 |
A PARP-2 szerepének vizsgálata az acne metabolomikájában
|
súgó 
nyomtatás 
|
Ezen az oldalon az NKFI Elektronikus Pályázatkezelő Rendszerében nyilvánosságra hozott projektjeit tekintheti meg.
vissza »
|
| |
Projekt adatai |
|
|
| azonosító |
121138 |
| típus |
PD |
| Vezető kutató |
Szántó Magdolna |
| magyar cím |
A PARP-2 szerepének vizsgálata az acne metabolomikájában |
| Angol cím |
Investigation of the role of PARP-2 in acne metabolomics |
| magyar kulcsszavak |
PARP-2, SREBP-1, acne, faggyúmirigy, transzkripciós szabályozás, Nyugati típusú étrend |
| angol kulcsszavak |
PARP-2, SREBP-1, acne, sebaceous gland, transcriptional regulation, Western diet |
| megadott besorolás |
| Molekuláris Biológia (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma) | 80 % | | Ortelius tudományág: Molekuláris biológia | | Anyagcsere (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma) | 20 % |
|
| zsűri |
Molekuláris és Szerkezeti Biológia, Biokémia |
| Kutatóhely |
ÁOK Orvosi Vegytani Intézet (Debreceni Egyetem) |
| projekt kezdete |
2016-10-01 |
| projekt vége |
2020-09-30 |
| aktuális összeg (MFt) |
15.090 |
| FTE (kutatóév egyenérték) |
2.10 |
| állapot |
lezárult projekt |
magyar összefoglaló A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A faggyúmirigyek gyakorlatilag az emberi test bármelyik részén megtalálhatóak. A faggyúmirigyek fő feladata a lipidekben gazdag faggyú termelése. Az emberi faggyúban megtalálhatóak a koleszterol és észterei, zsírsavak, di- és trigliceridek, viasz észterek, valamint a szkvalén. Klinikai adatok azt sugallják, hogy a faggyú mennyiségének és összetételének változása az egyik fő oka a pattanásos bőr (acne vulgaris) kialakulásának. Az acne napjaink leggyakoribb bőrbetegsége, amelynek komoly hatása lehet az érintettek életminőségére. Így ha tovább bővíthetnénk ismereteinket a faggyútermelés szabályozásáról, az előrelépést jelenthetne új terápiás célpontok azonosításában az acne kezelésében. Adatok alátámasztják, hogy a SREBP-1 transzkripciós faktor overexpressziója fokozza a faggyútermelést. Munkacsoportunk korábban megállapította, hogy az eredetileg DNS hibajavításban betöltött szerepéről ismert PARP-2 a SREBP-1 génjének represszoraként funkcionál májsejtekben. Valamint nemrégiben fedeztük fel, hogy a PARP-2 expresszálódik humán faggyúmirigy sejtvonalon, sőt, lipogén stimulusra expressziója csökken, miközben a SREBP-1 expressziója fokozódik. Ezen felül, mind a SREBP-1, mind a PARP-2 expressziója változik Nyugati étrend következményeként. Ezen tapasztalatokat összegezve, kutatási tervünkben azt feltételezzük, hogy az a kölcsönhatás a PARP-2 és a SREBP-1 között, amit már májsejtekben leírtunk, faggyúsejtekben is működik. Célunk, hogy megmutassuk, hogy a PARP-2 kulcsfontosságú szerepet tölt be az étrend által indukált metabolomikai változásokban, amelyek végső soron előidézik az acne kialakulását. Ez a PARP-2 fiziológiai jelentőségének egészen újszerű megközelítését jelentené.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Az acne előfordulásának gyakoriságát több ízben összefüggésbe hozták a Nyugati étrend (magas zsír- és szénhidrát-bevitel) megjelenésével. Adatok alátámasztják, hogy a SREBP-1-nek központi szerepe van a faggyútermelés étrend által okozott megváltozásában, ami hozzájárul az acne megjelenéséhez. Éppen ezért az a javaslat, hogy az acne diétás terápiájával például a SREBP-1 jelátviteli útvonalát kellene gátolni. Munkacsoportunk a májban már megmutatta, hogy a PARP-2 a SREBP-1 expresszióját transzkripciós szinten szabályozza. Valamint azt is tudjuk, hogy a PARP-2 expressziója változik magas zsírtartalmú étrend következtében. Tehát valószínűsíthetjük, hogy a PARP-2 része annak az étrend által kiváltott jelátviteli rendszernek, amely aktivitásának következménye a SREBP-1 overexpressziója és az abból eredő túlzott faggyútermelés, végső soron pedig az acne kialakulása. Így a SREBP-1 aktivitásának és vele a faggyútermelésnek a csökkentése megvalósulhatna a PARP-2-n keresztül. Ezen elképzelésünket a következő kérdések megválaszolásával tervezzük bizonyítani:
1. Jelen van-e a PARP-2 a SREBP-1 gén promoterén faggyúsejtekben?
2. Hogyan befolyásolja a PARP-2 gátlása a SREBP-1 és target génjei expresszióját faggyúsejtekben?
3. Hogyan változik a faggyúsejtek bazális és indukált lipidszintézise, valamint lipidomikája PARP-2 depléciója következtében?
