 |
A lipid homeosztázis metabolikus, hormonális és genetikai tényezői nagy kardiovaszkuláris kockázatú betegekben
|
súgó 
nyomtatás 
|
Ezen az oldalon az NKFI Elektronikus Pályázatkezelő Rendszerében nyilvánosságra hozott projektjeit tekintheti meg.
vissza »
|
| |
Projekt adatai |
|
|
| azonosító |
115723 |
| típus |
K |
| Vezető kutató |
Paragh György |
| magyar cím |
A lipid homeosztázis metabolikus, hormonális és genetikai tényezői nagy kardiovaszkuláris kockázatú betegekben |
| Angol cím |
Metabolic, hormonal and genetic factors of lipid homeostasis in patients with high cardiovascular risk |
| magyar kulcsszavak |
koleszterin, adipokin, oxidatív stressz, familiáris hypercholesterinaemia, sterol |
| angol kulcsszavak |
cholesterol, adipokine, oxidative stress, familial hypercholesterolemia, sterol |
| megadott besorolás |
| Anyagcsere (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma) | 90 % | | Közegészségtan, egészségügyi szolgáltatások, környezetegészségügy, foglalkozásegészségügy, epidemiológia, orvosi etika (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma) | 10 % | | Ortelius tudományág: Belgyógyászat |
|
| zsűri |
Élettan, Kórélettan, Gyógyszertan és Endokrinológia |
| Kutatóhely |
ÁOK Belgyógyászati Intézet (Debreceni Egyetem) |
| résztvevők |
Balogh István
Fülöp Péter
Harangi János
Harangi Mariann
Seres Ildikó
|
| projekt kezdete |
2015-11-01 |
| projekt vége |
2020-12-31 |
| aktuális összeg (MFt) |
15.996 |
| FTE (kutatóév egyenérték) |
5.52 |
| állapot |
lezárult projekt |
magyar összefoglaló A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
Vizsgálatainkban különböző elhízott (diabeteses, nem diabeteses, valamint polycystás ovarium szindrómában szenvedő), továbbá Hashimoto-thyreoiditises és vesetranszplantált egyének jellemzését tervezzük elsősorban a fehér zsírszövet által termelt változatos hatású fehérjék, az ún. adipokinek (adiponektin, leptin, chemerin, omentin, vaspin, adipolin, perilipin) és különböző gyulladásos fehérjék szérumszintjének, valamint az LDL és HDL szubfrakcióknak és az antioxidáns hatású paraoxonáz aktivitásának meghatározásán keresztül. Vesetranszplantáltakban a vaszkuláris érintettség jellemzésére az artériás stiffness paraméterek meghatározását és az alkalmazott immunszuppresszív kezelés fenti paraméterekre gyakorolt hatását is vizsgálni kívánjuk.
Emellett két veleszületett koleszterinanyagcsere-zavarral járó kórkép, a familiáris hypercholesterinaemia (FH) és a cerebrotendinosus xanthomatosis (CTX) klinikai tüneteinek kialakulásában és kezelésében szerepet játszó tényezők vizsgálatát tervezzük. Ide tartoznak a genetikai tényezők, melyek FH estében az LDL-receptor (LDLR), az apolipoprotein B (APOB), a proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9), CTX esetében a citokróm P450 27A1 (CYP27A1) gének eltérései, az apolipoprotein E (APOE) polimorfizmusa. A koleszterin bélből történő felszívódását és májban történő szintézisét jellemző szérum szterol szintek, illetve az LDL és HDL szubfrakciók meghatározását is tervezzük. A súlyos FH betegek kezelésében alkalmazott szelektív LDL aferezis hatására kialakuló adipokin, PCSK9, lipid szubfrakciók és szterol szint változások leírását is vizsgálni kívánjuk.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Az alábbi kérdésekre várunk választ:
Nem elhízott, egészséges kontroll személyekhez viszonyítva mennyiben tér el a vizsgált adipokinek szérumszintje az elhízottakban, külön értékelve a diabeteses, nem diabeteses és a PCOS-ban szenvedő betegeket? Van-e eltérés a kontroll csoporthoz képest a vizsgált adipokinek szérumszintjét illetően a szintén komplex anyagcserezavarral jellemezhető Hashimoto-thyreoiditisben és vesetranszplantáción átesett betegekben? Mutatnak-e összefüggést az adipokin szintek a paraoxonáz aktivitással és a különböző gyulladásos- és lipidparaméterekkel, különös tekintettel a minőségi változásokat leíró lipid szubfrakciókra, illetve azok megoszlására? Vesetranszplantáción átesett betegek esetében a lipidszintek, a paraoxonáz aktivitás és a gyulladásos paraméterek mutatnak-e összefüggést az artériás stiffness paraméterekkel, különös tekintettel a pulzushullám terjedési sebességre? E betegcsoportban az immunszuppresszáns kezelés jellege és dózisa, a transzplantáció előtti hemodialízis kezelés tartama, az antigénegyezés mértéke befolyásolja-e a mért paramétereket, vagy a vizsgált összefüggéseket?
