 |
Új, szelektív NCX1 gátlószerek betegség-specifikus hatásai
|
súgó 
nyomtatás 
|
Ezen az oldalon az NKFI Elektronikus Pályázatkezelő Rendszerében nyilvánosságra hozott projektjeit tekintheti meg.
vissza »
|
| |
Projekt adatai |
|
|
| azonosító |
113273 |
| típus |
ANN |
| Vezető kutató |
Tóth András |
| magyar cím |
Új, szelektív NCX1 gátlószerek betegség-specifikus hatásai |
| Angol cím |
Disease-specific effects of novel, selective NCX1 inhibitors |
| magyar kulcsszavak |
NCX1, iszkémia/reperfúziós károsodás, krónikus szívelégtelenség, aritmia, ORM10103, ORM10962 |
| angol kulcsszavak |
Selective NCX1 inhibition, ischemia/reperfusion injury, chronic heart failure, arrhythmia, ORM10103, ORM10962 |
| megadott besorolás |
| Kísérletes gyógyszertan, gyógyszerkutatás (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma) | 70 % | | Sejtdifferenciálódás, sejtélettan, sejtdinamika (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma) | 30 % |
|
| zsűri |
Élettan, Kórélettan, Gyógyszertan és Endokrinológia |
| Kutatóhely |
Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet (Szegedi Tudományegyetem) |
| résztvevők |
Acsai Károly
Gábor Tímea
Gruber Andrea
Horváth András
Jost Norbert László
Márton Zoltán
Nagy Nikolett
Nagy Norbert
Nagy Zsófia
Oravecz Kinga
Prorok János
|
| projekt kezdete |
2014-11-01 |
| projekt vége |
2018-10-31 |
| aktuális összeg (MFt) |
29.592 |
| FTE (kutatóév egyenérték) |
13.27 |
| állapot |
lezárult projekt |
magyar összefoglaló A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
Több gyakran kialakuló, sokszor halálos kimenetelű szívbetegségben (szívinfarktus, aritmiák, szívelégtelenség) igazolhatók az intracelluláris ionháztartás súlyos zavarai, melyek kialakulásában kiemelkedő szerepe van a Na+/Ca2+ kicserélő (NCX1) jelentős túlműködésének. Az a tény, hogy mindeddig nem volt elérhető specifikus NCX1 gátlószer, indokolhatja, hogy a kevésbé szelektív szerekkel elvégzett állatkísérletek általában kedvező, de sokszor ellentmondásos eredményei alapján nem történt kísérlet az NCX1 gátlás kardioprotektív hatásainak humán, klinikai tesztelésére. A közelmúltban kifejlesztett, szelektív gátlószereket (ORM10103, ORM10962) az ORION Pharma jelenleg kizárólag munkacsoportunk számára teszi elérhetővé, egyedülálló lehetőséget biztosítva a szelektív gátlás hatásainak részletes vizsgálatára, melyet grazi kooperációs partnereinkkel szoros együttműködésben, jelen projekt keretében kívánunk elvégezni. A tervezett kísérletes munka során egyrészt meghatározzuk az új gátlószerek jövendő alkalmazásuk szempontjából fontos farmakokinetikai paramétereit és hatásmechanizmusuk részleteit, másrészt több speciesben (patkány, nyúl, malac) létrehozott, jól megalapozott betegségmodellekben (akut iszkémiás károsodás, reperfúziós aritmiák, krónikus szívelégtelenség) vizsgáljuk a szelektív gátlás feltételezett védő hatását és annak mértékét. A kísérleteket a két intézet között, az adottságoknak és kutatói felkészültségnek megfelelően megosztva valósítjuk meg, modern celluláris elektrofiziológiai (standard mikroelektróda és patch-clamp technika) és fluoreszcens optikai (Ca2+-mérések, egész szíves epifluoreszcens térképezés) módszerek segítségével.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Bár egyes szívbetegségek (szívinfarktus, aritmiák, krónikus szívelégtelenség) kialakulásában és progressziójában alapvető szerepe van az NCX1 jelentős túlműködésének, a klinikai gyakorlatból hiányzik a túlműködést gátló gyógyszerek alkalmazása. Ennek elsődleges oka a validált hatóanyagok hiánya. Tervezett kísérletes projektünkkel megpróbáljuk egyértelműen igazolni munkahipotézisünket, mely szerint az új, szelektív NCX1 gátlószerek (ORM10103 és ORM10962) alkalmazásával a gátlás jelentős védő hatással rendelkezik kísérletes állatmodelljeinkben, ezáltal prospektív kardioprotektív stratégiát jelenthet a mindennapi klinikai gyakorlatban is az állatmodellekkel analóg humán kórképekben. Két kérdéskört vizsgálunk részletesen: I) Milyen hatással van a szelektív NCX1 gátlás az intracelluláris Ca2+ homeosztázisra és annak adaptációs mechanizmusaira? Ezen belül: Hogyan függ a gátlás