 |
Új molekuláris kockázati csoportok meghatározása többparaméteres áramlási citometriai, molekuláris genetikai, genomikai és transzkriptomikai módszerekkel akut lymphoblastos leukaemiában
|
súgó 
nyomtatás 
|
Ezen az oldalon az NKFI Elektronikus Pályázatkezelő Rendszerében nyilvánosságra hozott projektjeit tekintheti meg.
vissza »
|
| |
Projekt adatai |
|
|
| azonosító |
108885 |
| típus |
K |
| Vezető kutató |
Kiss Csongor |
| magyar cím |
Új molekuláris kockázati csoportok meghatározása többparaméteres áramlási citometriai, molekuláris genetikai, genomikai és transzkriptomikai módszerekkel akut lymphoblastos leukaemiában |
| Angol cím |
Novel molecular risk groups in acute lymphoblastic leukemia defined by methods of multiparameter flow cytometry, molecular genetics, genomics and transcriptomics |
| magyar kulcsszavak |
akut lymphoblastos leukaemia, kockázat-arányos kezelés, BCR-ABL-Like alcsoport, FXIIIA kifejeződés, minimális maradék betegség, BFM-ALL IC 2009 protokoll |
| angol kulcsszavak |
acut lymphoblastic leukemia, risk-tailored treatment, BCR-ABL-Like subgroup, FXIIA expression, Minimal residual disease, BFM-ALL IC 2009 protocol |
| megadott besorolás |
| Közegészségtan, egészségügyi szolgáltatások, környezetegészségügy, foglalkozásegészségügy, epidemiológia, orvosi etika (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma) | 100 % | | Ortelius tudományág: Hematológia |
|
| zsűri |
Genetika, Genomika, Bioinformatika és Rendszerbiológia |
| Kutatóhely |
ÁOK Gyermekgyógyászati Intézet (Debreceni Egyetem) |
| résztvevők |
Antal-Szalmás Péter
Barna Gábor
Gáspár Imre László
Gyurina Katalin
Hevessy Zsuzsa
Jáksó Pál
Kappelmayer János
Kelemen Ágnes
Kovács Gábor
Nagy Kálmán
Petrás Miklós
Rejtő László
Sándor János
Scholtz Beáta
Szánthó Eszter Judit
Szegedi István
Takács István
Udvardy Miklós
|
| projekt kezdete |
2013-09-01 |
| projekt vége |
2018-08-31 |
| aktuális összeg (MFt) |
27.992 |
| FTE (kutatóév egyenérték) |
16.82 |
| állapot |
lezárult projekt |
magyar összefoglaló A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A hagyományos kombinált kemoterápiás sémák általános elterjedésével a gyermekkori akut lymphoblastos leukaemia (ALL) tartós teljes túlélési aránya meghaladja a 80%-ot. A kórjóslat nem javítható tovább az kezelési intenzitás fokozásával. A kockázat-arányos terápia lehetővé teszi, hogy a betegek számára azt a leghatásosabb gyógyszerkombinációt válasszuk ki, amely figyelembe veszi az egyes alcsoportok eltérő mértékű relapsus-kockázatát. Sajnálatosan a relapsusok jelentős hányadát a jelenleg alkalmazott kórbecslő módszerek nem jelzik előre. Nemzetközi multi-centrikus együttműködés keretében tűzzük ki 4 éves munkatervünk céljául a gyermek-, serdülő- és fiatal felnőttkori ALL új prognosztikai csoportjainak meghatározását többparaméteres áramlási citometriai (FC), molekuláris genetikai, genomikai és transzkriptomikai módszerekkel a minél pontosabb kockázat-arányos kezelés megvalósítása érdekében. Vizsgálataink középpontjában a minimális maradék betegség FC módszerrel történő meghatározása (FC-MRD) áll az indukciós kezelés 15. napján. A leukaemia-asszociált immunfenotípus azonosítása, az FC-MRD esszé fajlagosságának és érzékenységének javítása a XIII. koagulációs faktor A alegység (FXIIIA) kifejeződésének vizsgálatával támogatható. A FXIIIA kifejeződéssel társuló génexpressziós mintázatokat Affymetrix microarray módszerrel vizsgáljuk és összevetjük a közelmúltban felismert „BCR-ABL-like” altípuséval. A legkedvezőtlenebb kórlefolyással társuló FXIIIA-negatív/FC-MRD-pozitív esetek mutációs spektrumának vizsgálata teljes-exom szekvenálással új prognosztikai csoport definiálásához, új terápiás célpontok azonosításához, az ALL biológiájának mélyebb megismeréséhez járul hozzá.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
