozhatják új, mellékhatásoktól mentes fájdalomcsillapító gyógyszerek kifejlesztését, másrészt pedig az alapfolyamatok jobb megismerése révén a kábítószerekkel történő visszaélések megfékezésének eszközei lehetnek.
| angol összefoglaló Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
The aim and objective of the project is to provide a detailed molecular and functional description of novel peptide-based communication pathways that are thought to modulate a number of physiological and pathological processes including pain, mood, and autonomic functions in the central nervous system. Novel peptide ligands for the opioid and nociceptin receptors, including structural analogues, selective antagonists, radioprobes will be developed and studied by means of synthetic-chemical and functional-biochemical methods. Numerous studies have established the presence of G-protein coupled receptors (GPCRs) as dimers in heterologous cell expression systems but also in vivo. In this context, heterodimers of opioid receptors would constitute new targets of specific interest, each entity possessing original properties in terms of function and pharmacology. Mu opioid receptor (MOPr) activation induces analgesia, while NOPr activation would produce hyperalgesia. Thus, in order to fight pain, it would be important to synthesize one molecule combining the agonist effect for the MOP and antagonist for the NOPr receptors, in order to reinforce the synergistic effect on analgesia. The objective of this project is to conceive new analgesic molecules by combining two pharmacophores targeting the MOPr/NOPr and other heterodimers. These bivalent ligands would be part of a new generation of drugs, at least as efficient as morphine and maybe deprived of some side effects.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
One of the significant achievement of the project is to synthetise and test bivalent ligands targeting NOPr-MOPr receptor heterodimers. Up to the 90’s, the GPCRs were referred as monomeric entities in the cell membrane. Numerous studies have established the presence of GPCRs as dimers or oligomers in heterologous cell expression systems but also in vivo. More, the existence of heterodimers, meaning the association of two different types of GPCRs has been demonstrated. In this context, heterodimers of opioid receptors would constitute new targets of specific interest, each entity possessing original properties in terms of function and pharmacology. Our working hypothesis asks the following question: are bivalent ligands targeting receptor heterodimers useful tools in the course of G-protein coupled recetor research? Positive answer is expected, i.e., bivalent (dimeric) ligands are good tools studying G-protein coupled receptor function. One of the gold standard for this research is biphalin, a tail-to-tail conjugated double tetrapeptide ligand. Our aim is to extend the range of bivalent ligands. For this reason enkephalin peptides will be fused with I) nociceptin antagonists by different directions, and II) with cytostatic molecules, such as taxol, vinblastine or daunomycine. Other peptide analogues include cyclic peptides based on the structure of biphalin, or peptides with a diversely substituted guanidine bridge (see international cooperation file).
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
The significance of this study is to conceive several bivalent ligands selectively targeting MOPr/NOPr heterodimers, maybe by increasing the selective affinity of agonists for the dimerized site, in order to develop new drugs with pain killing purpose. These ligands would be part of a new generation of drugs, at least as efficient as morphine and maybe deprived of some side effects. The project will be possible with a good expertise in chemical synthesis (Drs. A. Magyar, A. Lipkowski, J.F. Hernandez, A. Mollica) and in pharmacology (partners at the University of Szeged are Prof. G. Szabó, Dr. Gy. Horváth) and imaging (Dr. Ferhan Ayaydin, BRC Szeged, Dr. M. Corbani, Montpellier, France). The length of the spacer will also be crucial. It will also bring structural information on the mode of interaction of both agonists and antagonists on MOPr/NOPr heterodimers. Finally, when all conditions will be fulfilled (synthesis, in vitro and in vivo evaluation), we will have to submit the ligands to conditions necessary for therapeutical administration including stability, biodisponsibility, side effects, effects on chronic and inflammatory pains. For fundamental sciences, these molecules will also be new tools for understanding molecular mechanisms involved in formation and pharmacology of the MOPr/NOPr heterodimers. By understanding the functions of synthetic peptides and their receptors better, we expect to gain basic science knowledge that can be used in pain therapy, in the treatment of opiate addiction and perhaps in treating other disorders too.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
The increasing incidence of drug addictions and the limited success in the treatments of inevitable pain calls for a better knowledge of the physiopathology of drug abuse and of the therapeutic action of opioids. Dispite considerable advances over the past decades , our understanding of the pathophysiology of drug abuse is still far from complete. This notably relates the heterogeneity of receptor proteins involved in different pain states and euphoria. This research should speed up comprehension of the physiological roles of the endogenous neuropeptides and may provide new targets and tools to develop novel, potent, non-opiate and non-addictive analgesic drugs. For better understanding the interaction of opioid peptides and receptors, novel directions of research is required, using up to date model systems. The bivalent ligands would be part of a new generation of drugs, at least as efficient as morphine and maybe deprived of some side effects. For fundamental sciences, these molecules will also be a new tools for understanding molecular mechanisms involved in formation and pharmacology of the MOPr/NOPr heterodimers. The ultimate goal is to give new guidelines for designing novel and highly effective compounds for the treatment of pain and addiction, which remains a major health and social issue in Hungary, the European Community and world-wide. Grasping the overall response to opioids, with an integrated overview of the receptor systems, signaling cascades and neural circuits at play, should help to design more potent and selective therapies.