mértéke az intra- és extracelluláris ionkoncentrációktól? Van-e transzportirány-szelektivitása? Mi a szubszarkolemmális Ca2+ és Na+ mikrodomének szerepe a gátlás kialakulásában? II) Van-e, és ha van, milyen mértékű a szelektív NCX1 gátlás kardioprotektív hatásossága akut és krónikus kísérletes szívbetegség modellekben, melyekben a kóros NCX1 aktivitásnak kitüntetett szerepe van mind az aritmiák kialakulásában, mind az intracelluláris Ca2+ szint kritikus mértékű emelkedésében (akut iszkémiás modellek), illetve csökkenésében (egyes szívelégtelenség fenotípusok). Állatkísérletes munkánkat az elérhetőségtől függő mértékben kiegészítjük szívműtétek során nyert (egészséges, illetve beteg szívekből származó) humán mintákon végzett mérésekkel.
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
Jelen projektjavaslatunk olyan kísérletes munka elvégzését tűzte ki célul, melynek eredményei segíthetik egyes súlyos, gyakran halálos szív-népbetegségek – akut miokardiális infarktus, aritmiák, szívelégtelenség – patomechanizmusainak jobb megértését, illetve megalapozhatják azok ma még sajnos messze nem kielégítő klinikai farmakoterápiás lehetőségeinek szignifikáns javítását. Várható eredményeink részben elméleti jelentőségűek: mivel eddig nem állt rendelkezésre valóban szelektív NCX1 gátló molekula, először nyílik lehetőség az NCX1 működésével, illetve gátlásának következményeivel kapcsolatos kérdések direkt, megbízható megválaszolására az eddigi gátlószerek nem kielégítő szelektivitásából származó artefaktok kizárásával. Ezen kívül, várhatóan pozitív kísérleti eredményeink jelentős klinikai vonatkozással is rendelkeznének, mivel megalapoznák a szelektív NCX1 gátlás klinikai tesztelését egyes súlyos humán kórképekben. Ezáltal a tervezett projekt eredményei egyrészt lehetővé teszik az új, szelektív NCX1 gátlószerek "research tool"-ként történő felhasználását, azaz az NCX1 specifikus, szelektív modulációját, a kicserélő fiziológiás működésével, szabályozásával és működésének zavaraival kapcsolatos tudományos projektekben. Másrészt, megalapozhatják azokat az új klinikai terápiás stratégiákat, amelyek hozzájárulhatnak az akut miokardiális infarktus következtében kialakuló szövetkárosodások mértékének, illetve a reperfúziós kamrai aritmiák kialakulási valószínűségének számottevő csökkentéséhez, továbbá az idősebb korosztályt különösen veszélyeztető krónikus szívelégtelenség kialakulásának és progressziójának késleltetéséhez, illetve a különösen a szívelégtelenség korai fázisában kialakuló hirtelen szívhalál kivédéséhez. A kitűzött cél eléréshez két nemzetközileg elismert kutatóintézet, a Szegedi Tudományegyetem Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézete, illetve A Grazi Orvostudományi Egyetem Kardiológiai Intézete elismert kutatói fogtak össze. A két intézet közötti tartós és sokoldalú kooperáció jelentős, kölcsönös előnyökkel járhat, mivel a két intézetben egymást optimálisan kiegészítő kutatási módszerek, kísérleti modellek, tudományos infrastruktúra és szakembergárda áll rendelkezésre.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
Több rendkívül gyakori és nagyon súlyos – sokszor halálos kimenetelű – szívbetegség (szívinfarktus, aritmiák, krónikus szívelégtelenség) kialakulásában kiemelkedő szerepe van a szív elernyedéséért felelős sejtmechanizmus kóros túlműködésének. Ennek ellenére a klinikai gyakorlatból hiányzik a túlműködést gátló gyógyszerek alkalmazása, melynek elsődleges oka a bizonyítottan hatásos hatóanyagok hiánya. A finn ORION Pharma gyógyszergyár a közelmúltban kifejlesztett két nagyon perspektívikus hatóanyagot, melyeket tartós kooperációnkra való tekintettel kizárólag munkacsoportunk számára tesz elérhetővé, ezáltal egyedülálló lehetőséget biztosítva a gátlás sejtszintű következményeinek részletes vizsgálatára. Ezen vizsgálatokat grazi kooperációs partnereinkkel szoros együttműködésben kívánjuk elvégezni, akik rendelkeznek több, intézetünkben nem elérhető módszerrel és kísérletes állatmodellekkel, illetve hozzáférnek szívelégtelen humán szívekből származó mintákhoz. Amennyiben, ahogy várható, sikerülne egyértelműen igazolnunk, hogy az új