Párbeszéd a daganatsejtek és környezetük között. A fibroblaszt aktiváció szerepe a tumornövekedésben és invázióban.

súgó

nyomtatás

vissza »

Projekt adatai

azonosító

119283

típus

Vezető kutató

Kovalszky Ilona

magyar cím

Párbeszéd a daganatsejtek és környezetük között. A fibroblaszt aktiváció szerepe a tumornövekedésben és invázióban.

Angol cím

Communication between tumor cells and their microenvironment. Role of fibroblast activation in tumor growth and invasion

magyar kulcsszavak

daganatsejt, tumor asszociált fibroblaszt, sejtproliferáció,invázió, mátrix fehérjék,jelátvitel

angol kulcsszavak

tumor cells, tumor associated fibroblasts, cell proliferation, invasion, matrix proteins, signal transduction

megadott besorolás

Tumorbiológia (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma)	70 %
Szerv- és kórélettan (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma)	30 %
Ortelius tudományág: Általános patológia

zsűri

Immun-, Tumor- és Mikrobiológia

Kutatóhely

Patológiai és Kísérleti Rákkutató Intézet I. sz. (Semmelweis Egyetem)

résztvevők

Baghy Kornélia
Hollósi Péter
Máthé Zoltán
Ötvös László
Regős Eszter
Than Nándor Gábor
Váncza Lóránd

projekt kezdete

2016-10-01

projekt vége

2021-09-30

aktuális összeg (MFt)

34.898

FTE (kutatóév egyenérték)

11.53

állapot

lezárult projekt

magyar összefoglaló

A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A daganatkutatás fő irányvonalai a múltban és napjainkban egyaránt a daganatsejtek vizsgálatára összpontosítanak. A tumorszövet azonban a daganatsejteken kívül számos más komponensből áll, a tumorsejtek mellett erek, gyulladásos sejtek fibroblasztok ágyazódnak be az extracellularis mátrixnak nevezett alapállományba. A daganatszövet komponensei egységet alkotnak, melyek között folyamatos kommunikáció zajlik. Jelen kutatásunkban a daganatos mikrokörnyezet komponensei közül a tumor asszociált fibroblasztok szerepét kívánjuk vizsgálni. Modellrendszerként májrák és/vagy méhnyakrák sejtek és aktivált fibroblasztjaik kölcsönhatásait tanulmányoznánk. A megfigyelt jelenségeket értékeléséhez felhasználnánk az azonos eredetű (máj v.méhnyak rák) humán tumorokból nyert információkat.
Kokultúrákban vizsgálnánk a tumor asszociált fibroblasztok és a tumorsejtek interakciójának hatására bekövetkezett változásokat így a strukturális és nem strukturális mátrixfehérjék szintézisét, a tumorsejtek felsziní receptorainak expresszióját, aktivációját, a jelátviteli utak változásait a tumorsejtekben és a fibroblasztokban egyaránt. Tanulmányoznánk milyen kommunikációs rendszereket használ a kétféle sejt a párbeszédhez (receptor-ligand kötődés, exosoma, mikroRNS) Kitüntetett figyelmet fordítunk az integrinek és ligandjaik változására. Célul tűztük ki annak vizsgálatát is, milyen hatással van a két sejt interakciója az autofágia folyamatára. Meghatározzuk milyen mátrixfehérje stimulálja legjobban a vizsgált daganatsejt invázióját. Az invázió eseményeinek és szabályozásának jobb megértéséhez a tumorsejtek invázióját a méhlepényben zajló fiziológiás invázióval hasonlítanánk össze.

Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
A kutatás kiinduló hipotézise az, hogy a mikrokörnyezetének megismerése nélkül nem következtethetünk egy tumor biológiai viselkedésére. Kérdés tehát melyek azok a meghatározó szereplői a mikrokörnyezetnek melyek szoros összefüggést mutatnak az invazív fenotípussal?
Kérdés megválaszolásához
-vizsgáljuk miben különbözik az invazív daganat mikrokörnyezete a környező ép és a differenciált tumor mikrokörnyezetétől?
-hogyan változik a daganatsejt és tumor asszociált fibroblaszt közötti párbeszéd a tumorsejt differenciáltságától függően?
-hogyan befolyásolja a tumorsejt a fibroblaszt ECM termelését?
-milyen módon kommunikál egymással a daganatsejt és a fibroblaszt?
-milyen intracellularis jelátviteli utak aktiválódnak?
-milyen proteázok és proteáz gátló molekulák termelődnek?
-miben különbözik a tumoros invázió a méhlepény bolyhainak fiziológiás inváziójától?
A kérdések megválaszolásával olyan, a mikrokörnyezet jellegzetességeit demonstráló markerek feltalálását reméljük, melyek a jövőben akár rutin immunhisztokémiai módszerekkel kimutathatóak és segítik a kezelőorvost a terápia megválasztásában vagy terápiás célponttá válnak.

Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
A kutatás jelentőségét azok, a Nature-ben és egyéb magasan értékelt folyóiratokban megjelent közlemények tükrözik, melyek már kézzelfogható eredményekről számolnak be arra vonatkozóan milyen jelentős információk nyerhetők a tumor mikrokörnyezet vizsgálata során. 2015-novemberében közölték le a Nature-ben, hogy a tumor által termelt exosoma integrin panel meghatározza hova ad áttétet a tumor (Tumour exosome integrins determine organotropic metastasis 1 9 n o v e m b e r 2 0 1 5 | VO L 5 2 7 | N AT U RE | 3 2 9 ). Saját kísérleteink arra utalnak, hogy a laminin 1 jelenléte a mátrixban és laminin receptorok a tumorsejtek felszínén , különösen az a6b4 jelenléte a tumor nagyobb inváziós potenciálját eredményezi. A mátrixfehérjék összetételének megváltoztatása géntranszferrel vagy génkiütéssel befolyásolhatnák a tumor inváziós potenciálját.
Hazai viszonylatban a daganatos mikrokörnyezet és extracellularis mátrix kutatása háttérbe szorult. A korábbi évekből két kiváló munkacsoport dolgozott hazánkba;, Debrecenben dr Módis László professzor, Szegeden dr Kiss Ibolya és dr Deák Ferenc munkacsoportja érdemel említést kiemelkedő munkásságukért.
Nemzetközi viszonylatban számos kíváló munkacsoport említhető, ezek közül többel inkább együttműködés jött létre, így az Európai Unió Marie Curie "Glycanc" projektjében európai és koreai műhelyek között folynak kutatócserék.
Ezt az együttműködést illusztrálja a professzor Nikos Karamanos szerkesztésében megjelent köny"Extracellular Matrix: Pathobiology and signaling, melyben jelen pályázat témavezetője társszerző.

A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A daganatos betegségek súlyos egészségügyi problémát jelentenek világszerte, de hazánkban a daganatos megbetegedések száma és a daganatos halálozás aránya különösen magas.
A hagyományos sebészi és gyógyszeres kezelések nem mindíg elégségesek a betegek gyógyításához, nélkülözhetetlen új megoldások keresése is.
Fény derült arra, hogy a daganatok kedvezőtlen viselkedéséért nem pusztán a ráksejtek, hanem a daganatot alkotó egyéb sejtek és az ezek által termelt faktorok is felelősek.
Ezeknek a tumorsejtekkel kapcsolatot teremtő - nem rákos-sejteknek a jobb megismerése, szerepük feltárása a daganatok terjedésében a megismerésükkel nyert információk felhasználása új lehetőséget nyújtana a daganatos betegek gyógyításában.

Jelen kutatási pályázat erre tesz kísérletet vizsgálva a ráksejtek és a környezetükben található kötőszöveti sejtek egymásra kifejtett hatását, hogy megállapítsa milyen molekulák hasznosíthatóak a daganatok viselkedésének pontosabb előrejelzésében és gyógyításában.

