Gasztroenterológia, hepatológia (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma)
100 %
Ortelius tudományág: Gasztroenterológia
zsűri
Klinikai Orvostudományok
Kutatóhely
Belgyógyászati Klinika (Szegedi Tudományegyetem)
résztvevők
Bagyánszki Mária Bálint Lenke Inczefi Orsolya Laczkó Dorottya Pallagi Petra Rosztóczy András Wittmann Tibor
projekt kezdete
2016-02-01
projekt vége
2020-12-31
aktuális összeg (MFt)
31.800
FTE (kutatóév egyenérték)
13.29
állapot
lezárult projekt
magyar összefoglaló
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára. A kutatás fő célja a bél nyálkahártya barrier és az azt luminálisan borító mucusréteg közötti interakció megértése az Irritábilis Bél Szindróma (IBS) patomechanizmusában. Az IBS patofiziológiájában napjainkban élénken kutatott elem a nyálkahártya barrier működésének defektusa. Munkacsoportunk korábban karakterizálta a luminális tartalomban jelen levő proteázok fontos patogenetikai szerepét az IBS tünetek kialakulásában. A nyálkahártya és a béltartalom között azonban még egy fontos fizikai barrier réteg található, a mucus. A mucus tulajdonságai döntően meghatározzák azt, hogy a lumen felől mely komponens kerül érintkezésbe a bél epitheliális sejtjeivel, illetve a subepitheliális rétegekkel. A mucus réteg fizikai tulajdonságait az utóbbi években egyre pontosabban megismertük élettani körülmények között. Ismert, hogy az ileum egy rétegű mucusrétegével szemben a vastagbélben egy nyálkahártya közeli, ahhoz erősen rögzült réteg fiziológiásan sterilnek tartható; míg a külső, lazább réteg baktériumok által penetrált. Az irodalmi adatok szerint a stressz a bél mucusrétegének fizikai változását okozza állatmodellben, megnövelve annak pórusméretét. A fenti mechanizmussal a luminális tartalom, az ott jelen levő baktériumok illetve egyéb biológiailag aktív komponensek a nyálkahártyával közvetlenebb kontaktusba kerülhetnek. Ezen állatkísérletes modell azt sugallja, hogy a mucusréteg változása fontos szerepet játszhat az IBS tünetek kialakulásában. Kutatásunkkal egy újszerű metodikát állítunk be, mely lehetővé teszi a bél mucus rétegének tanulmányozását, a bél fiziológiájának, az IBS patogeneziségek jobb megértését és új diagnosztikus és terápiás lehetőségek feltárását.
Mi a kutatás alapkérdése? Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek. Kutatásunk alapkérdése annak tisztázása, hogy milyen eltérések figyelhetőek meg az IBS-ben szenvedő betegek intestinális mucus rétegének barrier funkciójában. Alap hipotézisünk szerint az IBS betegek bél mucin rétegének struktúrája károsodott, ennek következtében a nyálkahártya védő funkciójának defektusa jön létre. Megválaszolandó kérdéseink: 1. Eltérő-e az IBS-ben szenvedő betegek colon mucus rétegének áteresztőképessége a fiziológiástól? 2. A mucus tulajdonságainak megváltozása specifikus-e az IBS-re, így a betegség új biomarkerének tartható-e? 3. A nyákréteg defektusa korrigálható-e, így a mucus lehetséges terápiás target lehet-e IBS-ben?