gátlószerek szívbetegség modelljeinkben jelentős védő hatással rendelkeznek, alkalmazásuk bíztató terápiás lehetőséget jelenthetne a klinikai gyakorlatban is az állatmodellekkel analóg kórképekben, és felgyorsíthatná klinikai kipróbálásukat. Tehát eredményeink megalapozhatják új klinikai terápiák alkalmazását, melyek hozzájárulhatnak a szívinfarktus következtében létrejövő szívizom-károsodás mértékének és az aritmiák kialakulási valószínűségének csökkentéséhez, továbbá az idősebb korosztályt különösen veszélyeztető krónikus szívelégtelenség progressziójának késleltetéséhez, a paciensek hirtelen szívhalálának megelőzéséhez.
| angol összefoglaló Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Severe disturbances in intracellular ion homeostasis are indicated in a number of common, often lethal cardiac diseases (myocardial infarct, arrhythmias, heart failure). In their development an increased activity of the Na+/Ca2+ exchanger (NCX1) is known to play a pivotal role. The fact that until recently no specific NCX1 inhibitors were available, may explain that the usually positive, but often contradicting results of animal studies, obtained by application of less specific compounds, did not facilitate clinical trials to test in humans the putative cardioprotective effects of NCX1 blockade. The highly selective inhibitors (ORM10103, ORM10962) recently developed by ORION Pharma are in the moment only available to our research group, providing a unique opportunity to evaluate in details the effects of selective NCX1 inhibition, in a tight cooperation with our partners in Graz, in the framework of the present proposal. The proposed experimental work is aimed to evaluate the pharmacokinetic parameters and mechanisms of action of the new inhibitors essential for their future application. Furthermore, we also plan to investigate the feasibility and efficacy of the putative protective effects of NCX1 inhibition in a number of species (rat, rabbit, pig), in well established animal models of acute ischemic injury, reperfusion-induced arrhythmias and chronic heart failure. The experimental work is shared between the two institutes based on available facilities and research expertise, and will be performed using up-to-date cellular electrophysiological (standard microelectrode and patch clamp) and fluorescent optical (Ca2+ measurements and epifluorescent mapping) techniques.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
Significantly enhanced activity of NCX1 is known to play a major role in initiation and progression of a number of cardiac diseases. In spite of this fact, the application of inhibitory drugs is missing from clinical practice. The primary reason is the lack of effective, validated substances. In the proposed project we attempt to experimentally prove our working hypothesis, according to which, when using the new, selective NCX1 inhibitors (ORM10103 and ORM10962) the inhibition exerts substantial protective effect in our experimental animal models, therefore it can be considered a prospective cardioprotective strategy in clinical practice, as well, in human symptoms, analogue to our animal models. Two subtopics are to be investigated in details: I) What is the effect of selective NCX1 blockade on intracellular Ca2+ homeostasis and its adaptive mechanisms? In details: How the efficacy of inhibition is depending on intra- and extracellular ion concentrations? Is the efficacy of inhibition depending on transport direction? What is the role of the subsarcolemmal Ca2+ and Na+ microdomains in development of the inhibition? II) Is there any, and if yes, what is the efficacy of cardioprotection exerted by selective NCX1 inhibition in acute and chronic experimental cardiac disease models, when disturbed NCX1 activity has a critical role in arrhythmia induction, as well as in critical elevation (acute ischemic models) or reduction (heart failure phenotypes) of the intracellular Ca2+ levels. Depending on availability animal experiments will be supplemented with measurements performed on human samples obtained from healthy and diseased hearts during heart surgeries.
