networks, interactome, signaling network, stress, cell differentiation, stem cells, cancer
megadott besorolás
Biológiai rendszerek elemzése, modellezése és szimulációja (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma)
70 %
Bioinformatika (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma)
20 %
Általános biokémia és anyagcsere (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma)
10 %
Ortelius tudományág: Biokémia
zsűri
Genetika, Genomika, Bioinformatika és Rendszerbiológia
Kutatóhely
Molekuláris Biológiai Tanszék (Semmelweis Egyetem)
résztvevők
Buszlai Donát Hári Ferenc Sőti Csaba Szalay Kristóf Vassy Zsolt
projekt kezdete
2015-09-01
projekt vége
2019-12-31
aktuális összeg (MFt)
42.154
FTE (kutatóév egyenérték)
7.54
állapot
lezárult projekt
magyar összefoglaló
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára. A genom és proteóm méretű adatok mélyebb megértésének szükségessége miatt a biológiai hálózatok kutatása rohamos fejlődésnek indult az elmúlt években. Ennek ellenére a sejtes rendszerek megváltozásairól kevés hálózatos elemzés látott napvilágot. Tíz éves, OTKA által támogatott kutatásaink eredményeként proteóm méretű, a fehérjék sejten belüli elhelyezkedését is bemutató interaktómot és jelátviteli hálózatot hoztunk létre. Ezen túlmenően új, modularizáción, játékelméleti és hálózatdinamikai elemzéseken alapuló, valamint a komplex rendszerek plasztikus/merev átalakulásait jellemző eszköztárat fejlesztettünk ki. Tervezett kutatásainkban ezen eszközöket továbbfejlesztve a sejtek adaptációs folyamatait (stressz-válaszaikat, sejt- és őssejt-differenciációs folyamataikat, a pluripotens őssejtek indukcióját, valamint a megbetegedések, így a rák kialakulását) fogjuk jellemezni. Vizsgálataink bíztató kezdeti eredményeinkre alapozott, fontos elemeként azon sejtes fehérjéket fogjuk megjósolni, amelyek kis (pl. 3-4 tagú) csoportjai együttes aktiválása/gátlása esetén a.) a sejtek differenciációja végbemegy; b.) pluripotens őssejtek indukálhatóak; c.) rákos sejtek proliferációját programozott sejthalálba (apoptózisba) lehet átalakítani. A tervezett munka számos, a hálózatok szerkezetének és dinamikájának vizsgálatában fontos, új eljárást eredményez. A várható eredmények segíteni fogják a stressz, a sejtdifferenciáció, az őssejt képződés és a rák kialakulásának újfajta, rendszerszemléletű megértését. A projekt a rákos terápiákban még rezisztencia kialakulása esetén is alkalmazható, új, potenciális gyógyszercélpont-csoportok azonosítását lehetővé tevő eljárás kidolgozását is elősegíti.
Mi a kutatás alapkérdése? Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek. A csoportunk OTKA által támogatott, elmúlt tíz éves kutatómunkája eredményeként kidolgozott új hálózatos adatbázisokra, hálózatos elemző módszerekre, kutatási eredményekre és új hálózatos koncepciókra alapozva a tervezett kutatómunkánk során az alábbi három alapkérdésre keressük a választ. 1. Hogyan tudjuk új hálózatelemző eljárások segítségével leírni a komplex hálózatok adaptív folyamatait? 2. Milyen adaptív folyamatokkal alkalmazkodnak a környezetük megváltozásaihoz a hálózatok? 3. Hogyan tudjuk azokat a befolyásos nódusokat és éleket azonosítani, amelyek lokális változásai kiváltják a hálózatok adaptív válaszait, és hogyan tudjuk ezen eredményeinket alkalmazni a gyógyszerkutatásban?
