 |
Az akut GVHD prognózisának javítása csontvelő transzplantáción átesett betegek kombinált mikrobiom és immungenomikai analízisen alapuló vizsgálatával
|
súgó 
nyomtatás 
|
Ezen az oldalon az NKFI Elektronikus Pályázatkezelő Rendszerében nyilvánosságra hozott projektjeit tekintheti meg.
vissza »
|
| |
Projekt adatai |
|
|
| azonosító |
116340 |
| típus |
K |
| Vezető kutató |
Pós Zoltán |
| magyar cím |
Az akut GVHD prognózisának javítása csontvelő transzplantáción átesett betegek kombinált mikrobiom és immungenomikai analízisen alapuló vizsgálatával |
| Angol cím |
Improving prognosis of acute GVHD by combining microbiome analysis and immunogenomics in a large-scale survey of the host’s response to bone marrow transplantation |
| magyar kulcsszavak |
immunológia, allogén HSCT, akut GVHD, regionális immunitás, biomarker azonosítás, porgnosztikus biomarker |
| angol kulcsszavak |
immunology, allogeneic HSCT, acute GVHD, regional immunity, biomarker discovery, prognostic biomarker |
| megadott besorolás |
| Immunológia (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma) | 50 % | | Ortelius tudományág: Immunológia | | Immunológiai betegségek biológiai alapjai (pl. autoimmunitás) (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma) | 40 % | | Genomika, összehasonlító genomika, funkcionális genomika (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma) | 10 % |
|
| zsűri |
Klinikai Orvostudományok |
| Kutatóhely |
Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet (Semmelweis Egyetem) |
| résztvevők |
Éder Katalin
Lupsa Nikolett
Masszi Tamás
Molnár-Érsek Barbara
Pócza Péter
|
| projekt kezdete |
2016-02-01 |
| projekt vége |
2020-01-31 |
| aktuális összeg (MFt) |
43.790 |
| FTE (kutatóév egyenérték) |
7.65 |
| állapot |
lezárult projekt |
magyar összefoglaló A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
Az allogén haematopoetikus őssejt-transzplantáció (aHSCT) számos hematológiai betegség kezelésének integráns része. Az aHSCT egyik legjelentősebb klinikai komplikációja az akut graft versus host betegség (aGVHD), amelynek kezelése a betegség igen magas morbiditása és mortalitása miatt jelenleg talán a legnagyobb kihívást jelenti az aHSCT-t végző klinikus számára. Az akut GVHD szervi érintettség alapján osztható cutan, gastrointestinalis, és hepaticus altípusokra, melyek manifesztációja vagy hiánya meghatározó, alapvető befolyással bír a betegség lefolyására, a beteg túlélési esélyeire. E projekt keretein belül azt a célt tűztük ki magunk elé, hogy egy nemzetközi kutatási kooperációban azonosítsunk és klinikailag validáljunk olyan prognosztikus biomarkereket, melyek segítségével előre jelezhetjük az akut GVHD-t mint olyat, illetve különösen annak cutan illetve a gastrointestinalis formáit, ezáltal növelhessük a terápiás döntéshozatal hatékonyságát, és egyben jobb betekintést nyerhessünk a betegség pathomechanizmusába. A fentiek érdekében aHSCT-n átesett betegekben jelentkező, az akut GVHD kialakulásában legjelentősebb kórfolyamatok, azaz jellegzetesen a mikrobiális flórát, a perifériás vér proteinjeit, és a tipikus aGVHD-s célszervekbe vándorló citotoxikus CD8+ T-sejteket érintő abnormális változások dinamikájának elemzésére kívánunk fókuszálni az aGHVD manifesztációját megelőzően. Végső célunk az így azonosított prognosztikus markereknek az aGVHD kórfolyamati modelljébe való beillesztése illetve a klinikai ellátásba történő integrálása.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Az aHSCT-t követően fellépő akut GVHD komplex kórkép, melynek kialakulásban központi szerepet játszanak a) a bélfal mikrobióta összetételében bekövetkező és szisztémás fertőzéseket kiváltó penetráns változások, b) az ennek talaján a perifériás vérben jelentkező citokin-vihar és más abnormalitások, és végül c) a beteg különböző szerveibe migráló, azokat károsító, leggyakrabban a bőr és a bélrendszer ellen fellépő CD8+T-sejtek megjelenése. Figyelemreméltó, hogy az utóbbi időben e területekkel foglakozó független kutatások és metodikai fejlesztések számos jelentős áttörést értek el, azonban ennek ellenére