4. Melyek a PARP-2 expresszió fiziológiai szabályozói faggyúsejtekben?
5. Hogyan befolyásolják a PARP-2 expresszióját faggyúsejtekben a Nyugati típusú étrendet jelképező körülmények?
6. Milyen hatással vannak a PARP-2 expressziójára faggyúsejtekben az acne-ellenes anyagok?
7. Van-e az in vitro eredményeinknek in vivo relevanciája?
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
Az acne korunk talán leggyakoribb bőrbetegsége. Ezt egyes tanulmányok a Nyugati étrend (WD) elterjedésének tulajdonítják, ezért sokan az étrend megváltoztatását javasolják az acne elsődleges terápiájaként. Azonban a megfelelő diéta kialakításához jobban kellene ismernünk a WD jelátviteli rendszerét. Reméljük, hogy jelen kutatási terv eredményeként megmutathatjuk, hogy az eredetileg DNS hibajavításban betöltött szerepéről ismert PARP-2 szerepet játszik az acne étrendhez köthető kialakulásában. Ezt arra a feltevésünkre alapozzuk, hogy bizonyos tápanyagok csökkentik a PARP-2 expresszióját faggyúsejtekben, aminek az eredménye a SREBP-1 aktivitásának fokozódása. A SREBP-1 overexpressziója pedig a faggyú mennyiségi és minőségi megváltozását eredményezi, aminek döntő szerepe lehet az acne megjelenésében. Legjobb tudásunk szerint korábban még nem végeztek arra irányuló kísérleteket,hogy a WD hogyan befolyásolja a PARP-2 aktivitását a SREBP-1 génjének promoterén. Valamint arról sincsenek információink, hogy hogyan befolyásolják a PARP-2 expresszióját azok az anyagok, amelyek acne elleni hatását tanulmányok igazolják. Így tervünk megvalósításával azt a javaslatot tesszük, hogy a jövőben az acne kutatásoknak nagyobb hangsúlyt kellene fektetniük arra, hogy azonosítsák a PARP-2 fiziológiás szabályozó anyagait, illetve, hogy nyomon kövessék a PARP-2 expresszióját in vivo. Ezzel talán részben magyarázatot lehetne találni az étrend által befolyásolt,acne kialakulásában szerepet játszó metabolomikai eltérésekre, valamint az étrend-változtatás hatására az acne megjelenésében. Összefoglalva, eredményeinkkel egy új célpontot jelölhetünk ki az acne farmakológiai és diétás terápiájában, és ez a PARP-2.
Bár kutatócsoportunk az utóbbi években megalapozta a PARP-2 metabolikus szabályozásban betöltött szerepét, a PARP-2 még mindig elsősorban a genomikai stabilitás fenntartásának egyik faktoraként ismert. Az acne-metabolomika kutatásaival számos kutatócsoport foglalkozik. Azonban szinte biztosan állíthatjuk, hogy valószínűleg még senkinek sem jutott eszébe a PARP-2 szerepét tanulmányozni a bőr metabolikus folyamataiban, pláne az acne kialakulásának molekuláris hátterében, ami teljesen egyedi és új megközelítés az acne pathogenezisében.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A faggyúmirigyek gyakorlatilag az emberi test bármelyik részén megtalálhatóak, és fő feladatuk a faggyútermelés. Az emberi faggyú különböző típusú lipidek egyedi kompozíciója. A faggyúnak szerepe van a bőr hidratálásában, valamint a különböző ártalmas környezeti hatások elleni védelemben. Klinikai adatok azt sugallják, hogy a faggyú mennyiségének és minőségének megváltozása az egyik fő oka napjaink egyik leggyakoribb bőrbetegségének, a pattanásosság (acne vulgaris) kialakulásának. Bár az acne nem életet veszélyeztető betegség, azonban nagyon komoly hatásai lehetnek az érintettek életminőségére, amelynek pszichológiai következményei is lehetnek. Így ha tovább bővíthetnénk ismereteinket a faggyútermelés szabályozásáról, az előrelépést jelenthetne új terápiás célpontok azonosításában az acne kezelésében. A SREBP-1 nevű transzkripciós faktor túlműködése az egyik lehetséges ok, amely a faggyútermelés fokozódásához és végső soron az acne kialakulásához vezet. Kutatócsoportunk korábban felfedezte, hogy májban a PARP-2 fehérje szabályozza a SREBP1 aktivitását. Mivel nemrégiben azt is megállapítottuk, hogy a PARP-2 faggyúsejtekben is aktív, feltételezzük, hogy az a kölcsönhatás a PARP-2 és a SREBP-1 között, amit már májsejtekben leírtunk, faggyúsejtekben is működik. Ezen felül, az irodalomból tudjuk, hogy a PARP-2 és a SREBP-1 aktivitása is az étrendtől függően változhat. Ezen tapasztalatokat összegezve feltételezzük, hogy a PARP-2-nek kulcsfontosságú szerepe van az acne étrend által kiváltott megjelenésében. Ezzel a PARP-2-t, mint a faggyútermelés szabályozásának új szereplőjét azonosítanánk, amire korábban nem volt példa az irodalomban.