Mi a kutatás jelentősége? Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának! A hálózat-dinamikai vizsgálatok nagy előrelépést jelenthetnek a komplex rendszerek adaptációjának megértésében. Ez az eszköztár annál is fontosabb, mert olyan befolyásos nódus-csoportok azonosítását teszi lehetővé, amelyek célzott megváltoztatásra az egész komplex rendszernek a kívánt irányba való megváltozását vonja maga után. E módszer olyan, több célponton ható gyógyszerek (illetve kombinatorikus terápiák) tervezését is lehetővé teszi, amelyek a korábbi kezelésekre rezisztenssé vált rákos sejtek ellen is hatékonyak lehetnek. A tervezett vizsgálatok 20 nemzetközi tudományos közleményt és szabadalmi bejelentést eredményezhetnek. Ez összemérhető az előző két OTKA pályázat támogatásával megszületett 23, illetve 36 közleménnyel és szabadalmi bejelentéssel. A tervezett vizsgálatok 3 tudományos áttöréshez vezethetnek el: 1.) a témavezetőnek a plasztikus-merev ciklusokat, mint a molekuláktól, a sejteken, az állati és emberi tanulási folyamatokon át a társadalomszerveződésig bezáróan a komplex rendszereket jellemző adaptációs mechanizmust leíró cikke (amely innen tölthető le: http://linkgroup.hu/docs/plasticity-rigidity-cycles.pdf). 2.) Azoknak a hálózatos nódus-csoportoknak a megjóslása, amelyek a komplex rendszereket egy kívánt végállapotba, így pl. beteg állapotból egészséges állapotba, vagy differenciált állapotból dedifferenciált állapotba képesek eljuttatni. 3.) A szerkezeti és a funkcionális merevség közti összefüggések megtalálása. Ezeken túlmenően a tervezett vizsgálatok a következő magas impaktú eredményekhez vezethetnek el: 1.) rákos sejtek és őssejtek proteom-szintű jelátviteli modelljei; 2.) új hálózatos adatreprezentációs és hálózatdinamikai eszköztár; 3.) a komplex rendszerek adaptációs mechanizmusainak rendszerszintű megértése. A projektben összefoglalt kutatómunka a fentiek mellett új adatbázisok, új hálózatelemző módszerek, valamint új a gyógyszercélpont jelöltek jóslására és a gyógyszerek biztonságosságának rendszerszintű jóslására alkalmas eljárások kifejlesztését is tervezi.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára. Az elmúlt évtizedben olyan molekuláris módszerek sokasága látott napvilágot, amelyek az emberi sejtekben megtalálható genetikai információról, avagy a sejtek működését meghatározó fehérjék állapotáról minden percben elképesztő mennyiségű adatot szolgáltatnak. Ugyanakkor ma még ennek az irdatlan adatmennyiségnek csak néhány százalékát értjük és hasznosítjuk. A tervezett vizsgálataink a korábbi kutatásainkon alapulnak. Ezekben egy sor olyan adatbázist alakítottunk ki, amelyek a rendelkezésre álló adatokat egybevetik és rendszerezik. korábbi vizsgálatainkban hálózatos elemző módszerek egész sorát is megalkottuk. E módszerek a rendszerezett adatokból az emberi sejt viselkedésének a leírására és megjóslására képesek. A tervezett kutatásainkban a sejtek viselkedésének három, kulcsfontosságú folyamatát, a stresszre adott, a túlélésünket segítő válaszaikat, a gyógyításban is egyre szélesebb körben alkalmazott őssejtek kialakulásának és fejlődésének folyamatát, valamint a rák kialakulását fogjuk jellemezni a tovább bővített rendszerezett adatbázisokkal és hálózatos elemző módszertárral. Igen bíztató kezdeti eredményeinkre alapozva azokat a fehérjéket fogjuk megjósolni, amelyek kis csoportjainak az együttes aktiválása vagy gátlása esetén az őssejtek indukálhatóak, vagy szöveti sejtekké alakulnak, illetve amelyek a rákos sejtek elpusztítására képesek még olyan esetben is, amikor az elsőként alkalmazott kezelésekre rezisztens ráktípus alakult ki.