A hagyományos kockázatbecslő tényezők (életkor, fehérvérsejt-szám, immunfenotípus és prednison-válasz), valamint a G-sávozással történő karyotipizálás a relapsusok egy jelentős hányadát nem jelzik előre akut lymphoblastos leukaemiában (ALL). A kockázati besorolás szempontjából értékes információ-többletet szolgáltat a minimális maradékbetegség (MRD) szubmikroszkopikus vizsgálata. A konvencionális citogenetikai diagnosztikával felderíthető rendellenességek spektruma és aránya új molekuláris, köztük transzkriptomikai és genomikai módszerek integrálásával javítható. A leukaemiás lymphoblastokat munkacsoportunk azonosította elsőként a XIII. véralvadási faktor A alegységének (FXIIIA) expressziós helyeként. A FXIIIA kifejeződése ALL-ben lehetőséget nyújt a leukaemia-asszociált immunfenotípus pontosabb meghatározására, egyúttal a többparaméteres áramlási citometriai (FC) módszerrel történő MRD esszé fajlagosságának és érzékenységének javítására. A FXIIIA kifejeződés új, független kórjóslati tényező szerepét töltheti be ALL-ben, amely hozzájárulhat a jelenleginél eredményesebb kockázat-arányos kezelési eljárások fejlesztéséhez. A FXIIIA kifejeződéséhez és annak hiányához társuló génexpressziós mintázatok új ALL alcsoportokat határozhatnak meg, a FXIIIA-negatív alcsoport átfedést mutathat a „BCR-ABL-like” altípussal. A legkedvezőtlenebb kórlefolyással társuló FXIIIA-negatív/FC-MRD-pozitív esetek mutációs spektrumának vizsgálata teljes-exom szekvenálással új prognosztikai csoport definiálásához, új terápiás célpontok azonosításához, az ALL biológiájának mélyebb megismeréséhez járul hozzá.
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
A hagyományos kombinált kemoterápiás sémák elterjedésével a gyermekkori akut lymphoblastos leukaemia (ALL) tartós teljes túlélési aránya meghaladja a 80%-ot. A kórjóslat nem javítható tovább a kezelési intenzitás fokozásával. A kockázat-arányos terápia lehetővé teszi, hogy a betegek számára azt a leghatásosabb gyógyszerkombinációt válasszuk ki, amely figyelembe veszi az egyes alcsoportok eltérő mértékű relapsus-kockázatát. A relapsusok jelentős hányadát a jelenleg alkalmazott kórbecslés nem jelzi előre. A kockázati besorolás szempontjából értékes többlet- információt szolgáltat a minimális maradékbetegség (MRD) szubmikroszkopikus vizsgálata. A konvencionális citogenetikai diagnosztikával felderíthető rendellenességek spektruma és aránya új molekuláris, transzkriptomikai és genomikai módszerek integrálásával javítható. Nemzetközi multi-centrikus együttműködés keretében tűzzük ki 4 éves munkatervünk céljául a gyermek-, serdülő- és fiatal felnőttkori ALL új prognosztikai csoportjainak meghatározását többparaméteres áramlási citometriai (FC), molekuláris genetikai, genomikai és transzkriptomikai módszerek alkalmazásával az exakt kockázat-arányos kezelés megvalósítása érdekében. A leukaemiás lymphoblastokat munkacsoportunk azonosította elsőként a XIII. alvadási faktor A alegység (FXIIIA) expressziós helyeként. A FXIIIA kifejeződése ALL blasztokban pontosabbá teszi a leukémia-asszociált immunfenotípus meghatározást, így javítja az FC-MRD módszer fajlagosságát és érzékenységét. A FXIIIA kifejeződés új, független kórjóslati tényezővé válik ALL-ben. A FXIIIA-pozitív és –negatív esetek génexpressziós profiljának meghatározása és összehasonlítása az újonnan leírt „BCR-ABL-like“ alcsoportéval kórjóslati szempontból számottevő információt szolgáltat ALL-ben. A legkedvezőtlenebb kórlefolyással társuló FXIIIA-negatív/FC-MRD-pozitív esetek mutációs spektrumának vizsgálata teljes-exom szekvenálással új prognosztikai csoport definiálásához, új terápiás célpontok azonosításához vezet. A munkaterv végrehajtása során születő eredmények hozzájárulnak az ALL biológiájának mélyebb megismeréséhez, és segítenek megközelíteni végső célunkat: a kiváló életminőséggel társuló, közel 100%-os gyógyulási arány elérését gyermekkori ALL-ben.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A hagyományos kemoterápiás sémák elterjedésével a gyermekkori akut lymphoblastos leukaemia (ALL) tartós teljes túlélési aránya meghaladja a 80%-ot. A kórjóslat nem javítható tovább még agresszívebb kezelésekkel. Az ún. „kockázat-arányos terápia“ lehetővé teszi, hogy a betegek számára azt a leghatásosabb gyógyszerkombinációt válasszuk ki, amely figyelembe veszi az egyes alcsoportokban előforduló visszaesések eltérő kockázatát. Sajnálatosan ezek jelentős hányadát a jelenleg alkalmazott kórjósló módszerek nem jelzik előre. Fő célkitűzésünk a gyermekkori, valamint serdülő- és fiatal felnőttkori ALL új kórjóslati csoportjainak meghatározása korszerű eljárásokkal: többparaméteres áramlási citometriai (FC), molekuláris genetikai, genomikai és transzkriptomikai módszerekkel a minél pontosabb