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
Közleményjegyzék |
|
|
| Zador F, Kocsis D, Borsodi A, Benyhe S: Micromolar concentrations of rimonabant directly inhibits delta opioid receptor specific ligand binding and agonist-induced G-protein activity, Neurochemistry International 67 (2014) 14–22, 2014 | | Bojnik E, Kleczkowska P, de Velasco EMF, Corbani M, Babos F, Lipkowski AW, Magyar A, Benyhe S: Bioactivity studies on atypical natural opioid hexapeptides processed from proenkephalin (PENK) precursor polypeptides, COMPARATIVE BIOCHEMISTRY AND PHYSIOLOGY B-BIOCHEMISTRY & MOLECULAR BIOLOGY, 174: 29-35., 2014 | | Benyhe Zs, Tóth G, Wollemann M, Borsodi A, Helyes Zs, Rougeot C, Benyhe S: Effects of synthetic analogues of human opiorphin on rat brain opioid receptors., J Physiol Pharmacol. 65(4):525-530., 2014 | | Szlavicz E, Perera PS, Tömböly Cs, Helyes Zs, Zádor F, Benyhe S, Borsodi A, Bojnik E: Further characterization of hemopressin peptide fragments in the opioid and cannabinoid system, Anesthesia & Analgesia, 2015 | | Zador F, Lénárt N, Csibrány B, Sántha M, Molnár M, Tuka B, Samavati R, Klivényi P, Vécsei L, Marton A, Vizler Cs, Nagy NGy, Borsodi A, Benyhe S, Páldy E: Low dosage of rimonabant leads to anxiolytic-like behavior via inhibiting expression levels and G-protein activity of kappa-opioid receptors in a cannabinoid receptor ind, Neuropharmacology, 89:298-307, 2015 | | Benyhe S, Zádor F, Ötvös F: Biochemistry of opioid (morphine) receptors: binding, structure and molecular modelling, Acta Biologica Szegediensis, 59(Suppl.1):14-37., 2015 | | Mollica A, Costante R, Novellino E, Stefanucci A, Pieretti S, Zádor F, Samavati R, Borsodi A, Benyhe S, Vetter I, Lewis RJ: Design, Synthesis and Biological Evaluation of Two Opioid Agonist and Cav2.2 Blocker Multitarget Ligands, Chem Biol Drug Design 86:156-162., 2015 | | Judit Hajagos-Tóth, Judit Bóta, Eszter Ducza, Adrienn Csányi, Zita Tiszai, Anna Borsodi, Reza Samavati, Sándor Benyhe, Róbert Gáspár: The effects of estrogen on the α2-adrenergic receptor subtypes in rat uterine function in late pregnancy in vitro, Croat Med J. 2016;57:100-9, 2016 | | Judit Hajagos-Tóth, Judit Bóta, Eszter Ducza, Reza Samavati, Anna Borsodi, Sándor Benyhe and Róbert Gáspár: The effects of progesterone on the alpha2-adrenergic receptor subtypes in late-pregnant uterine contractions in vitro, Reproductive Biology and Endocrinology 14:33, 2016 | | Kleczkowska P, Hermans E, Kosson P, Kowalczyk A, Lesniak A, Pawlik K, Bojnik E, Benyhe S, Nowicka B, Bujalska-Zadrozny M, Misicka A, Lipkowski AW.: Antinociceptive effect induced by a combination of opioid and neurotensin moieties vs. their hybrid peptide [Ile(9)]PK20 in an acute pain treatment in rodents., Brain Res. 1648(Pt A):172-80., 2016 | | Agnieszka Kowalczyk, Patrycja Kleczkowska, Monika Rękaweka, Kamila Kulika, Anna Lesniaka, Anna Erdei, Attila Borics, Charlotte Martinc, Karolina Pawlika, Andrzej W. Lipkowskid, Sándor Benyhe, Helena Makulska-Nowaka, Steven Ballet, Magdalena Bujalska-Zadroznya: Biological evaluation and molecular docking studies of AA3052, a compound containing a -selective opioid peptide agonist DALDA and D-Phe-Phe-D-Phe-Leu-Leu-NH2, a substan, Eur J Pharm Sci. 93:11-20., 2016 | | I. LENGYEL, F. TOTH, D. BIYASHEV, I. SZATMARI, K. MONORY, C. TOMBOLY, G. TOTH, S. BENYHE, A. BORSODI: A NOVEL NON-OPIOID BINDING SITE FOR ENDOMORPHIN-1, J. Physiol. Pharmacol (Krakow), 2016 | | Ludovica Monti, Azzurra Stefanucci, Stefano Pieretti, Francesca Marzoli, Lorenzo Fidanza, Adriano Mollica, Sako Mirzaie, Simone Carradori, Luciano De Petrocellis, Aniello Schiano Moriello, Sándor Benyhe, Ferenc Zádor, Edina Szűcs, Ferenc Ötvös, Anna I. Erdei, Reza Samavati, Szabolcs Dvorácskó, Csaba Tömböly & Ettore Novellino: Evaluation of the analgesic effect of 4- anilidopiperidine