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
The results of the experimental work proposed in this project may facilitate a better understanding of pathomechanisms of a number of severe, often lethal, endemic heart diseases, myocardial infarction, arrhythmias and heart failure, and may establish a significant future improvement in their, in the moment by far not satisfactory, clinical pharmacotherapy. Our expected results are in part theoretically important: since until recently no selective NCX1 inhibitors were available, for the first time, there is an opportunity to directly and reliably answer questions related to transport activity of NCX1 and consequences of its inhibition, precluding the artifacts caused by the less specific selectivity of earlier inhibitors. Furthermore, the expected positive experimental results may carry important practical relevance by providing the basis for clinical trials targeted to test the efficacy of selective NCX1 inhibition in severe human syndromes. Consequently, the results of the proposed project in one respect could establish the use of the new, selective NCX1 inhibitors as „research tools” in scientific projects related to specific and selective modulation of the NCX1, its physiological activity, regulation and functional perturbations. On the other hand, our expected results may establish novel clinical therapeutic strategies, which could significantly contribute to the reduction of tissue injury during acute myocardial infarction and the probability of reperfusion-induced arrhythmias, and may delay the development and progression of chronic heart failure, threatening especially the elderly people, and finally prevent sudden cardiac death most often striking in the early phase of the disease. To accomplish the goals targeted in the project a tight collaboration has been established between well recognized researchers of two internationally acknowledged institutes, Department of Pharmacology and Pharmacotherapy of University of Szeged and Department of Cardiology of Medical University Graz. A lasting and multilateral cooperation between the two institutes may provide significant, mutual benefits, based on their complementary scientific methods, experimental models, research infrastructure and expertise.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Pathologic overactivity of a cellular mechanism, responsible for relaxation of the heart plays a pivotal role in development of some very common and severe – often lethal – cardiac diseases (myocardial infarction, arrhythmias and chronic heart failure). Nonetheless, medicines inhibiting this overactivity are missing from clinical practice. The primary reason is the lack of agents with established efficacy. Based on a long-lasting cooperation, two highly promising compounds, recently synthesized by ORION Pharma, Finland, were made exclusively available to our workgroup, providing us a unique opportunity to investigate the inhibition in details, at the cellular level. We plan to carry out these investigations in cooperation with our partners in Graz, who has access to several methods and animal models not available in our institute, and also have access to samples obtained from failing human hearts. In case, if – as expected – we could univocally demonstrate that the new inhibitors exert significant beneficial effects in our heart disease models, their application would provide a promising strategy in clinical practice as well, in symptoms analogue to the animal models used, and could accelerate related clinical trials. In summary, our results may help to establish novel clinical therapies, which could significantly reduce the tissue injury and probability of arrhythmia generation during acute myocardial infarction, delay the progression of chronic heart failure, threatening especially elderly people, and prevent sudden cardiac death of the patients.
