 |
A szívizom iszkémiás adaptációja krónikus vesebetegségben és hiperkoleszterinémiában: a mikroRNS-ek szerepe
|
súgó 
nyomtatás 
|
Ezen az oldalon az NKFI Elektronikus Pályázatkezelő Rendszerében nyilvánosságra hozott projektjeit tekintheti meg.
vissza »
|
| |
Projekt adatai |
|
|
| azonosító |
115990 |
| típus |
K |
| Vezető kutató |
Csont Tamás Bálint |
| magyar cím |
A szívizom iszkémiás adaptációja krónikus vesebetegségben és hiperkoleszterinémiában: a mikroRNS-ek szerepe |
| Angol cím |
Cardiac adaptation to ischemic stress in chronic kidney disease and diet-induced hypercholesterolemia: the role of microRNAs |
| magyar kulcsszavak |
urémia, krónikus vesebetegség, hiperkoleszterinémia, infarktus méret, prekondícionálás, mikroRNS, kardioprotekció |
| angol kulcsszavak |
uremia, chronic kidney disease, hypercholesterolemia, infarct size, preconditioning, microRNA, cardioprotection |
| megadott besorolás |
| Biológiai rendszerek elemzése, modellezése és szimulációja (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma) | 40 % | | Kardiovaszkuláris rendszer (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma) | 30 % | | Ortelius tudományág: Szív- és véredényrendszer | | Az előbbiekhez köthető betegségek biológiai alapjai (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma) | 30 % |
|
| zsűri |
Élettan, Kórélettan, Gyógyszertan és Endokrinológia |
| Kutatóhely |
Biokémiai Intézet (Szegedi Tudományegyetem) |
| résztvevők |
Benkő Erzsébet
Bodai László
Bruszel Bella
Csonka Csaba
Gömöri Kamilla
Gruber-Nagy László Gábor
Molnár-Gáspár Renáta
Pipicz Márton
Sárközy Márta Julianna
|
| projekt kezdete |
2015-09-01 |
| projekt vége |
2020-12-31 |
| aktuális összeg (MFt) |
37.363 |
| FTE (kutatóév egyenérték) |
10.02 |
| állapot |
lezárult projekt |
magyar összefoglaló A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
Az iszkémiás szívbetegségek számos rizikótényezője között megemlíthető a hiperkoleszterinémia, a magasvérnyomásbetegség, valamint bizonyos társuló krónikus szervi betegségek, mint például a krónikus vesebetegség (KVB). Ezen állapotok jelentősen befolyásolják a szív működését, azonban a háttérben húzódó alapvető jelátviteli mechanizmusok részletesen nem ismeretek. A szív endogén kardioprotektív mechanizmusai (mint pl. az iszkémiás prekondícionálás) hiperkoleszterinémiában nem válthatók ki, azonban KVB esetén annak ellenére is megőrzik protektív hatásukat, hogy a KVB gyakran más kardiovaszkuláris rizikófaktorral társul (többek között hiperkoleszterinémiával). Ezek alapján azonban feltételezhető, hogy a beteg szív károsodott kardioprotektív mechanizmusai is helyreállíthatók. A mikro RNS-ek (miRNA) rövid, nem kódoló RNS molekulák, melyek szerepet játszanak a génexpresszió poszt-transzkripciós szabályozásában. Továbbá számos kardiovaszkuláris betegségben felvetették pathológiás szerepüket is. Jelen pályázatunkban célul tűztük ki, hogy megvizsgáljuk 1) a hiperkoleszterinémia és a KVB hatását a szív mRNS és miRNA expressziójára; 2) valamint a hiperkoleszterinémia és KVB hatását az iszkémia/reperfúzió illetve iszkémiás prekondícionálás által befolyásolt mRNS/miRNA expresszióra a szívben. A kapott adatok összehasonlító elemzése révén azonosítani tervezünk olyan kardioprotektív miRNS-eket és általuk befolyásolt géneket, amelyek hozzájárulhatnak a kardioprotektív mechanizmusok beteg (hiperkoleszterinémiás) szívben történő megtartásához. Továbbá, tervezzük vizsgálni az ezen mikro RNS-ek által szabályozott molekuláris mechanizmusokat is.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Az iszkémiás prekondícionálás (IPre) hiperkoleszterinémiában elvész a szívben, míg KVB esetén továbbra is fennáll annak ellenére, hogy a KVB gyakran társul kardiovaszkuláris rizikófaktorral, köztük hiperkoleszterinémiával. Nem ismert, hogy KVB-ben a protektív mechanizmusok miért maradnak működőképesek, azonban ez a jelenség arra utal, hogy a beteg szív kardioprotektív mechanizmusai is helyreállíthatók. Jelen projektünkben célunk, hogy kísérletesen bizonyítsuk felvetésünket, miszerint a metabolikus betegségek megváltoztatják a szív miRNA expressziós profilját és ezáltal befolyásolják a szív iszkémia/reperfúziós toleranciáját és/vagy kardioprotektív mechanizmusait.