scaffold containing ureas and carbamates, Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, 2016 | | Edina Szucs, Alexandra Büki, Gabriella Kékesi, Gyöngyi Horváth, Sándor Benyhe: Mu-Opioid (MOP) receptor mediated G-protein signaling is impaired in specific brain regions in a rat model of schizophrenia, Neuroscience Letters 619 29–33, 2016 | | Edina Szucs, Szabolcs Dvorácskó, Csaba Tömböly, Alexandra Büki, Gabriella Kékesi, Gyöngyi Horváth, Sándor Benyhe: Decreased CB receptor binding and cannabinoid signaling in three brain regions of a rat model of schizophrenia, Neuroscience Letters 633 87–93, 2016 | | Tóth F, Mallareddy JR, Tourwé D, Lipkowski AW, Bujalska-Zadrozny M, Benyhe S, Ballet S, Tóth G, Kleczkowska P.: Synthesis and binding characteristics of [3H]neuromedin N, a NTS2 receptor ligand, Neuropeptides 57:15-20., 2016 | | Adriano Mollica, Sveva Pelliccia, Valeria Famiglini, Azzurra Stefanucci, Giorgia Macedonio, Annalisa Chiavaroli, Giustino Orlando, Luigi Brunetti, Claudio Ferrante, Stefano Pieretti, Ettore Novellino, Sandor Benyhe, Ferenc Zador, Anna Erdei, Edina Szucs, Reza Samavati, Szabolcs Dvoracsko, Csaba Tomboly, Rino Ragno, Alexandros Patsilinakos & Romano Silvestri: Exploring the first Rimonabant analog-opioid peptide hybrid compound, as bivalent ligand for CB1 and opioid receptors, Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, 2017 | | Ferenc Zádor, Mihály Balogh, András Váradi, Zoltán S. Zádori, Kornél Király, Edina Szűcs, Bence Varga, Bernadette Lázár, Sándor Hosztafi, Pál Riba, Sándor Benyhe, Susanna Fürst, Mahmoud Al-Khrasani: 14-O-Methylmorphine: A Novel Selective Mu-Opioid Receptor Agonist with High Efficacy and Affinity, European Journal of Pharmacology, 2017 | | Ferenc Zádor, Kornél Király, András Váradi, Mihály Balogh, Ágnes Fehér, Dóra Kocsis, Anna I. Erdei, Erzsébet Lackó, Zoltán S. Zádori, Sándor Hosztafi, Béla Noszál, Pál Riba, Sándor Benyhe, Susanna Fürst, Mahmoud Al-Khrasani: New opioid receptor antagonist: Naltrexone-14-O-sulfate synthesis and pharmacology, European Journal of Pharmacology, 2017 | | Azzurra Stefanucci, Ettore Novellino, Sako Mirzaie, Giorgia Macedonio, Stefano Pieretti, Paola Minosi, Edina Szűcs Anna I. Erdei, Ferenc Zádor, Sándor Benyhe, and Adriano Mollica: Opioid Receptor Activity and Analgesic Potency of DPDPE Peptide Analogues Containing a Xylene Bridge, ACS Medicinal Chemistry Letters, 2017 | | Azzurra Stefanucci, Alfonso Carotenuto, Giorgia Macedonio, Ettore Novellino, Stefano Pieretti, Francesca Marzoli, Edina Szűcs, Anna I. Erdei, Ferenc Zádor, Sándor Benyhe, and Adriano Mollica: Cyclic Biphalin Analogues Incorporating a Xylene Bridge: Synthesis, Characterization, and Biological Profile, ACS Medicinal Chemistry Letters, 2017 | | Reza Samavati, Ferenc Zádor, Edina Szűcs, Bernadett Tuka, DiánaMartos, Gábor Veres, Róbert Gáspár, István M. Mándity, Ferenc Fülöp, László Vécsei, Sándor Benyhe, Anna Borsodi: Kynurenic acid and its analogue can alter the opioid receptor G-protein signaling after acute treatment via NMDA receptor in rat cortex and striatum, Journal of the Neurological Sciences, 2017 | | Gábor Nagy-Grócz, Ferenc Zádor,, Szabolcs Dvorácskó, Zsuzsanna Bohár, Sándor Benyhe, Csaba Tömböly, Árpád Párdutz and László Vécsei: Interactions between the Kynurenine and the Endocannabinoid System with Special Emphasis on Migraine, International Journal of Molecular Sciences, 2017 | | Anna I. Erdei, Adina Borbély, Anna Magyar, Nóra Taricska, András Perczel, Ottó Zsíros, Győző Garab, Edina Szűcs, Ferenc Ötvös, Ferenc Zádor, Mihály Balogh, Mahmoud Al-Khrasani, Sándor Benyhe: Biochemical and pharmacological characterization of three opioid-nociceptin hybrid peptide ligands reveals substantially differing modes of their actions, Peptides, 2017 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