mindeddig nem került sor ezeknek a dinamikus változásoknak az egyidejű, integratív szemléletű vizsgálatára, és klinikai kiaknázhatóságának, prognosztikus értékének értékelésére a kórképben. A jelen program alapkérdése annak tisztázása, hogy lehetséges-e az akut GVHD, illetve ezen belül a cutan, illetve gastrointestinalis betegségforma prognosztikus biomarkereinek azonosítása és tesztelése egy ilyen integratív szemléletű, e független síkokon megjelenő de funkcionálisan kapcsolt változásokat egyidejűleg vizsgáló, és időben is lekövető, egységes kísérleti megközelítésben. Elérendő célok: 1) aHSCT-n átesett betegek mikrobiotájában bekövetkező változások metagenom-szekvenáláson alapuló, 2) a perifériás vér fehérje-összetételének proteomikai, 3) az aktivált, illetve a bőrbe és bélbe migráló CD8+T-sejt-pool transzkriptomának időbeli követéses analízise az akut GVHD kialakulását megelőzően, majd 4) a kórkép progresszióját követő egyedi biomarkerek vagy eseménysorok prognosztikus erejének értékelése.
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
Az aHSCT talán legfontosabb rizikófaktora az akut GVHD fellépése, melyben a választandó terápiát, illetve a betegek túlélési esélyeit leginkább meghatározó faktor a betegség szervi lokalizációja. Amennyiben a kórfolyamat a bőrre korlátozódik, az relatíve jó prognózist és könnyű kezelhetőséget jelent. Ha azonban a gastrointestinalis rendszer érintettsége is kialakul, akkor már életet veszélyeztető állapot áll fent, amely igen agresszív kezelést igényel, és még a legjobb elérhető ellátás mellett is sokszor fatális kimenetelű. Jelenleg nemigen ismertek olyan biomarkerek, amik előre informálhatnák a klinikust arról, hogy egy-egy beteg esetében milyen rizikó áll fenn az aGVHD, illetve különösen a cutan, avagy GI aGVHD kialakulására. Mindezek alapján e projekt jelentősége három síkon értelmezhető: 1) Ha az aGVHD-ben központi jelentőségű kórfolyamatok vizsgálatával lehetséges volna olyan biomarkerek azonosítása, amik javítanák e betegség prognosztizálhatóságát, akkor az utat nyithatna a kórkép proaktívabb és hatékonyabb kezelése, és talán morbiditásának és mortalitásának csökkentése felé is. 2) Mindez jelentős hatással lehet az egészségügyi kiadásokra is: rendkívül magas költségei révén jelenleg az aHSCT jelenti az egyik legnagyobb befektetést (kb. 25-32 Mio Ft/páciens, Magyarországon kb. 150 páciens évente), amit az egészségbiztosító egyes, egyébként jórészt menthetetlen páciensek életének megmentése, családi és munkakörükbe való visszavezetése érdekében tesz. Nyilvánvaló, hogy ilyen költségek mellett minden olyan felismerés, ami e befektetés rizikóit csökkentheti, jelentős megtakarítással járhat az egészségbiztosítási rendszer számára. 3) Legjobb tudomásunk szerint ez az első olyan iniciatíva, ami az aGVHDs kórfolyamat három kritikus elemében, azaz a páciens mikrobiótájában, a plazma proteomban és a CD8+ T-sejtes válaszokban bekövetkező változásokat párhuzamosan, mindhárom szinten, nagy áteresztőképességű módszerekkel, és nem csak adott időpontban, hanem a dinamikájukat időben is lekövetve vizsgálná.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A csontvelő-transzplantáció egy drasztikus, de igen hatásos orvosi eljárás számos, a vérképzést vagy az immunrendszert érintő súlyos betegség esetében. Sajnos azonban, leszámítva néhány nagyon ritka, illetve igen szerencsés esetet, a transzplantációhoz felhasznált csontvelő rendszerint olyan donortól származik, aki genetikai értelemben jelentősen eltér a recipienstől. Szerencsétlen módon ez a donor és recipiens közti genetikai különbség sokszor mellékhatásokhoz vezet, mivel a donortól származó, és a transzplantált csontvelővel a betegbe kerülő immunsejtek ezt a különbséget felismerve megtámadhatják és károsíthatják a beteg szerveit. Ezt a jelenséget akut graft versus host betegségnek (GVHD, angol) nevezik, és különböző formákban jelentkezhet, amennyiben létezik kevéssé súlyos, csak a bőrt érintő formája, míg súlyosabb esetekben a belső szerveket, mint például a beleket is érintheti. Általánosságban elmondható, hogy a