Tervezett tanulmányunkban a következő kérdésekre keresünk választ:
1. Az etetéssel kiváltott hiperkoleszterinémia és a KVB befolyásolja-e a szív mRNS és miRNA expresszióját? Van-e különbség a két modell között mRNS és miRNA expresszió vonatkozásában?
2. Az iszkémia/reperfúzió hogyan befolyásolja a szív mRNS/miRNA expressziót? A hiperkoleszterinémia vagy a KVB módosítja-e az iszkémia/reperfúzió-indukálta mRNS/miRNA expressziós változását?
3. Az IPre hogyan befolyásolja az iszkémia/reperfúzió-indukálta mRNS/miRNA expresszió változásokat egészséges alanyokon, illetve hiperkoleszterinémiában és KVB-ben? Van-e különbség a hiperkoleszterinémiában és a KVB-ben észlelt hatásokban?
4. Összehasonlító bioinformatikai analízis segítségével azonosíthatók-e olyan kardioprotektív miRNA-k, amelyek
hozzájárulhatnak a kardioprotektív mechanizmusok megőrzéséhez a beteg szívben is?
5. mRNS/miRNA modulálásával helyreállítható-e a prekondícionálás protektív hatása hiperkoleszterinémiás állatokból izolált kardiomiocitákban?
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
A fejlett társadalmakban az iszkémiás szívbetegségek és különösképpen az akut miokardiális infarktus mortalitása a legmagasabb. A nagyszámú rendelkezésre álló kísérleti eredmény ellenére sincs azonban nincs áttörés a kardioprotektív gyógyszerek fejlesztésében. Ennek egyik lehetséges magyarázata, hogy az iszkémiás szívbetegségekkel gyakran társult metabolikus rizikófaktorok (pl hiperkoleszterinémia, diabétesz, krónikus vesebetegség) lényegesen módosíthatják a kardioprotektív adaptációs mechanizmusokat. Ezen kórállapotok jelentős mértékben befolyásolják a kardiomiociták funkcióját, jelátvitelét, anyagcseréjét, azonban ennek pontos háttere nem ismert pontosan. Jelen pályázatunk eredményei jelentősen hozzájárulhatnak a génexpresszió szerepének és annak miRNA-k általi módosító hatásának megértéséhez egészséges és beteg szívekben iszkémia/reperfúziót követően a kardioprotektív behatások jelenlétében vagy annak hiányában. Sőt, eredményeinkre támaszkodva lehetőség nyílhat új farmakológiai fejlesztésekre az iszkémiás szívizombetegségek és a metabolikus betegségek valamint a KVB terápiájában. Reményeink szerint a jelen projekt sikeres megvalósítása megalapozhatja a jövőben versenyképes pályázatok benyújtását a témakörben más kutatási felhívások, így a Horizon2020 program esetében is.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
Az iszkémiás szívbetegség számos rizikótényezője közé tartozik a hiperkoleszterinémia, a magasvérnyomás-betegség, valamint egyes társuló krónikus szervi betegségek, mint például a krónikus vesebetegség (KVB). Ezen állapotok jelentősen befolyásolják a szív működését, azonban a háttérben húzódó alapvető jelátviteli mechanizmusok részletei nem ismertek. A szív endogén kardioprotektív mechanizmusai (pl. iszkémiás prekondícionálás) hiperkoleszterinémiában elvesznek, KVB esetén azonban megtartottak maradnak annak ellenére is, hogy a KVB gyakran más kardiovaszkuláris rizikófaktorokkal társul. Ezek alapján feltételezhető, hogy a károsodott szív kardioprotektív mechanizmusai helyreállíthatók. A mikro RNS-ek (miRNA) rövid, nem kódoló RNS molekulák, melyek szerepet játszanak a génexpresszió poszt-transzkripciós szabályozásában. Továbbá számos kardiovaszkuláris betegségben felvetették pathológiás szerepüket is. Jelen pályázatunkban vizsgáljuk 1) a hiperkoleszterinémia és a KVB hatását a szív mRNS és miRNA expressziójára; 2) valamint az iszkémia/reperfúzió hatását (iszkémiás prekondícionálással vagy anélkül) a hiperkoleszterinémia és KVB által befolyásolt mRNS/miRNA expresszióra. Továbbá, egyes mikro RNS-ek által szabályozott molekuláris mechanizmusokat is tervezünk vizsgálni, melyek a hiperkoleszterinémia és KVB szívre gyakorolt hatásaiban szerepet játszhatnak.
