Szálképzési eljárások vizsgálata új kapcsolóelemként a folyamatos szintetikus és formulációs gyógyszeripari gyártás között  részletek

súgó  nyomtatás 
vissza »
 

Projekt adatai

  
azonosító
121051
típus PD
Vezető kutató Balogh Attila
magyar cím Szálképzési eljárások vizsgálata új kapcsolóelemként a folyamatos szintetikus és formulációs gyógyszeripari gyártás között
Angol cím Exploration of fiber spinning as a new advanced link between continuous synthesis and formulation of pharmaceuticals
magyar kulcsszavak folyamatos gyógyszertechnológia, gyógyszerformulálás, szálképzés,
angol kulcsszavak continuous pharmaceutical technology, pharmaceutical formulation, fiber formation techniques
megadott besorolás
Makromolekuláris kémia és anyagtudomány (szerves kémiai) (Műszaki és Természettudományok Kollégiuma)50 %
Ortelius tudományág: Makromolekuláris kémia
Műszaki kémia (Műszaki és Természettudományok Kollégiuma)35 %
Ortelius tudományág: Környezeti kémia
Szerves-, biomolekuláris- és gyógyszerkémia (Műszaki és Természettudományok Kollégiuma)15 %
Ortelius tudományág: Gyógyszerkémia
zsűri Kémia 2
Kutatóhely Szerves Kémia és Technológia Tanszék (Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem)
projekt kezdete 2016-10-01
projekt vége 2019-09-30
aktuális összeg (MFt) 15.088
FTE (kutatóév egyenérték) 2.10
állapot lezárult projekt
magyar összefoglaló
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A gyógyszeripari gyártás paradigmaváltás előtt áll, a hagyományos szakaszos technológiákat hamarosan a költséghatékonyabb és kisebb helyigényű folyamatos üzemű technológiák váltják fel. A már megvalósult folyamatos gyógyszergyártó sorok azonban nélkülözik azt a „folyamatos” gondolkozásmódot, mely a folyamat újragondolásán keresztül előrelépést biztosítana egyszerűségben, gazdaságosságában és termékminőségben. A polimer alapú szálképzési eljárások (ún. szálas amorf szilárd diszperziós módszerek) nem csak a rossz vízoldhatóságú hatóanyagok formulálásának kihívását oldhatják meg, hanem egyúttal a folyamatos gyártás két lényegi szakaszának (a hatóanyag szintézise és formulálása) az innovatív összekapcsolását is megteremthetik. Az elképzelés kulcseleme az, hogy a szálas szilárd diszperzió képzése során a szintézisből származó illékonyabb komponensek (pl. oldószer, reagensek) is maradéktalanul eltávolíthatók, erre az általunk korábban vizsgált kitűnő szárítóképességű elektrosztatikus szálképzés és az olvadék szálfúvás is alkalmas lehet. Jelen kutatómunka során tehát ezeknek a szálképzési eljárásoknak a beilleszthetőségét kívánjuk vizsgálni a folyamatos gyógyszeripari gyártásba, mint innovatív kapcsolóelem a szintetikus és formulációs rész között. A tablettázható szálas termék minősége érdekében a maradékoldószer mennyiségének mérése, folyamatos tisztítás és valós idejű mérési módszerek (PAT) alkalmazása is szükséges. A kifejlesztett integrált megoldások későbbi ipari alkalmazása érdekében egyúttal különböző fontos gyógyszerészeti polimerek feldolgozását és az említett szálképzési eljárások paraméterfüggésének feltárását is tervezzük, mindezt megnövelt termelékenység mellett.

Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
A kutatás kiinduló hipotézise az, hogy folyamatos szálképzési eljárások segítségével további folyamatos tisztítási lépés nélkül vagy azok beiktatásával feldolgozható a hatóanyagot tartalmazó reakcióelegy, ezáltal összekapcsolható a folyamatos gyógyszergyártás szintézis és formulációs része. Feltételezésünk szerint tapasztalatainkra alapozva az oldószeres elektrosztatikus szálképzés és az olvadék szálfúvás is képes eltávolítani az illékonyabb oldószereket és reagenseket, így azonnal tablettázható polimer alapú szálakat kapunk. További lényeges kérdések, hogy ez a folyamatos feldolgozás megvalósítható-e a fontosabb gyógyszerészeti polimerekkel; hogyan alakul és miként befolyásolható a szálakban maradt illékony komponensek koncentrációja; milyen határok között érdemes változtatni a szálképzés paramétereit és melyek az optimális beállítások az ipari megvalósításhoz a termelékenységet és a szálminőséget tekintve?

Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
A kutatás jelentősége egy olyan integrált folyamatos gyártási modell létrehozása, mely a jövő gyógyszergyártásának alapjául szolgálhat. A projektben foglaltak megvalósulása esetén nemcsak egy új gyártási módszerrel gazdagodik a gyógyszertudomány, hanem a szálakon alapú gyógyszerformákat érintő egyéb fontos kérdésre is válaszunk lesz. Az egyik ilyen kérdéskör a maradékoldószer koncentráció a gyártás után és annak csökkentése a szálakban. Az ígéretesnek bizonyult szálképzési eljárásokkal (váltóáramú elektrosztatikus szálképzés, olvadék szálfúvás) kapcsolatos ismereteink bővítése ugyanúgy szükséges a vázolt integrált folyamatos gyártás megvalósításához, különös tekintettel a termelékenység növelésére és a szálmorfológiát befolyásoló tényezőkre. Végeredményként képesek leszünk kiváló minőségű módosított, javított biohasznosulású szál alapú készítmények gyártására, mindezt költséghatékony módon a folyamatos gyártásnak köszönhetően.

A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
Jelenkorunk gyógyszergyártása paradigmaváltás előtt áll, az egymást követő szakaszos részlépéseket egyetlen folyamatos gyártósor helyettesíti majd, mely a költségeket, a helyigényt és a termelékenységet tekintve is kedvezőbb megoldás. Azonban a már megvalósult folyamatos gyártóüzemek továbbfejlesztése kihívásokat tartogat. Ebben a projektben olyan fejlesztésekre kerül sor, mellyel a folyamatos gyógyszergyártás két lényegi részét - a hatóanyag gyártását és annak végső gyógyszerkészítménnyé formálását - tudnánk szervesen összekötni, ezáltal egyszerűbbé és gazdaságosabbá téve az adott gyógyszer gyártását. A módszer kulcseleme a hatóanyag előállítás végén a reakcióelegy tisztítására és formulálására egyaránt képes szálképzési eljárások alkalmazása, mindezt pontos folyamatszabályozás beiktatásával. A kiválasztott ígéretes szálképzési eljárások mechanizmusainak megértése azt is lehetővé teszi, hogy a kutatás új felismerései a gyógyszertudományok más területein is felhasználhatók legyenek.
angol összefoglaló
Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
In pharmaceutical industry a paradigm shift is underway from traditional batchwise production of pharmaceuticals towards continuous manufacturing with lower costs, easier scale-up and smaller factory footprint. The few existing implementations of continuous pharmaceutical production can be rather considered to be as the series of modified batch operations signifying the need of a “continuous mindset” in order to improve simplicity, product quality and thus, profitability of the technology. The polymer-based fiber formation techniques (i.e., fibrous amorphous solid dispersions) as formulation tools can resolve not only the issue of poorly water-soluble drugs but they can serve as an innovative link between the separated drug synthesis part and formulation part of pharmaceutical production. The key element of this concept is that fiber formation techniques with excellent drying ability (e.g., electrospinning or melt blowing) might be able to remove the excess volatile solvents and reagents of the reaction mixture containing the drug. Thus, in this project we intend to investigate the integration of these fiber formation techniques as an innovative linking tool between synthesis and formulation. The determination of residual solvent concentration, the use of continuous cleaning as well as advanced Process Analytical Technology (PAT) tools is also required to ensure appropriate quality of the product. For the future industrial utilization of the developed integrated solutions we also intend to investigate the processability of the most important pharmaceutical polymers and the main factors affecting fiber formation at elevated throughput rates.

What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
The starting hypothesis of this research is that continuous fiber formation techniques can process the reaction mixture containing the drug without or with an additional cleaning step thus linking together the synthetic and formulation part of pharmaceutical production. We assume that solvent-based electrospinning and melt blowing are able to remove the excess volatile solvents and reagents from the fibers obtaining a dried end product ready for tableting. Further important questions are the following: Is it possible to use this integrated continuous method with the most important pharmaceutical polymers? What is the actual concentration of volatile components remained in the fibers after production and how can this be further reduced? To what extent can be the parameters of fiber formation varied and what are the favorable settings for an industrial application in regard of productivity and fiber morphology?

What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
The significance of the research is the development of an advanced integrated continuous manufacturing model for the future pharmaceutical manufacturing. The potential outcome of our research is not only a new production method for the pharmaceutical industry and sciences but we will be able the answer other important questions concerning fibrous drug-loaded dosage forms. One of these main topics is the residual solvent concentration after fiber production and the possible ways to decrease it (e.g., by secondary drying). Expanding our knowledge about the promising fiber formation techniques (alternating current electrospinning, melt blowing) is equally important with special focus on the effect of increased throughput rates and the factors affecting fiber morphology. At the end, we will be able to produce fibrous drug delivery systems with improved bioavailability and excellent quality in a very resource effective way owing to the integrated continuous manufacturing.

Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
In pharmaceutical industry a paradigm shift is underway from time consuming batch production of pharmaceuticals towards continuous manufacturing line with lower costs, smaller factory footprint and easier scale-up. However, there are further challenges in the development of industrial attempts of continuous pharmaceutical production. In this project we intend to develop a new continuous manufacturing concept where the two main parts of pharmaceutical production (drug synthesis and formulation) are linked together making the whole process simpler and more cost-effective. The key element of our new method is the application of fiber formation techniques as an advanced cleaning step of drug synthesis and an innovative starting step of the drug formulation at the same time with the involvement of advanced process control. The understanding of the selected fiber formation techniques as a linking process can provide further valuable knowledge for the field of pharmaceutical and other sciences as well.




 

Zárójelentés

  
kutatási eredmények (magyarul)
A kutatómunka során szálképzési eljárások integrálhatóságát vizsgáltuk a gyógyszertechnológiai folyamatokba, mely vizsgálódások tárgya a szálképzési eljárások fejlesztésétől azoknak a jövő gyógyszergyártását jelentő folyamatos gyártásba való illeszthetőségéig terjed. A három éves projekt legjelentősebb eredménye egy olyan folyamatos gyártórendszer megépítése volt, amely a hatóanyag szintézisétől kezdve a szálképzésen keresztül állítja elő a végső szájban oldódó szilárd gyógyszerformát. A miniatürizált berendezés éppen mérete és az alkalmazott megoldások révén világelső a szilárd gyógyszerformák folyamatos előállításának területén. A koncepciót továbbfejlesztendő folytattunk szálképzési kísérleteket váltóáramú nagyfeszültség felhasználásával, mint szálképző erő. Bizonyítottuk, hogy az így kapott szálgyártási módszer mind a termelékenység, mind formulációs szempontból remekül alkalmazható lehet a folyamatos üzemű gyógyszergyártáshoz. Összességében tehát részletesen igazoltuk a szálképzési eljárások alkalmasságát, mint gyógyszerformulációs eszköz, mely szilárd alapot nyújthat ezen módszerek ipari célú felhasználásának is.
kutatási eredmények (angolul)
Our research intended to explore the integration of fiber formation methods into the pharmaceutical technology involving the investigation of different fiber formation techniques as well as their uses as continuous manufacturing tools. The most important result of the three-years-long project was the development of a continuous model system which was able to synthetize the drug and subsequently turning it into a orally dissolving formulation through the use of fiber formation. The miniaturized system can be considered unprecedented in the field of solid dosage form production due to its size and the innovations applied together. In order to further develop this concept we conducted detailed experiments with alternating current high voltage as fiber formation force. We demonstrated that this method can be readily used for continuous production owing to the increased productivity of fibers and the effective formulation of an active substance. In conclusion, we clearly demonstrated the applicability of fiber formation methods as a formulation tool in great detail which can provide a solid base for the industrial application of these methods.
a zárójelentés teljes szövege https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=121051
döntés eredménye
igen





 