csupán a bőrt érintő GVHD, habár elég kellemetlen tünetekkel jár, mégis kevésbé veszélyes a betegre nézve, míg a bél GVHD igen komoly szenvedést okozó, életveszélyes kórkép. A jelen kutatási projekt arra irányul, hogy jobban megértsük a két GVHD forma kialakulásának a folyamata közti különbségeket, azokra az akut GVHD-t okozó folyamatokra különösen is fókuszálva, amelyek épp a célszervek; a bőr, illetve a bél károsodását rendszeresen megelőzik. Ezen információk segítségével azt reméljük, hogy a GVHD veszélyes formái hamarabb felismerhetővé válnak, a GVHD-s betegek jobb és hatékonyabb terápiában részesülhetnek, így a csontvelőtranszplantáción átesett betegek mellékhatások következtében megélt szenvedése, és a halálos esetek száma is csökkenthető lesz.
| angol összefoglaló Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (aHSCT) represents the treatment of choice for a wide variety of hematologic disorders. An important post-treatment complication of aHSCT is acute graft versus host disease (aGVHD), an adverse immune reaction of high morbidity and mortality. Clinical management of aGVHD is arguably the biggest challenge to be faced by clinical personnel applying aHSCT. Acute GVHD appears in multiple forms, as it can be subdivided into cutaneous, gastrointestinal, and hepatic types, the presence or absence of which is a decisive factor directly affecting patient survival. With this project we initiate an international collaboration aiming at the identification and clinical validation of biomarkers that can support clinical prognosis of acute GVHD in general, and its cutaneous and gastrointestinal manifestations in particular, aid therapeutic decision making in a predictive fashion, and improve the mechanistic understanding of the disease. To this end, we intend to perform a comprehensive, dynamic analysis of three aberrations contributing to the development of aGHVD, in parallel, using an integrative research approach: dynamic shifts occurring in the host’s microbiome, the blood proteome, and the activity of CD8+ T cells homing to target organs typically affected by the disease. We believe that by applying this approach, novel prognostic biomarkers of aGVHD can be successfully identified and integrated into both current molecular framework models and routine clinical management of the disease.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
Acute GVHD developed upon aHSCT is understood as a rather complex disease driven by, among others, a) re-organization of and systemic infections caused by the gut microbiota, b) a cytokine storm and massive shifts in the protein composition of the peripheral blood, and c) appearance of CD8+T cells homing to and damaging various target organs of the recipient, most frequently the skin and the gastrointestinal tract. Recently, several major breakthroughs have been achieved in the understanding of aGVHD, and also the development of next-generation research tools allowing high throughput analysis of such changes affecting the host. However, there have been no attempts made to combine this knowledge and tools to perform a single, integrative follow-up analysis of these highly dynamic changes in parallel, and test whether information obtained this way could be exploited to improve prognosis of the disease. Hence, the main question raised by this proposal is whether it is possible to define novel prognostic markers of acute GVHD as such, and its cutaneous and gastrointestinal forms in particular, by applying such an integrative research approach, and analyzing multiple, functionally linked insults affecting the host. Specific aims to be reached in this project are, as follows: parallel, follow-up analysis of 1) the host’s microbiome by metagenome-sequencing 2) peripheral blood proteins by mass spectrometry and 3) the transcriptome of activated, skin- and gut-homing CD8+ T cells by gene expression profiling in aHSCT patients before the onset aGVHD, and 4) an evaluation of the prognostic value of individual biomarkers or any cascade of events affected by disease progression.