kockázat-arányos kezelés megvalósítása céljából. FC vizsgálatokkal határozzuk meg pontosan a kezelés második hete után még életben maradó, igen csekély mennyiségű leukémiás sejtet, az ún. minimális maradékbetegség (MRD) szintjét. Az egészséges és leukémiás fehérvérsejtek elkülönítését és az MRD vizsgálat pontosságát javítja a XIII. alvadási faktor A alegység (FXIIIA) jelenlétének kimutatása, amely a kóros sejtekben fordul elő. A leukémiás sejtmagokban kifejeződő gének csoportját, mutációik típusát és ezek viszonyát az ALL más alcsoportjaihoz korszerű molekuláris módszerekkel vizsgáljuk. A munkaterv végrehajtása során születő eredmények hozzájárulnak új kórjóslati csoportok és célzott kezelés fejlesztésére alkalmas molekulák azonosításához, ilyen módon segítenek megközelíteni végső célunkat: a kiváló életminőséggel társuló, közel 100%-os gyógyulási arány elérését gyermekkori ALL-ben.
| angol összefoglaló Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Conventional polychemotherapy resulted in a long-term overall survival of children with acute lymphoblastic leukemia (ALL) exceeding 80%. Clinical outcome cannot be further improved with increasing treatment intensity. Introduction of risk-tailored therapies allowed to deliver the best available combinations of anti-leukemic drugs for patients characterized by different risks for developing relapses. Unfortunately, current stratification systems fail to predict a significant number of relapses. The main goal of the research proposal is to develop a 4-yr integrated approach, within frames of international multi-center efforts, by utilizing the tools of advanced flow cytometry, genomics and transcriptomics for the identification of new prognostic subtypes of ALL in children, adolescents and young adults allowing to design more accurate risk-tailored treatment schedules. We will focus specifically on minimal residual disease (MRD) assessed by multiparameter flow cytometry at day15 of induction treatment. Definition of leukemia-associated phenotype and the specificity and sensitivity of MRD detection will be supported by investigating the expression of coagulation factor XIII subunite A (FXIIIA). Gene expression profile associated with FXIIIA expression in ALL and its relationship with the newly defined “BCR-ABL-like” ALL subtype will be investigated with Affymetrix microarray. Characterization of the mutational spectrum of FXIIIA-negative/MRD-positive patients with poor prognosis using whole-exome sequencing would help identifying new prognostic markers for patient stratification, novel therapeutical targets, and may contribute to the better understanding of ALL.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
Conventional stratification criteria (age, white blood cell count, immuophenotype and prednisone response) and traditional karyotyping failed to predict a substantial proportion of relapses in acute lymphoblastic leukemia (ALL). Valuable information for risk stratification in patients with ALL may be obtained by investigating minimal residual disease (MRD) at the submicroscopic level and by improving genetical abnormality detection spectrum and rate by integrating conventional karyotyping and novel molecular methods including transcriptomics and genomics. Our group has discovered that leukemic lymphoblasts represent a new expression site for coagulation factor XIII subunit A (FXIIIA). Expression of FXIIIA in ALL may allow a more accurate definition of leukemia-associated immunophenotype with a potential of increasing specificity and sensitivity of MRD detection by multiparameter flow cytometry. FXIIIA expression may prove a new independent prognostic factor in ALL allowing the development of more sufficient risk-tailored treatment approaches. Gene expression profiles of FXIIIA-positive vs. –negative cases may define new subpopulations in ALL with a potential overlap between the FXIIIA-negative and the “BCR-ABL-like” subtypes. Characterization of the mutational spectrum of FXIIIA-negative/MRD-positive patients associated with poor prognosis using the whole-exome sequencing technique would help identifying new prognostic markers for patient stratification, novel therapeutical targets, and may contribute to the better understanding of the pathobiology of ALL.