angol összefoglaló
Summary of the research and its aims for experts Describe the major aims of the research for experts. Due to the unprecedentedly large amount of genome- and proteome-wide data becoming available in the last few years, biological network studies gained a steadily increasing importance. However, systems level changes of cellular adaptive responses have not been explored adequately yet. As a result of our research work in the past ten years supported by OTKA funds, we have assembled proteome-level interactome and signaling datasets. Moreover, we established novel network analysis methods including a network modularization method family, cooperation assessment using spatial games, a versatile network dynamic toolkit and the characterization of plastic/rigid transitions of networks and complex systems. In the proposed studies first we plan to enrich these databases and network analysis methods by adding a large number of novel features. Next, we will analyze the following cellular adaptive responses: 1.) stress-response; 2.) cell differentiation and induction of pluripotent stem cells; 3.) development of diseases, such as cancer. Based on our very promising preliminary results, we will predict those protein-sets, whose simultaneous activation and/or inhibition results in 1.) cell differentiation; 2.) induction of pluripotent stem cells; 3.) the shift of the proliferating attractor of malignant cells to apoptosis. Our results will significantly enrich the system level understanding of the stress response, cell differentiation, pluripotent stem cell induction, and cancer development. The project may lead to a method identifying potential drug target-sets, which can even be efficient after the development of drug-resistance against the primary anti-cancer treatment.
What is the major research question? Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments. Based on the novel databases, network analysis methods, research findings and conceptual generalizations established by our research group in the past ten years, we will focus our proposed research project to answer the following three basic questions. 1. How can we describe the adaptive changes of complex networks using novel tools? 2. What are the major adaptive network responses to environmental changes? 3. How can we identify influential nodes and edges triggering network-level adaptive responses, and apply them in drug design?
What is the significance of the research? Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field. Despite of the increasing need for the system-level analysis of the vast amount of genome- and proteome-wide data, which became recently available, there is a significant lack of adequate methodology – especially in the analysis of system dynamics. Dynamic analysis of biological networks can provide a significant extension of our current understanding of adaptive changes of complex systems. This is important all the more, since the identification of influential network nodes may provide novel multi-target drug candidates helping anti-cancer therapies even in case of drug-resistant cancer types. The proposed studies are planned to contribute 20 international research papers + patent applications to this exciting subject, which is comparable to the 23 and 36 papers + patent applications of the preceding two OTKA grants. 3 areas may result in scientific breakthroughs: 1.) the PI’s concept that complex systems ranging from molecules, through differentiating cells and our brain to social groups alternate between more functionally plastic and more rigid states, and find their more structurally stable state using this process (the manuscript is downloadable from here: http://linkgroup.hu/docs/plasticity-rigidity-cycles.pdf). 2.) The prediction of influential node sets changing complex systems from a starting state to a desired end state, like from a disease state to a healthy state or from differentiated to a dedifferentiated state. 3.) The possible novel connections between structural and functional rigidities. The following projects of the current application may lead to highly original, novel findings with a large impact: 1.) assembly of novel, extensive cancer- and stem cell-related dynamic models; 2.) development of novel network representation and dynamic methods; 3.) system-level understanding of cellular adaptation processes. In addition, the work will provide novel databases and methods for the analysis of network topology and dynamics; as well as novel methods to identify drug target candidates and drug safety assessment.
Summary and aims of the research for the public Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others. In the past decade we witnessed a tremendous increase in the available information on the genetics or current status of the human cells in health or in disease. Unfortunately we are able to use only a few percent of this vast information to understand the changes of our cells e.g. in the development of cancer. Our proposed studies are based on our former results establishing a number of databases containing the available data in an organized manner. We have also created a number of network analytical methods, which can help us to find the major mechanisms governing the changes of human cells using these organized databases in network models. In the proposed studies we plan to use the improved versions of these databases and network analysis methods to analyze 3 key changes of cells: their stress-response; the induction and development of stem cells and the development of cancer. Based on our very promising preliminary results, we will predict those protein-sets, whose simultaneous activation and/or inhibition results in the induction of stem cells or their development to cells of human tissues. As an important potential result of our studies, we will predict those protein-sets, whose simultaneous activation and/or inhibition results in the inhibition of cancer development even in case, when the primary anti-cancer treatment induced drug-resistant tumor cells.