angol összefoglaló

Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
For a long time the main focus of cancer research was the cancer cell itself. However, the tumorous tissue is built up by several other components, considered as „innocent” for a long time. We can detect blood vessels, inflammatory cells, fibroblasts, embedded in in an acellular composition of macromolecules, called extracellular matrix. This implies that the created microenvironment exert strong impact on the behavior of cancer tissue. In the present project proposal we would like to focus on the role of tumor associated fibroblast. We are planning to study the interaction of hepatoma cells and/or cervical cancer cells with activated fibroblasts of same tissue origin. To validate the in vitro observations tissue microarrays of surgically removed human cancer specimens is planned to utilize to detect the changes of ECM molecules.
We shall follow the synthesis of structural and non-structural matrix proteins, the changes of cell surface receptors, the alterations of intracellular signal transduction on tumor cells, and fibroblasts, cultivated in t cocultures. To determine the way of crosstalk between the two cell types cell surface TK receptor-ligand interactions, analysis of exosomes secreted to the culture media, and microRNA profile will be determined. We are planning to study the autophagy of tumor cells as a consequence of interaction with tumor associated fibroblasts. A major objective of the project is the determination of changes in integrins and their ligands, as well as their implication in invasion. For better understanding of events and regulation of cancer cell invasion this will be compared to the regulated physiological invasion of placenta villi.

What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
The starting hypothesis of the project is that we cannot predict the behavior of cancer without knowing its microenvironment. Thus, the question is addressed: what are the key components of microenvironment which are in a close relationship with invasive phenotype?
To answer this question
- We need to determine the differences between the microenvironments of the normal tissue, the differentiated and the dedifferentiated invasive cancer:
-crosstalk as a function of cancer differentiation
-effect of cancer cells on matrix synthesis of fibroblasts
-communication of tumor cells and fibroblasts
-intracellular signaling
-comparison of proteases and protease inhibitors of normal and tumorous cells
With the answer of these questions we expect to discover strategic matrix or cell surface components that are capable to provide information on the behavior of individual cancer specimens by immunohistochemical methods, and help physicians for the better management of cancer.

What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
The significance of the project is illustrated by the publications in the Nature and other high ranking journals that report already practical information on the usefulness of data obtained from the study of tumor microenvironment. For example in November 2015 authors reported, that by analysis of tumor exosome integrin panel one can predict the place of organothropic metastasis (Nature, vol.527 Nov.2015). This manuscript called attention for the role of integrin a6b4. Our experiments also indicate the importance of this integrin showing that the presences of laminin1 in the matrix together with the presence of laminin receptor a6b4 on the s surface of tumor cells result in invasive phenotype of cancer. Utilization of this information and the discovery of other molecules as targets for cancer treatment provide a new approach to inhibit the invasive potential of cancer either by gene delivery or silencing
The research of extracellular matrix and tumor microenvironment is not in the focus of interest in our country. There were two excellent research groups previously, one in Debrecen, with the leadership of professor Laszlo Modis, the other in Szeged with dr Ibolya Kiss and dr Ferenc Deák as principle investigators. Both research groups were internationally appreciated.
Internationally there are several excellent research community working on various aspect of extracellular matrix research. These groups are rather characterized by their intent to cooperate. As example for this is the Marie Curie project “Glycans” where the principle investigator of the present proposal participates. In the framework of “ Glycans” German, Italian, Greek, Swedish, French, Hungarian, Egyptian, Korean, Brazil and Argentina scientists work in cooperation. This cooperation is documented by the book “Extracellular Matrix Pathobiology and Signaling” edited by professor Nikos Karamanos, and has been published with my cooperation.

Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Cancer is one of the most severe health problem worldwide, and its prevalence keeps increasing. It has to be admit that in spite of national and international efforts we are far from the satisfactory solution of cancer treatment.
To get further achievements we have to seek for new approaches and new solutions beside surgery and chemotherapy. In the last decades we understood that not only cancer cells are responsible for the unfavorable behavior of cancer, but other components of tumorous tissue are acting in concert.
Thus, it is mandatory to get acquainted the characteristics of these components, cells and extracellular proteins, to learn how do they implicate in the biology of cancer.
The better understanding of these components that are communicating with the cancer cells may provide new approaches for the treatment of cancer patients.
The present grant proposal is an example for this kind of research. It makes attempt to study the interaction of cancer cells and their microenvironment to influence the behavior of cells supporting the invasion of cancer, and discover new molecules capable to predict the behavior of cancer or to be served as new therapeutic target.