Közleményjegyzék

  
A. Balogh, B. Farkas, Á. Pálvölgyi, A. Domokos, B. Démuth, G. Marosi, Z.K. Nagy: Novel alternating current electrospinning of hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (HPMCAS) nanofibers for dissolution enhancement..., Journal of Pharmaceutical Sciences 106 (2017) 1634–1643, 2017
A. Balogh, B. Farkas, A. Domokos, A. Farkas, B. Démuth, E. Borbás, B. Nagy, G. Marosi, Z.K. Nagy: Controlled-release solid dispersions of Eudragit® FS 100 and poorly soluble spironolactone prepared by electrospinning and melt extrusion, European Polymer Journal 95 (2017) 406–417, 2017
G. Varró, L. Hegedűs, A. Simon, A. Balogh, A. Grün, I. Leveles, B.G. Vértessy, I. Kádas: The First Enantioselective Total Synthesis of (−)-trans-Dihydronarciclasine, Journal of Natural Products 80 (2017) 1909–1917, 2017
A. Balogh, A. Domokos, B. Farkas, A. Farkas, Z. Rapi, D. Kiss, Z. Nyiri, Z. Eke, G. Szarka, R. Örkényi, B. Mátravölgyi, F. Faigl, G. Marosi, Z.K. Nagy: Continuous End-to-End Production of Solid Drug Dosage Forms: Coupling Flow Synthesis and Formulation by Electrospinning, Chemical Engineering Journal 350 (2018) 290–299, 2018
B. Démuth, D.L. Galata, E. Szabó, B. Nagy, A. Farkas, A. Balogh, E. Hirsch, H. Pataki, Z. Rapi, L. Bezúr, T. Vigh, G. Verreck, Z. Szalay, Demeter, G. Marosi, Z.K. Nagy: Investigation of Deteriorated Dissolution of Amorphous Itraconazole: Description of Incompatibility with Magnesium Stearate and Possible Solutions, Molecular Pharmaceutics 14 (2017) 3927–3934, 2017
T. Vigh, B. Démuth, A. Balogh, D.L. Galata, I. Van Assche, C. Mackie, M. Vialpando, B. Van Hove, P. Psathas, E. Borbás, H. Pataki, P. Boeykens, G. Marosi, G. Verreck, Z.K. Nagy: Oral bioavailability enhancement of flubendazole by developing nanofibrous solid dosage forms, Drug Development and Industrial Pharmacy (2017) 1–8, 2017
B. Démuth, A. Farkas, B. Szabó, A. Balogh, B. Nagy, E. Vágó, T. Vigh, A.P. Tinke, Z. Kazsu, Demeter, J. Bertels, J. Mensch, A. Van Dijck, G. Verreck, I. Van Assche, G. Marosi, Z.K. Nagy: Development and tableting of directly compressible powder from electrospun nanofibrous amorphous solid dispersion, Advanced Powder Technology 28 (2017) 1554–1563, 2017
G. Fülöp, A. Balogh, B. Farkas, A. Farkas, B. Szabó, B. Démuth, E. Borbás, Z.K. Nagy, G. Marosi: Homogenization of amorphous solid dispersions prepared by electrospinning in low-dose tablet formulation, Pharmaceutics 10 (2018), 2018
B. Farkas, A. Balogh, A. Farkas, A. Domokos, E. Borbás, G. Marosi, Z.K. Nagy: Medicated straws based on electrospun solid dispersions, Periodica Polytechica Chemical Engineering 62 (2018) 310–316, 2018
E. Szabó, B. Démuth, B. Nagy, K. Molnár, A. Farkas, B. Szabó, A. Balogh, E. Hirsch, B. Nagy, G. Marosi, Z.K. Nagy,: Scaled-up preparation of drug-loaded electrospun polymer fibres and investigation of their continuous processing to tablet form, Express Polymer Letters, 2018
E. Borbás, Z.K. Nagy, B. Nagy, A. Balogh, B. Farkas, O. Tsinman, K. Tsinman, B. Sinkó: The effect of formulation additives on in vitro dissolution-absorption profile and in vivo bioavailability of telmisartan from brand and generic formulations, European Journal of Pharmaceutical Sciences 114 (2018), 2018
A. Domokos, A. Balogh, D. Dénes; G. Nyerges, L. Ződi, B. Farkas, G. Marosi, Z.K. Nagy: Continuous manufacturing of orally dissolving webs containing a poorly soluble drug via electrospinning, Eur. J. Pharm. Sci. 130 (2019) 130: 91-99, 2019
K. Ilyés, N.K. Kovács, A. Balogh, E. Borbás, B. Farkas, T. Casian, G. Marosi, I. Tomuta, Z.K. Nagy: The 3D-FDM printability assessment in terms of pharmaceutical polymers / polymeric blends, Eur. J. Pharm. Sci. 129 (2019) 110-123, 2019
T. Casian, E. Borbás, K. Ilyés, B. Démuth, A. Farkas, Z. Rapi, C. Bogdan, S. Iurian, V. Toma, R. Stiufiuc, B. Farkas, A. Balogh, G. Marosi, I. Tomută, Z.K. Nagy: Electrospun amorphous solid dispersions of meloxicam: influence of polymer type and downstream processing to orodispersible dosage forms, Int. J. Pharm. 569 (2019) 118593, 2019
T. Casian, A. Farkas, K. Ilyés, B. Démuth, E. Borbás, L. Madarász, Z. Rapi, B. Farkas, A. Balogh, A. Domokos, G. Marosi, I. Tomută, Z.K. Nagy: Data fusion strategies for performance improvement of a Process Analytical Technology platform consisting of four instruments: An electrospinning case study, Int. J. Pharm. 567 (2019) 1-13, 2019
A. Balogh: Innovatív megoldások a folyamatos készítménygyártásban, Gyógyszerészet 63 (2019) 267-273, 2019
B. Farkas, A. Balogh, R. Cselkó, K. Molnár, A. Farkas, E. Borbás, G. Marosi, Z.K. Nagy: Corona Alternating Current Electrospinning: A combined approach for increasing the productivity of electrospinning, Int. J. Pharm 561 (2019) 219-227, 2019



vissza »