FH és CTX betegekben van-e összefüggés a vizsgált genetikai eltérések jellege (pl. érintett gén, pontmutáció, deléció, összetett heterozygota állapot) és a betegek lipidszintjei (összkoleszterin, triglicerid, LDL-C, HDL-C), a lipoprotein szubfrakciók megoszlása és a szterol szintek között? Befolyásolja-e a szelektív LDL aferezis kezelés súlyos FH betegekben a lipoprotein szubfrakciók megoszlását, a szterolok és a PCSK9 szintjét, valamint az egyes adipokinek szérum szintjét?
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
Az elhízás, diabetes, PCOS, valamint a hypothyreosis és a vesetranszplantáció a kardiovaszkuláris (CV) megbetegedések kockázatára gyakorolt kedvezőtlen hatása jól ismert. Mégis sok a nyitott kérdés az e kórképekben észlelt akcelerált atherosclerosis kockázati tényezőit illetően. Az utóbbi egy-két évtizedben ismerték fel a fehér zsírszövet által termelt adipokinek gyulladásos folyamatokban és lipidanyagcserében betöltött szabályozó szerepét. Munkacsoportunk évek óta vizsgálja e fehérjék, valamint a gyulladásos paraméterek, az oxidatív stressz és a lipidanyagcsere összefüggéseit elhízottakban és krónikus vesebetegekben. Az egyes adipokinek, az oxidatív stressz és a gyulladás markerei, a lipid- és stiffness paraméterek közötti komplex összefüggések feltárása egyrészt segítheti a nagy CV kockázatú betegek azonosítását, ezáltal az érszövődmények korai felismerését, másrészt hozzájárulhat a kezelés adekvát módosításához, illetve új terápiás lehetőségek bevezetéséhez is.
A familiáris hipercholesterinaemia hazánkban a leggyakoribb monogénes anyagcsere betegség. Az FH hátterében álló három gén, az LDLR, APOB és PCSK9 mutációi klinikailag hasonló képet hoznak létre, de a betegség súlyossága és kezelhetősége széles skálán mozog. Az APOE polimorfizmusok tovább színezik a lipideltéréseket. A betegek lipidabszorpciót és -szintézist jellemző markereinek meghatározása magyarázatot adhat a terápiás válaszban észlelhető jelentős eltérésekre. A szelektív LDL aferezis kezelés során a lipidszintek a HDL-C kivételével jelentősen csökkennek. Az LDL és HDL szubfrakciók arányát, valamint a szterol és adipokin szintek változásait illetően hiányosak, ill. ellentmondásosak az adatok. E paraméterek mérésével pontosabban megérthetjük a kezelés komplex hatását a lipidanyagcserére, és tisztázhatjuk az eltérések lehetséges okait. A CTX diagnosztikájában alapvető fontosságú a szérum cholestanol szint meghatározása. A lipidszintek és -szubfrakciók megoszlása és a klinikai tünetek közötti összefüggésekről keveset tudunk, pedig a kórkép jellemzően korai CV szövődményekkel jár. Amennyiben a lipidszintek eltéréseihez kedvezőtlen lipidszubfrakció-megoszlás is társul, nagyobb hangsúlyt kell fektetni a kardiovaszkuláris prevencióra.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A szív-érrendszeri rizikót befolyásoló, a koleszterinszint szabályozásában szerepet játszó, elsősorban a zsírszövet által termelt hormonhatású fehérjék, az ún. adipokinek vérszintjének, valamint a szintén a vérben keringő koleszterintartalmú részecskék (lipoproteinek) altípus-megoszlását szeretnénk vizsgálni. Emellett - a rizikót szintén befolyásoló - különböző gyulladásos fehérjék és a védő hatású, paraoxonáz nevű antioxidáns enzim vizsgálatát, illetve ezek és a fenti paraméterek közötti összefüggéseket szeretnénk tanulmányozni elhízott (ezen belül cukorbeteg, nem cukorbeteg, valamint policisztás petefészek betegségben szenvedő) egyénekben, továbbá autoimmun pajzsmirigy-gyulladásban szenvedő és veseátültetésen átesett betegekben. Utóbbiak esetében a fentieket az érelmeszesedés súlyosságának megítélésére az ún. érfali merevséget jellemző paraméterek meghatározásával egészítjük ki. Vizsgálni szeretnénk a veseátültetést követően alkalmazott gyógyszeres kezelés hatását is ezen tényezőkre.