Zárójelentés

kutatási eredmények (magyarul)

A Covid pandémiára miatt projektünk időtartama 5 évre hosszabbodott. Célkitűzésünk az volt, hogy a daganatsejtek viselkedéséért felelős események mellett vizsgáljuk az extracelluláris mátrix és a tumor stróma egyéb komponenseit, melyek támogathatják, vagy gátolhatják a daganat kialakulását. Konkrét modellként a májcirrhosis mint daganat megelőző állapot és a májrák (humán és kísérletes), a placenta és a méhnyakrák illetve az ezekből származó tumorsejtek, valamint normál és tumor asszociált fibroblasztok szolgáltak. Utóbbiakkal in vitro modelleket is létrehoztunk vizsgálandó a tumor asszociált fibroblasztok daganat támogató aktivitását is. A placenta és a méhnyakrák esetében egy extracelluláris mátrix fehérje a TFPI2 és egy sejtfelszíni proteoglyan a Syndecan-1 viselkedését hasonlítottuk össze . Eredményeink alapján mindkettő fontos szereplője az inváziós folyamatoknak, azonban ez a fiziológiás placentációnál szigorúan szabályozott. A nyert adatok tájékoztatást nyújtottak a fiziológiás és kóros invázió elkülönítésére. A munkából 3 közlemény született. Kilenc közleményünk igazolta a heparánszulfát protoglikán syndecan és a dermatánszulfát proteoglikán decorin májrákban megfigyelt védő szerepetét részben humán, részben kísérletes modellekben. In vitro vizsgálataink eredményeként felfedeztük a Spock1 proteoglikán szerepét a hepatocelluláris rák kialakulásában és rossz prognózisában melynek részletes vizsgálata egy új támogatott OTKA tárgya.

kutatási eredmények (angolul)

Covid pandemy resulted a delay and extension of our OTKA project by one year. Beside the scutiny of tumor cell's behaviour we wanted to focus on the components of extacellular matrix and tumor stroma capable to support or inhibit cancer development. Liver cirrhosis a preceeding disease of liver cancer, and hepatocelular carcinomas (human and experimental) as well as placenta and cervical cancer specimentds, parallel with tissue cultures of cervical and liver cancerc cell lines, as well as normal and tumor associated fibroblasts were studied od monocultures or co-cultures. Tissue pathway inhibitor -2 and Sndecan-1 were the traget proteins in case of placenta and cervix cancer. Our results confirmed their implication both in physiological and pathological invasion. However, in contrast with tumor invasion, physiologica invasion is strictly regulated. The results were published in, three papers. Nine publiations provided confirming evidences on the protective role of decorin and syndecan-1 against the development of human and experimental hepatocellular cancer. Our in vitro expreriments oncovered the poor prognostic potential of Spock-1, a heparan sulfate-chondroitin sulfate proteoglycan, in the development and poor prognosis of hepatocellular carcinoma. The first publication about its role is submitted to the Frontiers of Oncology

a zárójelentés teljes szövege

https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=119283

döntés eredménye

igen

Közleményjegyzék

Reszegi Andrea, Karászi Katalin, Tóth Gábor, Rada Kristóf, Váncza Lóránd, Turiák Lilla, Schaff Zsuzsa, Kiss András, Szilák László, Szabó Gábor, Petővári Gábor, Sebestyén Anna, Dezső Katalin, Regős Eszter, Tátrai Péter, Baghy Kornélia, Kovalszky Ilona: Overexpression of Human Syndecan-1 Protects against the Diethylnitrosamine-Induced Hepatocarcinogenesis in Mice, CANCERS 13: (7) 1548, 2021

Fullár Alexandra, Karászi Katalin, Hollósi Péter, Lendvai Gábor, Oláh Lászlóné, Reszegi Andrea, Papp Zoltán, Sobel Gábor, Dudás József, Kovalszky Ilona: Two ways of epigenetic silencing of TFPI2 in cervical cancer, PLOS ONE 15: (6) e0234873, 2020

Hollósi Péter, Váncza Lóránd, Karászi Katalin, Dobos Katalin, Péterfia Bálint, Tátrai Enikő, Tátrai Péter, Szarvas Tibor, Paku Sándor, Szilák László, Kovalszky Ilona: Syndecan-1 Promotes Hepatocyte-Like Differentiation of Hepatoma Cells Targeting Ets-1 and AP-1, BIOMOLECULES 10: (10) 1356, 2020