Zárójelentés
kutatási eredmények (magyarul)
A projekt legfontosabb eredményeként új elméletet alkottunk a hálózatok adaptációjára megmutatva, hogy a hálózatok magja a már megtanult viselkedéseket kódolja, a periféria viszont az új viselkedések megtanulásában nélkülözhetetlen. Az idesejtek Hebb-i tanulási szabályát kibővítve megmutattuk, hogy egyedi sejtek jelátviteli hálózatai hasonló alap-mechanizmussal tanulnak, mint az agyunk. Mindkét elképzelés validálása folyamatban van. Kifejlesztettük a 10366 humán fehérje transzlokációját jósló Translocatome adatbázist és az EntOpt Cytoscape plugin programot, ami az egyetlen hálózatos csoportokat (pl. fehérje komplexeket) vizualizálni képes program. Kifejlesztettünk egy programot az útvonal specifikus hálózat-darabok (graphletek) detektálására, amelyet a C. elegans neuronhálózatára alkalmaztunk. Egy másik saját fejlesztésű programunk a C. elegans szinapszisainak előjelét (aktiváló vagy gátló hatását) határozza meg. Korábbi, más hálózatokon végzett tanulmányokkal összhangban 4:1 arányt találtunk az aktiváló és a gátló kapcsolatok között. A munka során 6 új kollaboráció született és 23 tudományos cikket írtunk (a közlő újságok összes impaktja 95). A munka eredménye 2 PhD értekezés, 7 szakdolgozat, és 15 tudományos díj is. A csoport hálózatdinamikai kutatásaiból alakult a Turbine középvállalat, amely megnyerte a Bayer, Johnson & Johnson és Roche startup versenyeit, és 2019-ben a második befektetői körét zárta 3 millió EUR-ral.
kutatási eredmények (angolul)
As the major result of this project, we described a novel network adaptation mechanism showing that the network core encodes already learned responses, while the network periphery is needed to acquire novel responses. In addition, we extended neuronal Hebbian learning to the molecular level showing that signaling networks of individual, non-neuronal cells learn similarly to our brain. We started the experimental validation of both theories. We developed Translocatome: a database predicting translocation of 10366 proteins, and the EntOpt network visualization Cytoscape plugin, the only network visualization method which is able to show network modules (protein complexes) visually. Investigating the C. elegans neuronal network (connectome), we developed a program able to determine path-dependent graphlets (3-node structural network segments along a neuronal pathway). We also developed a toolkit to predict the sign (activation or inhibition) of C. elegans synapses. In agreement with previous data on the sign-balance of other networks we showed a 4:1 ratio of activating connections to inhibiting ones. We developed 6 fruitful collaborations and wrote 3 key reviews papers. The work resulted in 23 papers (cumulative impact of journals: 95), 2 PhDs, 7 MSc theses and 17 research awards. From the network dynamics studies the Turbine middle-size company was established which won contests of Bayer, Johnson & Johnson and Roche and completed its 2nd investment round with 3 million EUR.
3. Csályi, K., Fazekas, D., Kadlecsik, T., Türei, D., Gul, L., Horváth, B., Dezső Módos, D., Demeter, A., Pápai, N., Lenti, K., Csermely, P., Vellai, T., Korcsmáros, T. és Varga, M.: SignaFish: a zebrafish-specific signaling pathway resource, Zebrafish, nyomtatás alatt, http://dx.doi.org/10.1089/zeb.2016.1277, 2016
Adami, H.-O., Csermely, P., Veres, D.V., Emilsson, L., Loberg, M., Bretthauer, M. and Kalager, M.: Are rapidly growing cancers more lethal?, Eur. J. Cancer. 72, 210-214, 2017
Csályi, K., Fazekas, D., Kadlecsik, T., Türei, D., Gul, L., Horváth, B., Dezső Módos, D., Demeter, A., Pápai, N., Lenti, K., Csermely, P., Vellai, T., Korcsmáros, T. and Varga, M.: SignaFish: a zebrafish-specific signaling pathway resource, Zebrafish, 13, 541-544, 2016
Csermely, P., Kunsic, N., Mendik, P., Kerestély, M., Faragó, T. Veres, D.V.,Tompa, P.: Learning of signaling networks: molecular mechanisms, Trends in Biochemical Sciences 45, nyomtatás alatt, a 2020 áprilisi TiBS szám címlapsztorija, 2020
Csermely, P.: Adaptation of cancer cell networks, In: Bernhard Strauss, Ingemar Ernberg, Mina Bissell (Eds.) Cancer Theory. MIT Press, in press, 2020