Célul tűzzük ki két öröklődő, magas koleszterinszinttel járó betegség, a familiáris hyperkoleszterinémia (FH) és a cerebrotendinosus xanthomatosis (CTX) tüneteinek kialakulásában és kezelésében szerepet játszó tényezők vizsgálatát is. Ide tartoznak a betegséget okozó vagy súlyosbító génhibák, a koleszterin bélből történő felszívódását és májban történő termelését jellemző molekulák (szterolok) szintje, és a lipoprotein részecskék altípusainak meghatározása. Tervezzük a nagyon magas koleszterinszint esetén alkalmazott koleszterincsökkentő eljárás, az ún. LDL aferezis hatására kialakuló, az adipokinek, szterolok és lipoproteinek vérszintjében bekövetkezett változások vizsgálatát.
| angol összefoglaló Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
In order to characterize various obese individuals either (i) with or (ii) without diabetes or (iii) with polycystic ovary syndrome (PCOS), as well as subjects with Hashimoto's thyroiditis (HT) and patients after kidney transplantation, we plan to measure serum levels of white adipose tissue (WAT)-derived adipokines (adiponectin, leptin, chemerin, omentin, vaspin, adipolin, perilipin) and various inflammatory proteins together with low-density lipoprotein (LDL) and high-density lipoprotein (HDL) subfractions and the activity of the antioxidant enzyme paraoxonase-1 (PON1). We also plan to study arterial stiffness parameters to characterize vascular complications and the impact of immunosuppressive treatment on the above-mentioned parameters.
We also plan to study patients with congenital defects of cholesterol metabolism (i.e., familial hypercholesterolemia [FH] and cerebrotendinous xanthomatosis [CTX]) to describe which factors may influence clinical symptoms and treatment efficacy in them. That defects might involve genetic defects of LDL receptor (LDLR), apolipoprotein B (APOB), proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) in FH; and cytochrome P450 27A1 (CYP27A1) and apolipoprotein E (APOE) polymorphism in CTX. We also intend to measure serum sterol levels that depict intestinal cholesterol absorption and hepatic synthesis, together with lipoprotein subfractions. We also plan to measure alterations in the serum levels of adipokines, PCSK9, lipoprotein subfractions and sterols to delineate the efficacy of selective LDL apheresis in severe FH patients.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
We plan to answer the following questions:
What are the differences in the adipokine levels between obese diabetic, non-diabetic and PCOS patients, compared to non-obese, non-diabetic lean controls? Are there any differences in the adipokine concentrations between HT patients and controls; as well as between kidney transplanted individuals and control subjects? Are adipokine levels associated with PON1 activity or with inflammatory and lipid parameters, especially lipid subfractions and their distribution that reflect qualitative alterations? Are lipid levels, PON1 activity and inflammatory parameters related to arterial stiffness parameters, especially pulse wave velocity? Do the immunosuppressive treatment modalities and doses, pre-transplant hemodialysis duration or the extent of antigen match have an impact on the above-mentioned parameters or relations?
Are there associations between the investigated genetic defects (i.e., affected gene, point mutation, deletion, compound heterozygosity) and the lipid levels (total cholesterol, triglyceride, LDL-C, HDL-C), lipoprotein subfraction distribution or sterol concentrations in FH and CTX patients? Does selective LDL apheresis treatment influence the distribution of lipoprotein subfractions, sterol or PCSK9 levels or adipokine concentrations in severe FH patients?