Jelenlegi pályázatunk eredményeire támaszkodva lehetőség nyílhat új farmakológiai fejlesztésekre az iszkémiás
szívizombetegségek és a metabolikus betegségek valamint a KVB terápiájában.
| angol összefoglaló Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Ischemic heart disease (IHD) is associated with risk factors including hypercholesterolemia, hypertension and accompanied chronic organ diseases, such as chronic kidney disease (CKD). These conditions substantially influence cardiac function, however, the signalling mechanisms are largely unexplored. Endogenous cardioprotective mechanisms (e.g. ischemic preconditioning) of the heart are abolished in hypercholesterolemia, but remain intact in CKD despite frequent association of CKD with several cardiovascular risk factors including hypercholesterolemia. However, this suggests that there is a hope to regain cardioprotection even in the diseased heart. miRNAs (small non-coding RNAs) are involved in fine-tuning of post-transcriptional regulation of gene expression, and cardiovascular pathophysiology. In the current proposal, we plan to analyse the 1) effect of hypercholesterolemia and CKD on cardiac expression of mRNAs and miRNAs; 2) the differential effect of hypercholesterolemia and CKD on changes in cardiac mRNAs/miRNAs expression induced by ischemia/reperfusion with or without ischemic preconditioning. By a comparative analysis of the obtained data, we plan to identify cardioprotective miRNAs and target genes that may contribute to maintain cardioprotective mechanisms in the diseased heart. Molecular mechanism by which these selected miRNAs influence gene expression profile of the heart of hypercholesterolemic and CKD rats will be also investigated.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
Ischemic preconditioning of the heart is abolished in hypercholesterolemia, while it remains intact in CKD despite frequent association of CKD with hypercholesterolemia. The reason why cardioprotection is not abolished in CKD-associated hypercholesterolemia is unknown. However, this suggests that it is possible to regain protection even in the diseased heart.
In the present exploratory project we propose experimental justification of the hypothesis that metabolic diseases affect cardiac miRNAs and mRNAs and thereby influence gene expression response to acute ischemia/reperfusion and/or cardioprotection.
Here we address the following key questions:
1. Does diet-induced hypercholesterolemia or CKD influence cardiac mRNA and miRNA profile? Are there differences in basal mRNA and miRNA expression between the two models?
2. How does ischemia/reperfusion (I/R) affect cardiac mRNA/miRNA profile? Does hypercholesterolemia or CKD modify I/R-induced mRNA/miRNA alterations in the heart?
3. How does ischemic preconditioning influence I/R-induced mRNA/miRNA alterations in healthy conditions and in hypercholesterolemia or CKD? Are there differences in the effects of hypercholesterolemia and CKD?