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
Conventional polychemotherapy resulted in a long-term overall survival of children with acute lymphoblastic leukemia (ALL) exceeding 80%. Clinical outcome cannot be further improved with increasing treatment intensity. Introduction of risk-tailored therapies allowed to deliver the best available combinations of anti-leukemic drugs for patients characterized by different risks for developing relapses. Current stratification systems fail to predict a significant number of relapses. Valuable information for risk stratification in patients with ALL may be obtained by investigating minimal residual disease (MRD) at the submicroscopic level and by improving genetical abnormality detection spectrum and rate by integrating conventional karyotyping and novel molecular methods including transcriptomics and genomics. The planned research will be executed as a 4-yr integrated approach to within frames of international multi-center efforts by utilizing the tools of advanced flow cytometry, genomics and transcriptomics for the identification of new prognostic subtypes of ALL in children, adolescents and young adults and will allow to design more accurate risk-tailored treatment protocols. Our group has discovered that leukemic lymphoblasts represent a new expression site for coagulation factor XIII subunit A (FXIIIA). Expression of FXIIIA in ALL may allow a more accurate definition of leukemia-associated immunophenotype with a potential of increasing specificity and sensitivity of MRD detection by multiparameter flow cytometry. FXIIIA expression may prove a new independent prognostic factor in ALL. Definition of the gene expression profile of FXIIIA-positive vs. –negative ALL cases and comparing it with the recently described BCR-ABL-like ALL subtype will provide prognostically relevant information in ALL. Characterization of the mutational spectrum of FXIIIA-negative/MRD-positive patients associated with poor prognosis by whole-exome sequencing will identify new prognostic markers and novel therapeutical targets. Results of this study will contribute to a better understanding of the pathobiology of ALL and may help in achieving the ultimate goal: a near 100% cure of pediatric ALL with an improved quality-of-life.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Conventional combination chemotherapy resulted in a long-term overall survival of children with acute lymphoblastic leukemia (ALL) exceeding 80%. Cure rates cannot be further improved with more agressive treatments. Introduction of so called “risk-tailored” therapies allowed to deliver the best available combinations of anti-leukemic drugs for patients depending on the risk for the recurrence of the disease (relapse). Unfortunately, current risk estimation systems fail to predict a significant number of relapses. The main goal of the research proposal is to apply the tools of advanced methods, such as flow cytometry (FC), molecular genetics, genomics and transcriptomics for the identification of new prognostic subtypes of ALL in children, adolescents and young adults allowing to design more accurate risk-tailored treatment schedules. We will focus specifically on a submicroscopical amount of leukemic cells remaining alive after two weeks of treatment, named minimal residual disease (MRD) assessed by FC. Differentiation of leukemic cells from normal white blood cells and the accuracy of MRD detection will be supported by investigating the emergence of blood clotting factor XIII subunite A (FXIIIA) present in leukemic cells only. Emergence of a set of genes in the nuclei of leukemic cells, their mutations associated with FXIIIA, the relationship with other ALL subtypes will be investigated by advanced molecular methods. Results of this study will contribute to the discovery of new prognostic groups and aberrant molecules suitable for targeted therapy, this way they may help in achieving our ultimate goal: a near 100% cure of pediatric ALL with an improved quality-of-life.