Karaszi Katalin, Vigh Renata, Mathe Miklos, Fullar Alexandra, Olah Laszlone, Fule Tibor, Papp Zoltan, Kovalszky Ilona: Aberrant Expression of Syndecan-1 in Cervical Cancers, PATHOLOGY AND ONCOLOGY RESEARCH 26: (4) pp. 2255-2264., 2020

Kiss K, Regos E, Rada K, Firneisz G, Baghy K, Kovalszky I: Chronic Hyperglycaemia Induced Alterations of Hepatic Stellate Cells Differ from the Effect of TGFB1, and Point toward Metabolic Stress., PATHOLOGY AND ONCOLOGY RESEARCH 26: pp. 291-299., 2020

Regős Eszter, Karászi Katalin, Reszegi Andrea, Kiss András, Schaff Zsuzsa, Baghy Kornélia, Kovalszky Ilona: Syndecan-1 in Liver Diseases, PATHOLOGY AND ONCOLOGY RESEARCH 26: (2) pp. 813-819., 2020

Reszegi Andrea, Horváth Zsolt, Fehér Hajnalka, Wichmann Barnabás, Tátrai Péter, Kovalszky Ilona, Baghy Kornélia: Protective Role of Decorin in Primary Hepatocellular Carcinoma, FRONTIERS IN ONCOLOGY 10: 645, 2020

Reszegi Andrea, Horváth Zsolt, Karászi Katalin, Regős Eszter, Postniková Victoria, Tátrai Péter, Kiss András, Schaff Zsuzsa, Kovalszky Ilona, Baghy Kornélia: The Protective Role of Decorin in Hepatic Metastasis of Colorectal Carcinoma, BIOMOLECULES 10: (8) p. 1199., 2020

Tóth Gábor, Vékey Károly, Sugár Simon, Kovalszky Ilona, Drahos László, Turiák Lilla: Salt gradient chromatographic separation of chondroitin sulfate disaccharides, JOURNAL OF CHROMATOGRAPHY A 1619: 460979, 2020

Horváth Zsolt, Reszegi Andrea, Szilák László, Dankó Titanilla, Kovalszky Ilona, Baghy Kornélia: Tumor-specific inhibitory action of decorin on different hepatoma cell lines., CELLULAR SIGNALLING 62: 109354, 2019

Karaszi Katalin, Szabo Szilvia, Juhasz Kata, Kiraly Peter, Kocsis-Deak Barbara, Hargitai Beata, Krenacs Tibor, Hupuczi Petronella, Erez Offer, Papp Zoltan, Kovalszky Ilona, Than Nandor Gabor: Increased placental expression of Placental Protein 5 (PP5) / Tissue Factor Pathway Inhibitor-2 (TFPI-2) in women with preeclampsia and HELLP syndrome: Relevance to impaired trophoblast invasion?, PLACENTA 76: pp. 30-39., 2019

Regos E, Abdelfattah HH, Reszegi A, Szilak L, Werling K, Szabo G, Kiss A, Schaff Z, Kovalszky I, Baghy K: Syndecan-1 inhibits early stages of liver fibrogenesis by interfering with TGFβ1 action and upregulating MMP14, MATRIX BIOLOGY 68-69: (Suppl.) pp. 474-489., 2018

Regős E, Abdelfattah HH, Reszegi A, Szilák L, Werling K, Szabó G, Kiss A, Schaff Z, Kovalszky I, Baghy K.: Syndecan-1 inhibits early stages of liver fibrogenesis by interfering with TGFβ1 action and upregulating MMP14., Matrix Biol. 2018 Aug;68-69:474-489., 2018

Katalin Kiss Eszter Regős Kristóf Rada Gábor Firneisz Kornélia Baghy Ilona Kovalszky: Chronic Hyperglycaemia Induced Alterations of Hepatic Stellate Cells Differ from the Effect of TGFB1, and Point toward Metabolic Stress, Pathol. Oncol. Res., 2018

Regős Eszter, Karászi Katalin, Reszegi Andrea, Kiss András, Schaff Zsuzsa, Baghy Kornélia, Kovalszky Ilona: Syndecan-1 in Liver Diseases., PATHOLOGY AND ONCOLOGY RESEARCH 2019: p. &., 2019

Projekt eseményei

2023-03-13 00:55:21

Résztvevők változása

vissza »