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
Acute GVHD is probably the most dangerous side effect of allogeneic HSCT, and the most crucial factor in determining both patient survival and supportive therapy to be chosen is the exact type of organ involvement in aGVHD. If aGVHD remains limited to the skin, prognosis is generally favorable and patients are relatively easy to treat. However, involvement of the gastrointestinal tract is a life threatening condition that requires highly aggressive clinical management, and even with the best clinical care available, has often fatal outcome. Unfortunately, currently not much is known about prognostic biomarkers that could tell the clinician beforehand, whether or not a given patient will, or is at least at a high risk to, develop acute GVHD, and further, if he will be affected by its cutaneous, gastrointestinal manifestations, or a combination thereof. Based on the above, the significance of the present project can be interpreted, as follows 1) Parallel investigation of major mechanisms contributing to the development of aGVHD could identify novel biomarkers of prognostic value. These findings might allow a far more sophisticated prognosis, a more proactive, and hence possibly more efficient clinical management of aGVHD, having a clear chance to reduce morbidity and mortality of aGVHD, as well. 2) This may be a game changer in current health care financing, as aHSCT represents one of the costliest investments made (approximately $92.000-118.000 per patient, with ca. 150 patients/year in Hungary) to return a person diagnosed with an otherwise mostly incurable, terminal disease to his family and the active workforce. Obviously, any research finding that could decrease the threat posed by aGVHD to these patients may reduce health expenditures, as well. 3) To our best knowledge, this is the first initiative to combine the analysis of three, functionally closely linked aspects of aGVHD, i.e. changes in the microbiome, plasma proteome, and CD8+ T cell responses, into a single, integrative, parallel follow-up study applying in-depth, high throughput analyses to study each of them, and aiming not only at creating snapshots at critical time points but also following their dynamics along the natural history of aGVHD.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Bone marrow transplantation is a drastic but highly effective treatment option for many severe diseases affecting the blood or the immune system. Apart from some rather rare cases and extremely fortunate situations, bone marrow used for transplantation is usually obtained from a donor that is genetically different from the recipient patient. Unfortunately, this genetic difference between donor and recipient often leads to a side effect of the treatment, when immune cells arising from the transplanted bone marrow attack the recipient patient, damaging various organs in her/his body. This side effect, called graft versus host disease or GVHD, may be of limited severity, affecting primarily the skin, or, in some more severe cases, also affect internal organs, such as the gut. In general, skin limited GVHD, though extremely inconvenient, remains usually less dangerous for the patient, while gut GVHD causes massive suffering and poses a clear threat to her/his life. This research project aims at a better understanding of the mechanisms and differences between these two forms of GVHD, with special focus on the events that typically precede organ damage of the gut and skin. With a better understanding of these differences, it is expected that dangerous forms of GVHD can be recognized earlier, GVHD patients may be treated better, and hence both the suffering and the number of fatalities among patients undergoing bone marrow transplantation might be reduced in the future.