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
Közleményjegyzék |
|
|
| Szánthó, E., Kárai, B., Ivády, G., Bedekovics, J., Szegedi, I., Petrás, M., Ujj, G., Ujfalusi, A., Kiss, C., Kappelmayer, J., Hevessy, Z.: Comparative Analysis of Multicolor Flow Cytometry and Immunohistochemistry for the Detection of Disseminated Tumor Cells, Appl. Immunohistochem. 26 (5), 305-315, 2018 | | Klement GL, Arkun K, Valik D, Roffidal T, Hashemi A, Klement C, Carmassi P, Rietman E, Slaby O, Mazanek P, Mudry P, Kovacs G, Kiss C, Norga K, Konstantinov D, Andre N, Slavc I, Berg HV, Kolenova A, Kren L, Tuma J, Skotakova J, Sterba J: Future paradigms for precision oncology., ONCOTARGET 7:(29) pp. 46813-46831., 2016 | | Sarang Z, Gyurina K, Scholtz B, Kiss C, Szegedi I: Altered expression of autophagy-related genes might contribute to glucocorticoid resistance in precursor B-cell type acute lymphoblastic leukemia., EUROPEAN JOURNAL OF HAEMATOLOGY 97:(5) pp. 453-460., 2016 | | Kárai B, Hevessy Z, Szánthó E, Csáthy L, Ujfalusi A, Gyurina K, Szegedi I, Kappelmayer J, Kiss C: Expression of Coagulation Factor XIII Subunit A Correlates with Outcome in Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia, PATHOLOGY AND ONCOLOGY RESEARCH 24:(2) pp. 345-352., 2018 | | Gyurina K, Kárai B, Szegedi I, Hevessy Z, Scholtz B, Kappelmayer J, Kiss C: Clinical and biological impact of Factor XIIIA expression in leukemic lymphoblasts, 27th Meetings of European Society of Pediatric Clinical Research, 2018 | | Gyurina K, Kárai B, Szegedi I, Hevessy Z, Scholtz B, Kappelmayer J, Kiss C: Az FXIIIA kifejeződésének klinika és biológiai hatásai gyermekkori akut lymphoblastos leukémiában, Magyar Gyermekorvosok Társasága 2018. évi Nagygyűlése, 2018 | | Gyurina Katalin, Csáthy László, Bresolin Silvia, Kronnie Gertrude, Hevessy Zsuzsanna, Szegedi István, Scholtz Beáta, Basso Giuseppe, Kappelmayer János, Kiss Csongor: Faktor XIIIA – új prognosztikai tényező ALL-ben?, Hematológia-Transzfuziológia, 2015 | | Gyurina K, Csáthy L, Bresolin S, Kronnie G, Hevessy Z, Szegedi I, Scholtz B, Basso G, Kiss C, Kappelmayer J: Subunit a of Coagulation Factor XIII As a New Biomarker in Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia?, Drug Discovery and Therapy World Congress, 2014 | | Gyurina K, Csáthy L, Kiss G, Bresolin S, Kronnie G, Hevessy Z, Szegedi I, Scholtz B, Kappelmayer J, Basso G, Kiss C: Subunite A of Coagulation Factor XIII as a New Biomarker In Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia?, 25th I-BFM Meeting / 9th Biennial Childhood Leukemia Symposium, 2014 | | Kiss Csongor, Kovács Gábor, Nagy Attila Csaba, Gáspár Imre, Kappelmayer János, Martin Zimmermann, Myriam Campbell: Az MRD-alapú nemzetközi, multicentrikus BFM ALL-IC 2009 klinikai tanulmány akut lymphoblastos leukaemiás gyermekek kezelésében elért előzetes eredményei, Hematológia-Transzfuziológia, 2015 | | Sarang Z, Gyurina K, Scholtz B, Kiss C, Szegedi I: Altered expression of autophagy-related genes might contribute to glucocorticoid resistance in precursor B-cell type acute lymphoblastic leukemia, Eur J Haematol., 2016 | | Kárai B, Hevessy Z, Szánthó E, Csáthy L, Ujfalusi A, Gyurina K, Szegedi I, Kappelmayer J, Kiss C: Expression of Coagulation Factor XIII Subunit A Correlates with Outcome in Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia, Pathol. Oncol. Res., 2017 | | Csongor Kiss, Bettina Kárai, Zsuzsanna Hevessy, Eszter Szánthó, László Csáthy, Anikó Ujfalusi, Katalin Gyurina, István Szegedi and János Kappelmayer: Expression of Blood Coagulation Factor Xiiia in Lymphoblasts Predicts Favorable Outcome in Childhood B-Cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia, Blood, 2016 | | Klement GL, Arkun K, Valik D, Roffidal T, Hashemi A, Klement C, Carmassi P, Rietman E, Slaby O, Mazanek P, Mudry P, Kovacs G, Kiss C, Norga K, Konstantinov D, André N, Slavc I, van Den Berg H, Kolenova A, Kren L, Tuma J, Skotakova J, Sterba J: Future paradigms for precision oncology, Oncotarget, Vol. 7, No. 29, 2016 | | Csongor Kiss, Katalin Gyurina, László Csáthy, Silvia Bresolin, Geertruy te Kronnie, Zsuzsa Hevessy, István Szegedi, Beáta Scholtz, János Kappelmayer and Giuseppe Basso: Subunit a of Coagulation Factor XIII As a New Biomarker in Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia?, Blood, 2014 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