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
Obesity, diabetes and PCOS, as well as hypothyroidism and kidney transplantation are known to adversely affect the risk of cardiovascular (CV) diseases; however, there are several questions unanswered regarding the risk factors of accelerated atherosclerosis in these conditions. Adipokines that are secreted from the WAT are known to participate in the regulation of inflammatory processes and lipid metabolism. Our research group has been investigating the associations of adipokines with inflammatory parameters, oxidative stress and lipid metabolism for years in patients with obesity or chronic kidney disease. The exploration of the complex associations between adipokines, markers of oxidative stress and inflammation, or lipid and stiffness parameters may either help to identify patients with high CV risk and early recognition of vascular complications; and, on the other hand, it may contribute to adequately modify the treatment or to promote new therapeutic options.
Familial hypercholesterolemia is the most common monogenic metabolic disorder in Hungary. Although mutations of the LDLR, APOB and PCSK9 genes lead to similar clinical symptoms in FH, the severity and manageability of the disease vary widely. APOE polymorphisms lead to further variations in the lipid aberrations. Determining markers of lipid absorption and synthesis may help to unfold variations of therapeutic efficacy. Excluding HDL-C, lipid levels decrease significantly during selective LDL apheresis. Data on the impact of apheresis on the ratios of LDL and HDL subfractions, sterol and adipokine concentrations are scanty and conflicting. By investigating these parameters, we may gain a deeper understanding of the impact of treatment on lipid metabolism and of the potential causes of the disturbances. Serum cholestanol measurment is fundamental in the diagnosis of CTX. Although characterized by premature CV complications, data are missing on the associations of lipid levels and the distribution of their subfractions with clinical symptoms. Cardiovascular prevention has to be emphasized if lipid level alterations are paralleled with an unfavorable distribution of lipid subfractions.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
We plan to investigate parameters and their associations that influence cardiovascular risk including the so-called adipokines and lipoprotein subfractions. Both acting on cholesterol metabolism, adipokines are hormonally active substances that are secreted from the adipose tissue, while lipoproteins carry cholesterol in the blood. We also intend to study other factors that also have an impact on cardiovascular risk, such as various inflammatory proteins and the protective antioxidant enzyme called paraoxonase-1; all investigations would be carried out in obese patients with or without diabetes and with polycystic ovary syndrome. Besides them, we also plan to study patients with autoimmune thyroiditis and subjects after kidney transplantation. In the latter, we would also investigate the so-called arterial stiffness parameters that mirrors severity of atherosclerosis; and we also plan to determine the impact of post-transplant drug treatment on these parameters.
We also aim to study factors that participate in the development and the treatment of two hereditary diseases with high cholesterol levels (i.e., familial hypercholesterolemia [FH] and cerebrotendinous xanthomatosis [CTX]). These factors include genetic defects that actually cause or aggravate the disease; molecules (the so-called sterols) that reflect the intestinal absorption or hepatic production of cholesterol; and subfractions of lipoprotein particles. We also would like to investigate the impact of LDL apheresis, a special cholesterol lowering treatment procedure, on concentrations of the adipokines, sterols and lipoproteins in the blood.