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
Közleményjegyzék |
|
|
| Dhinoth K Bangarusamy, Arun P Lakshmanan, Sara Deola, Dhanya Kizhakayil, Zoltan Pos, Nikolett Lupsa, Annalisa Terranegra: Identification of potential microbiome markers for aGvHD early diagnosis, 46th Annual Meeting of the EBMT, 2020 | | Dhanya Kizhakayil, Abbirami Sathappan, Zoltan Pos, Nikolett Lupsa, Christophe M Raynaud, Giusy Gentilcore, Mohammad A Al-Aghbar, Cristina Maccalli, Jean-Charles Grivel, Nicholas van Panhuys, Sara Deola: B-T cell interactions in Graft-versus-Host Disease, 46th Annual Meeting of the EBMT, 2020 | | Barbara Érsek, Pálma Silló, Cakir Ugur, Viktor Molnár, András Bencsik, Balázs Mayer, Eva Mezey, Sarolta Kárpáti, Zoltán Pós, Krisztián Németh: Melanoma-associated fibroblasts impair CD8+ T cell function and modify expression of immune checkpoint regulators via increased arginase activity, CELLULAR AND MOLECULAR LIFE SCIENCES 2020: p. Epub ahead of print, 2020 | | Érsek B, Lupsa N, Pócza P, Tóth A, Horváth A, Molnár V, Bagita B, Bencsik A, Hegyesi H, Matolcsy A, Buzás EI, Pós Z: Unique patterns of CD8+ T-cell-mediated organ damage in the Act-mOVA/OT-I model of acute graft-versus-host disease., PubMed, 2016 | | Érsek B, Lupsa N, Pócza P, Tóth A, Horváth A, Molnár V, Bagita B, Bencsik A, Hegyesi H, Matolcsy A, Buzás EI, Pós Z: Unique patterns of CD8+ T-cell-mediated organ damage in the Act-mOVA/OT-I model of acute graft-versus-host disease., CELLULAR AND MOLECULAR LIFE SCIENCES 73: (20) pp. 3935-3947., 2016 | | Lupsa Nikolett,Érsek Barbara,Horváth Andor,Bencsik András,Lajkó Eszter,Silló Pálma,Oszvald Ádám,Wiener Zoltán,Reményi Péter,Mikala Gábor,Masszi Tamás,Buzás Edit I,Pós Zoltán: Skin-homing CD8+ T cells preferentially express GPI-anchored peptidase inhibitor 16, an inhibitor of cathepsin K., EUROPEAN JOURNAL OF IMMUNOLOGY 48: (12) pp. 1944-1957., 2018 | | Komlósi ZI,Pós Z,Lupsa N,Barna G,Reményi PP,Tatai G,Kovács N,Masszi T,Losonczy G,Akdis CA: The number of circulating immature/transitional B cells correlates with the type 3 innate lymphoid cells in hematopoietic stem cell-transplanted patients with acute graft, World Immune Regulation Meeting - WIRM, 2017 | | Barbara Érsek,Pálma Silló,András Bencsik,Zoltán Pós,Krisztián Németh: Soluble mediators released by human melanoma-associated fibroblasts interfere with cytotoxic T cell response, ESMO Open, 2018 | | Barbara Érsek,Pálma Silló,András Bencsik,Zoltán Pós,Krisztián Németh: Regulation of the cytotoxic immune response by the presence of normal and melanoma-associated fibroblasts, 9TH WORLD CONGRESS OF MELANOMA 2017-10-18 [BRISBANE, AUSTRALIA *], 2017 | | Lupsa Nikolett,Érsek Barbara,Horváth Andor,Bencsik András,Lajkó Eszter,Silló Pálma,Oszvald Ádám,Wiener Zoltán,Reményi Péter,Mikala Gábor,Masszi Tamás,Buzás Edit I,Pós Zoltán: Skin-homing CD8+ T cells preferentially express GPI-anchored peptidase inhibitor 16, an inhibitor of cathepsin K., EUROPEAN JOURNAL OF IMMUNOLOGY 48: (12) pp. 1944-1957., 2018 | | Érsek B, Lupsa N, Pócza P, Tóth A, Horváth A, Molnár V, Bagita B, Bencsik A, Hegyesi H, Matolcsy A, Buzás EI, Pós Z: Unique patterns of CD8+ T-cell-mediated organ damage in the Act-mOVA/OT-I model of acute graft-versus-host disease., CELLULAR AND MOLECULAR LIFE SCIENCES 73: (20) pp. 3935-3947., 2016 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