Mi a kutatás jelentősége? Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának! Az IBS a leggyakoribb funkcionális tápcsatornai kórkép. A betegség a felnőtt lakosság több mint 10 %-át érinti. A betegség krónikus jellege miatt nagy terhet ró az egészségügyi ellátókra világszerte. A magas prevalencia miatt önmagában az egészségügyi ellátás direkt költségei is igen magasak, ezen túl jelentős a betegek munkából való távollétének költsége is. A kórkép patofiziológiája nem teljes mértékben ismert, napjainkban sem rendelkezünk univerzális és hatékony terápiás eszközökkel az IBS gyógyításában. Kutatásaikkal lehetőség nyílik a betegség egy újabb pathofiziológiai lépésének tisztázására, illetve diagnosztikai markerek és terápiás célpontok kidolgozására.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára. Az Irritábilis Bél Szindróma (IBS) világszerte rendkívül gyakori betegség, a felnőtt lakosság több mint 10 %-át érinti. Az IBS krónikus megbetegedés, mely hasi fájdalommal és székletrend változással jár. A betegség kóreredete nem teljesen tisztázott, napjainkban sem rendelkezünk az IBS gyógyításában univerzálisan hatékony gyógyszerekkel. A betegség gyakorisága és a nem teljesen tisztázott kóreredet illetve a terápiás nehézségek miatt az IBS jelentős kihívást jelent az orvostudomány számára és jelentős terheket ró az egészségügyi ellátásra. Kutatásainkkal a betegség kialakulásának egy lehetséges új, de napjainkban még nem tisztázott lépését kívánjuk vizsgálni. Célul tűztük ki a vastagbélben lévő bélnyálkahártya és a béltartalom között húzódó védelmező réteg, a mucus szerepének tisztázását az IBS tüneteinek kialakulásában. Feltételezésünk szerint a mucin réteg kóros eltéréseinek hatására sérül a bél nyálkahártya védekező képessége, így a bélben lévő agresszív komponensek (antigének, baktériumok stb.) könnyen bejuthatnak a vastagbél nyálkahártyájába és ott a betegség tüneteinek kialakulásához vezető károsodást okozhatnak. A mucus IBS-ben betöltött kóroki szerepének tisztázása jelentős új információkkal bírhat a betegség megismerésében, ezzel lehetőséget nyújthat az IBS új diagnosztikai és kezelési eljárásainak kifejlesztésére.
angol összefoglaló
Summary of the research and its aims for experts Describe the major aims of the research for experts. The main aim of this project is to examine the role of the interaction between the intestinal epithelial barrier and its covering mucus layer in the pathophysiology of Irritable Bowel Syndrome (IBS). The pathogenetic role of the mucosal barrier dysfunction in IBS is intensively studied nowadays. Our international research group previously characterized the role of the luminal proteases in the IBS symptom genesis. The mucus is a physical barrier between the mucosa and the luminal content (e.g. luminal proteases). The physical characteristics of the mucus layer are essential to determine the luminal component which can contact with the epithelial cells of the mucosal layer and transfers signal to subepithelial direction. In contrary to monolayered ileal mucus there are two different layers in the colon: an inner layer, firmly attached to epithelial cells and considered as sterile, and an outer loose mucus layer that may harbor microorganisms. In animal models it was recently demonstrated, that stress induced changes in the physical properties of the mucus (increased pore size). This process allows bacteria and other biologically active components to contact directly with the mucosal surface. Since mucosal barrier dysfunction proved to be important in IBS pathophysiology, this animal model suggests that changes of the mucus layer could be novel factor in IBS symptom genesis. In our study we plan to preset a novel technique which lets us study the mucus layer, consequently we hope to better understand IBS pathogenesis and to invent new diagnostic and therapeutic possibilities.
What is the major research question? Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments. The main objective of our study is to characterize the intestinal mucus barrier dysfunction in IBS pathophysiology. Our hypothesis is that structure of the mucus layer is impaired in IBS, resulting larger pore size in the mucus and impaired barrier function. In present study our aims are: 1. To characterize the intestinal mucus permeability in IBS patients compared to healthy control subjects. 2. To investigate if changes in mucus characteristics are specific to IBS and linked to IBS symptoms. To evaluate if this potential difference could be a novel biomarker of the disease. 3. To investigate if potential mucus defect could be corrected; therefore intestinal mucus could be a potential therapeutic target in IBS.
What is the significance of the research? Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field. IBS is the most common functional gastrointestinal disorder. Ten percent of the adult population is involved. Due to the high prevalence and chronic nature IBS is a significant burden on the health care systems worldwide. The high direct medical costs and the absence from work induce also great financial load on the society. The pathophysiology of the disease is not completely understood, we do not have any universally effective therapeutic tools yet. Our study could open a novel insight to pathophysiology, which could be the basis for the development of new biomarkers and therapeutic targets in IBS.