4. By means of comparative bioinformatic analysis, can we identify cardioprotective miRNAs and target genes that may contribute to preservation of cardioprotective mechanisms in the diseased heart?
5. Can we regain the protective effect of preconditioning in cardiomyocytes isolated from hypercholesterolemic animals by modulating mRNAs/miRNAs?
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
Mortality of ischemic heart disease (IHD) including acute myocardial infarction is still the highest in developed countries. Despite an enormous amount of research, there is still no breakthrough in the development of cardioprotective drugs. A possible explanation for this includes that IHD is associated with other frequently occurring metabolic risk factors such as hypercholesterolemia, diabetes, and chronic kidney disease (CKD) which may interfere with cardioprotective mechanisms. These diseased conditions may substantially influence cardiomyocyte function, signalling, and metabolism, however, the mechanisms of these interactions are largely unexplored. The expected results of the current proposal will add high value information on the role of gene expression and its modulation by miRNAs in healthy or diseased hearts subjected or not to ischemia/reperfusion with or without cardioprotective interventions. Moreover, the results may provide preclinical preliminary data for the applicability of targeting specific miRNA signaling as a novel direction for pharmacological therapy of IHD and cardiac complications of metabolic diseases. We hope that successful execution of the present proposal may serve as a good basis for competitive applications for other grants including Horizon2020 programs in the future.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Ischemic heart disease (IHD) is associated with risk factors including hypercholesterolemia, hypertension and accompanied chronic organ diseases, such as chronic kidney disease (CKD). These conditions substantially influence cardiac function, however, the signaling mechanisms are largely unexplored. Endogenous cardioprotective mechanisms (e.g. ischemic preconditioning) of the heart are abolished in hypercholesterolemia, but remain intact in CKD despite frequent association of CKD with several cardiovascular risk factors. However, this suggests that it is possible to regain cardioprotection even in the diseased heart. miRNAs (small non-coding RNAs) are involved in fine-tuning of post-transcriptional regulation of gene expression, and cardiovascular pathophysiology. In the current proposal, we plan to analyse the 1) effect of hypercholesterolemia and CKD on cardiac expression of mRNAs and miRNAs; 2) differential effect of ischemia/reperfusion with/without ischemic preconditioning on cardiac mRNAs/miRNAs expression affected by hypercholesterolaemia and CKD. In addition, molecular mechanism by which selected miRNAs influence gene expression profile of the heart of hypercholesterolemic and CKD rats will be investigated. The results of the current project may open up the possibility to develop tools for novel directions for pharmacological therapy of IHD and cardiac complications of metabolic diseases and CKD.
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
Közleményjegyzék |
|
|