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
Közleményjegyzék |
|
|
| Juhász I., Juhász J., Lőrincz H., Ujfalusi S., Végh L., Zoltán S., Mariann H., Paragh G.: The potential diagnostic role of HBA1C level in septic patients with diabetes, ATHEROSCLEROSIS 315: p. e71., 2020 | | Juhász L., Madar L., Balogh I., Kovács B., Nádró B., Paragh G., Mariann H.: Severely affected familial hypercholesterolaemia patients with double and triple heterozygous mutations of candidate genes, ATHEROSCLEROSIS 315: pp. e164-e165., 2020 | | Nádró B., Sztanek F., Lőrincz H., Szentpéteri A., Molnár Á., Ildikó S., Páll D., Paragh G., Mariann H.: Alpha-lipoic acid treatment increases serum progranulin level in diabetic neuropathy, ATHEROSCLEROSIS 315: p. e202., 2020 | | Sztanek F., Nádró B., Zöld E., Lőrincz H., Szentpéteri A., Molnár Á., Páll D., Paragh G., Mariann H.: Changes in serum progranulin level and inflammatory markers in diabetic neuropathy, ATHEROSCLEROSIS 315: pp. e202-e203., 2020 | | Sztanek Ferenc, Lőrincz Hajnalka, Molnár Ágnes, Szentpéteri Anita, Zöld Eszter, Seres Ildikó, Páll Dénes, Harangi Mariann, Kempler Péter, Paragh György: Effect of alpha-lipoic acid treatment on plasma asymmetric dimethylarginine, a biomarker of endothelial dysfunction in diabetic neuropathy, ARCHIVES OF MEDICAL SCIENCE IN PRESS:, 2020 | | Harangi M, Szentpéteri A, Nádró B, Lőrincz H, Seres I, Páll D, Paragh Gy: HDL subfraction distribution and HDL function in untreated dyslipidemic patients, VESSEL PLUS, 2017 | | Somodi Sándor,Seres Ildikó,Lőrincz Hajnalka,Harangi Mariann,Fülöp Péter,Paragh György: Plasminogen Activator Inhibitor-1 Level Correlates with Lipoprotein Subfractions in Obese Nondiabetic Subjects, , 2018 | | Szentpeteri Anita,Lorincz Hajnalka,Somodi Sandor,Varga Viktoria Evelin,Paragh Gyorgy Jr,Seres Ildiko,Paragh Gyorgy,Harangi Mariann: Serum obestatin level strongly correlates with lipoprotein subfractions in non-diabetic obese patients, , 2018 | | Varga Viktória E.,Lőrincz Hajnalka,Szentpéteri Anita,Juhász Lilla,Seres Ildikó,Paragh György Jr,Balla József,Paragh György,Harangi Mariann: Changes in serum afamin and vitamin E levels after selective LDL apheresis, , 2018 | | Juhász I., Ujfalusi S., Lőrincz H., Varga E V., Somodi S., Harangi M., Seres I., Paragh G.: Circulating Afamin Level Correlates With Lipoprotein Subpopulations In Non-Diabetic Obese Patients, ATHEROSCLEROSIS 287: p. e165., 2019 | | Nadro B., Szentpeteri A., Juhasz L., Seres I., Pall D., Paragh G., Harangi M.: APOLIPOPROTEIN M AND HIGH-DENSITY LIPOPROTEIN SUBFRACTION LEVELS IN NEWLY DIAGNOSED, UNTREATED FAMILIAL HYPERCHOLESTEROLEMIA, ATHEROSCLEROSIS 287: pp. E214-E214., 2019 | | Paragh Gy, Harangi M, Karányi Zs, Daróczy B, Németh Á, Fülöp P: Identifying patients with familial hypercholesterolemia using data mining methods in the Northern Great Plain region of Hungary, ATHEROSCLEROSIS 277: pp. 262-266., 2018 | | Fülöp Péter, Harangi Mariann, Seres Ildikó, Paragh György: Paraoxonase-1 and adipokines: Potential links between obesity and atherosclerosis, CHEM-BIOL INTERACT Epub ahead of print (2016): &, 2016 | | Varga VE, Lorincz H, Zsiros N, Fulop P, Seres I, Paragh G, Balla J, Harangi M: Impact of selective LDL apheresis on serum chemerin levels in patients with hypercholesterolemia., LIPIDS HEALTH DIS 15: (1) 182, 2016 | | Zsiros N, Koncsos P, Lorincz H, Seres I, Katko M, Szentpeteri A, Varga VE, Fulop P, Paragh G, Harangi M: Paraoxonase-1 arylesterase activity is an independent predictor of myeloperoxidase levels in overweight patients with or without cardiovascular complications., CLIN BIOCHEM 49: (12) 862-867, 2016 | | Szentpeteri A, Zsiros N, Varga VE, Lorincz H, Katko M, Seres I, Fulop P, Paragh G, Harangi M: Paraoxonase-1 and myeloperoxidase correlate with vascular biomarkers in overweight patients with newly diagnosed untreated hyperlipidaemia., VASA 12: 1-7, 2017 | | Fülöp Péter, Harangi Mariann, Seres Ildikó, Paragh György: Paraoxonase-1 and adipokines: Potential links between obesity and atherosclerosis, CHEM-BIOL INTERACT 259: 388-393, 2016 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