Summary and aims of the research for the public Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others. Irritable Bowel Syndrome (IBS) is a common illness worldwide. Ten percent of the adult population is involved. IBS is a chronic disease, which causes abdominal pain and alteration in bowel habits. The pathophysiology of the disease is not completely understood, we do not have universally effective therapeutic tools yet. The high prevalence, the incompletely known pathophisiologic background and the therapeutic difficulties burden the medical service. Our research project is focused on a novel potential pathogenetic factor of IBS. The mucus is a physical barrier between the intestinal wall and the luminal content. The physical characteristics of the mucus layer are essential to determine which luminal component can get in touch with the intestinal cells. Based on previous scientific results we hypothesized that stress induced changes in the physical properties of the mucus could allow bacteria and other biologically active, harmful components to contact directly with the intestinal cells. This damage could lead to the development of pain and changes in bowel habits in IBS. In our study we plan to preset a novel technique which lets us study the potential damages of mucus layer, consequently we hope to better understand IBS pathogenesis and to invent new diagnostic and therapeutic possibilities.
Zárójelentés
kutatási eredmények (magyarul)
A projekt első szakaszában 6 kontroll egyénben és 14 hasmenés predomináns IBS betegben (IBS-D) vizsgáltuk a vastagbél mucosalis MUC-2 expressziót. A MUC-2 expressziót a sigmából vett biopsziás mintákban immunohisztolémiai módszerrel vizsgáltuk, mely szignifikánsan magasabb volt az IBS-D betegekben a kontrollokhoz hasonlítva. A projekt tudományos értékének növelése céljából az alap vizsgálatot terápiás karral egészítettük ki. Egy új mucoprotektív szerrel (xyloglukán) végzett 3 hónapos kezelés hatékonyságát mértük fel IBS-D-ben. 4 beteg fejezte be sikeresen a vizsgálatot ellenőrző colonoscopiával lezárva. Minden beteg a székletszám csökkenéséről számolt be, a kérdőívekkel igazoltuk az életminőség javulását a 3 hónapos kezelés után. Méréseink a vastagbél permeábilitásának csökkenését igazolták. A mucus vastagság, a MUC-2 pozitív sejtek jelölése és a mucus bakteriális átjárhatóságának szövettani vizsgálata technikailag sikeres volt, de a limitált adat nem tette lehetővé az eredmények interpretálását. Eredményeink igazolták a vastagbél MUC-2 expresszió és a permeábilitás megváltozását IBS-D betegekben. A xyloglukán kezelés csökkentette a hasmenést és javította a betegek életminőségét, továbbá csökkentette a vastagbél mucosalis permeábilitást. Az eredmények ígéretesek, a vizsgálat azonban csak a COVID-19 járvány lezajlása után fejezhető be. Ahogyan a járványügyi helyzet engedi, a projekt résztvevői mindent megtesznek a vizsgálat sikeres lezárása érdekében.
kutatási eredmények (angolul)
Preliminary study was carried out in 6 control subjects and 14 IBS-D patients. All the participants went through a colonoscopy; biopsies were taken from the sigmoid colon. Colonic mucosal MUC-2 expression was significantly higher in IBS-D patients compared to the controls. The originally planned basic pathophysiological experiments were supplemented with a therapeutic arm. We planned to assess the efficacy of a 3-month therapy of a novel mucoprotectant medication (xyloglucan) in IBS-D. We succeeded to recruit and initially examine 5 patients, and treat them with the mucoprotectant product. 4 patients could complete the project with the closing colonoscopy. All participants reported improvement of diarrhoea, questionnaires revealed improvement in quality of life after 3-month xyloglucan treatment. Our results showed a reduced intestinal permeability after xyloglucan treatment. Mucus thickness, MUC-2 positive cells staining, and mucus bacterial penetrance staining was technically successful, but the poor quantity of data did not provide sufficient information for data analysis. Based on our results colonic MUC-2 expression and permeability changes are present in IBS-D patients. Xyloglucan seems to reduce diarrhoea and improve the quality of life in this patients. The treatment reduces the colonic permeability. These data are promising, as the health emergency allows, the project participants will make every effort to continue and successfully complete the research.
Inczefi Orsolya, Tiszlavicz László, Ferrier Laurent, Bálint Lenke, Wittmann Tibor, Theodorou Vassilia, Rosztóczy András, Róka Richárd: Patients suffering from diarrhoea predominant irritable bowel syndrome (IBS-D) have altered colonic MUC2 expression, Central European Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2(1); 94, 2016., 2016
Helle Krisztina, Bálint Lenke, Róka Richárd, Inczefi Orsoly, Szekeres Veronika, Vadászi Klára, Wittmann Tibor, Rosztóczy András: The introduction of Rome IV criteria decreased dramatically the prevalence of Irritable Bowel Syndrome (IBS) in South-East Hungarian blood donors., Central European Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2017, 3(S1): 95., 2018