| Csonka C, Sárközy M, Pipicz M, Dux L, Csont T.: Modulation of Hypercholesterolemia-Induced Oxidative/Nitrative Stress in the Heart., Oxid Med Cell Longev;2016:3863726., 2016 | | Sárközy M, Szűcs G, Fekete V, Pipicz M, Éder K, Gáspár R, Sója A, Pipis J, Ferdinandy P, Csonka C, Csont T.: Transcriptomic alterations in the heart of non-obese type 2 diabetic Goto-Kakizaki rats., Cardiovasc Diabetol.;15(1):110. doi: 10.1186/s12933-016-0424-3., 2016 | | Gáspár R, Pipicz M, Hawchar F, Kovács D, Djirackor L, Görbe A, Varga ZV, Kiricsi M, Petrovski G, Gácser A, Csonka C, Csont T.: The cytoprotective effect of biglycan core protein involves Toll-like receptor 4 signaling in cardiomyocytes., J Mol Cell Cardiol.;99:138-150. doi: 10.1016/j.yjmcc.2016.08.006., 2016 | | Márta Sárközy, Márton Pipicz, Renáta Gáspár, Gergő Szűcs, Kamilla Gömöri, Andrea Siska, Imre Földesi, Krisztina Kiss, Péter Bencsik, Nóra Zsindely, László Bodai, Csaba Csonka, Thomas Thum, Sándor Bátkai, Tamás Csont.: The role of miR-212/132 and calcineurin axis in uremic left ventricular hypertrophy and dysfunction., Biokémia, XL. évfolyam 3. szám, p53., 2016 | | Tamás Csont: Cardiac effects of hypercholesterolemia, XXI. Kardiológiai Napok Továbbképző Konferencia Debrecen, 2016. március 2-5., 2016 | | 1. Csonka C, Baranyai T, Tiszlavicz L, Fébel H, Szűcs G, Varga ZV, Sárközy M, Puskás LG, Antal O, Siska A, Földesi I, Ferdinandy P, Czakó L, Csont T: Isolated hypercholesterolemia leads to steatosis in the liver without affecting the pancreas., Lipids Health Dis. 16(1):144., 2017 | | Csont T: Hypercholesterolemia-induced oxidative/nitrative stress and cardiac dysfunction: the role of NADPH oxidases and microRNA-25, 3rd European Section Meeting of the International Academy of Cardiovascular Sciences (IACS), Marseille, France, 2016 Oct 1-4., 2016 | | Sárközy M, Kahán Z, Csont T.: A myriad of roles of miR-25 in health and disease., Oncotarget. 9(30):21580-21612., 2018 | | Pipicz M, Demján V, Sárközy M, Csont T.: Effects of Cardiovascular Risk Factors on Cardiac STAT3., Int J Mol Sci. 19(11). pii: E3572., 2018 | | Varga ZV, Pipicz M, Baán JA, Baranyai T, Koncsos G, Leszek P, Kuśmierczyk M, Sánchez-Cabo F, García-Pavía P, Brenner GJ, Giricz Z, Csont T, Mendler L, Lara-Pezzi E, Pacher P, Ferdinandy P.: Alternative Splicing of NOX4 in the Failing Human Heart., Front Physiol. 8:935., 2017 | | Bencsik P, Kupai K, Görbe A, Kenyeres É, Varga ZV, Pálóczi J, Gáspár R, Kovács L, Weber L, Takács F, Hajdú I, Fabó G, Cseh S, Barna L, Csont T, Csonka C, Dormán G, Ferdinandy P.: Development of Matrix Metalloproteinase-2 Inhibitors for Cardioprotection., Front Pharmacol.; 9:296., 2018 | | Sárközy M, Gáspár R, Zvara Á, Siska A, Kővári B, Szűcs G, Márványkövi F, Kovács MG, Diószegi P, Bodai L, Zsindely N, Pipicz M, Gömöri K, Kiss K, Bencsik P, Cserni G, Puskás LG, Földesi I, Thum T, Bátkai S, Csont T.: Chronic kidney disease induces left ventricular overexpression of the pro-hypertrophic microRNA-212., Sci Rep; 9(1):1302., 2019 | | Sárközy M, Gáspár R, Zvara Á, Kiscsatári L, Varga Z, Kővári B, Kovács MG, Szűcs G, Fábián G, Diószegi P, Cserni G, Puskás LG, Thum T, Kahán Z, Csont T, Bátkai S.: Selective Heart Irradiation Induces Cardiac Overexpression of the Pro-hypertrophic miR-212., Front Oncol;9:598. doi: 10.3389/fonc.2019.00598., 2019 | | Demján V, Kiss T, Siska A, Szabó MR, Sárközy M, Földesi I, Csupor D, Csont T.: Effect of Stellaria media Tea on Lipid Profile in Rats., Evid Based Complement Alternat Med;2020:5109328., 2020 | | Szűcs G, Sója A, Péter M, Sárközy M, Bruszel B, Siska A, Földesi I, Szabó Z, Janáky T, Vígh L, Balogh G, Csont T.: Prediabetes Induced by Fructose-Enriched Diet Influences Cardiac Lipidome and Proteome and Leads to Deterioration of Cardiac Function prior to the Development of Excess, Oxid Med Cell Longev;2019:3218275., 2019 | | Szabó MR, Gáspár R, Pipicz M, Zsindely N, Diószegi P, Sárközy M, Bodai L, Csont T.: Hypercholesterolemia Interferes with Induction of miR-125b-1-3p in Preconditioned Hearts., Int J Mol Sci;21(11):3744., 2020 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