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
Közleményjegyzék |
|
|
| Norbert Nagy, Tamás Szél, Norbert Jost, András Tóth, Julius Gy. Papp, András Varró.: Novel experimental results in human cardiac electrophysiology: measurement of the Purkinje fibre action potential from the undiseased human heart, Can. J. Physiol. Pharmacol 93: 803-810, 2015 | | Jost N, Muntean DM, Christ T: Cardiac Arrhythmias: Introduction, Electrophysiology of the Heart, Action Potential and Membrane Currents., Pathophysiology and Pharmacotherapy of Cardiovascular Disease. Eds. Jagadeesh G, Balakumar P, Maungh-U K, pp 977-1002, Adis_Springer Publishing, doi: 10.1007/978-3-319-1, 2015 | | Geramipour A, Kohajda Z, Corici C, Prorok J, Szakonyi Z, Oravecz K, Marton Z, Nagy N, Toth A, Acsai K, Virag L, Varro A, Jost N: The investigation of the cellular electrophysiological and antiarrhythmic effects of a novel selective sodium-calcium exchanger inhibitor, GYKB-6635, in canine and guinea, Can. J. Physiol. Pharmacol 2016 94:1090-1101, 2016 | | Kohajda Z, Farkas-Morvay N, Jost N, Nagy N, Geramipour A, Horvath A, Varga R, Hornyik T, Corici C, Acsai K, Horvath B, Prorok J, Ordog B, Déri Sz, Toth D, Levijoki J, Pollesello P, Koskelainen T, Otsomaa L, Toth A, Baczko I, Lepran I, Nanasi PP, Papp JG, Varro A, Virag L: The Effect of a Novel Highly Selective Inhibitor of the Sodium/Calcium Exchanger (NCX) on Cardiac Arrhythmias in In Vitro and In Vivo Experiments., PLOS ONE 11:(11) p. e0166041. 2016, 2016 | | Oravecz K, Kormos A, Gruber A, Márton Z, Kohajda Z, Mirzaei L, Jost N, Levijoki J, Pollesello P, Koskelainen T, Otsomaa L, Tóth A, Papp JGy, Nánási PP, Antoons G, Varró A, Acsai K, Nagy N: Inotropic effect of NCX inhibition depends on the relative activity of the reverse NCX assessed by a novel inhibitor ORM-10962 on canine ventricular myocytes, European Journal of Pharmacology, 818:278-286, 2018 | | Horváth A, Lemoine MD, Löser A, Mannhardt I, Flenner F, Uzun AU, Neuber C, Breckwoldt K, Hansen H, Girdauskas E, Reichenspurner H, Willems S, Jost N , Wettwer E, Eschenhagen T, Christ T: Human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes, inward rectifier K+ current, IK1, IK,ACh, engineered heart tissue, resting membrane potential, repolarization fraction, action potential duration, Stem Cells Reports, 10(3):822-833, 2018 | | Prorok J, Oravecz K, Gazdag P, Frey Zs, Vígh D, Nagy N, Acsai K, Tóth A, Jost N, Papp JGy, Varró A: Selective inhibition of the NCX attenuates the hypokalaemia-induced elevated intracellular Ca2+ load and decreates the incidence of ventricular arrhythnmias, CARDIOLOGIA HUNGARICA 47 : Suppl.C pp. C42-C43, 2017 | | Prorok J, Oravecz K, Gazdag P, Kui P, Takács H, Polyák A, Levijoki J, Pollesello P, Koskelainen T, Otsomaa L, Nagy N, Farkas AS, Tóth A, Papp JGy, Varró A, Acsai K: Pharmacological inhibition of the sodium/calcium exchanger attenuates the hypokalaemia-induced elevated cellullar calcium load and decreases the risk arrhythmias, Current Research: Cardiology- Experimental Clinical 3:3 p112, 2016 | | Gazdag P, Vígh D, Oravecz K, Nagy N, Acsai K, Tóth A, Jost N, Oláh A, Radovits T, Merkely B, Papp JGy, Varró A, Prorok J: Investigation of hypokalaemia induced arrhythmias in undiseased and hypertrophic rat hearts, Cardiologia Hungarica A 48 : Suppl.C p. C41, 2018 | | Horvath B, Szentandrassy N, Veress R, Baranyai D, Kistamas K, Almassy J, Toth A, Magyar J, Banyasz T, Nanasi P: Effect of the intracellular calcium concentration chelator BAPTA acetoxy-methylester on action potential duration in canine ventricular myocytes, J Physiol Pharmacol. 2018 Feb;69(1):99-107, 2018 | | Prorok J, Oravecz K, Gazdag P, Frey Zs, Vígh D, Nagy N, Acsai K, Tóth A, Jost N, Papp JGy, Varró A: (Selective inhibition of the NCX attenuates the hypokalaemia-induced elevated intracellular Ca2+ load and decreates the incidence of ventricular arrhythnmias, CARDIOLOGIA HUNGARICA 47 : Suppl.C pp. C42-C43, 2017 | | Prorok J, Oravecz K, Gazdag P, Kui P, Takács H, Polyák A, Levijoki J, Pollesello P, Koskelainen T, Otsomaa L, Nagy N, Farkas AS, Tóth A, Papp JGy, Varró A, Acsai K: Pharmacological inhibition of the sodium-calcium exchanger attenuates the hypokalemia-induced elevated cellular calcium load and decreases the risk of arrhythmias, Current research: Cardiology-Experimental clinical 3 : 3 p. 112, 2016 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