| angol összefoglaló Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Sebaceous glands can be found almost everywhere on the human body, and the main function of these glands is the production of the lipid-rich sebum. Human sebum is a unique composition of cholesterol, cholesterol esters, free fatty acids, di- and tri-glycerides, wax esters, and squalene. Clinical data suggest that alteration in the quantity and composition of sebum is a leading causative factor in the development of one of the most prevalent skin diseases, acne vulgaris. Acne can have a strong negative influence on the quality of life of affected people. Therefore, advancement in our knowledge about the regulation of sebum secretion would greatly contribute to the identification of potential target sites in the treatment of acne. Overexpression of the transcription factor sterol regulatory element-binding protein (SREBP)-1 stimulates sebaceous lipogenesis. We have demonstrated that poly-(ADP-ribose) polymerase (PARP)-2, which was originally described as a DNA repair protein, acts as a repressor of SREBP-1 expression in hepatocytes. Moreover, we have only recently discovered that PARP-2 is expressed in cultured human sebocytes, and lipogenic stimulus of sebocytes downregulates PARP-2 while upregulates SREBP-1. Besides, both SREBP-1 and PARP-2 have been shown to be dysregulated upon Western diet. Taken together,we hypothesize that the same interaction exists between PARP-2 and SREBP-1 in sebocytes as in hepatocytes, and that PARP-2 is a key element in the diet-induced metabolomics alterations that promote the development of acne. This would make PARP-2 a novel regulator of sebaceous lipogenesis, which is a brand-new approach to the physiological role of a DNA repair protein.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
The pathogenesis of acne is closely related to Western diet (high-fat, high-sugar intake), and several reports claim that SREBP-1 has a central role in the diet-induced alterations in sebogenesis which contribute to the manifestation of acne. Therefore it has been suggested that nutrition therapy of acne should attenuate SREBP-1 signaling. We have already demonstrated in the liver, that PARP-2 is a transcriptional regulator of SREBP-1. PARP-2 expression has also been demonstrated to be dysregulated upon high-fat diet. It could be possible that PARP-2 is involved in the diet-induced signaling cascade which leads to SREBP-1 overexpression and consequently induced sebaceous lipogenesis and the development of acne. Therefore targeting PARP-2 may represent a way by which SREBP-1 activity could be decreased. In summary, our research plan is aimed to deliver proof-of-concept that PARP-2 regulates lipogenesis of sebocytes by controlling SREBP-1 expression by answering the following questions:
1. Is PARP-2 present on the promoter region of the SREBP-1 gene in sebocytes?
2. How does the genetic depletion or pharmacological inhibition of PARP-2 affect the expression and activity of SREBP-1 and SREBP-1 target genes in sebocytes?
3. How does basal and lipogenic substance-induced lipogenesis of sebocytes change upon PARP-2 depletion? How the lipidome of sebocytes is affected upon the depletion of PARP-2?
4. What are the physiological regulators of PARP-2 in sebocytes?
5. How do Western diet mimicking supplements affect PARP-2 expression is sebocytes?
6. How do anti-acne compounds influence the expression of PARP-2 in sebocytes?
7. Do our in vitro results have in vivo relevance?
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
Acne vulgaris is probably the most wide-spread skin disease of our time. So far multiple studies have linked the development of acne to Western diet (WD), which is characterized by the high intake of hyperglycaemic carbohydrates, dairy products and saturated fats. Therefore dietary intervention of acne has been suggested on numerous forum. However, the necessary dietary changes can only be adequately defined if the metabolic signaling of WD is fully acknowledged. In general our expectation is that we will be able to show that PARP-2, which was originally described as a DNA repair protein, plays a pivotal role in the diet-induced development of acne. Our research plan is based on the assumption that certain nutrients downregulate PARP-2 which results in the stimulation of SREBP-1 expression in sebocytes. Overexpression of SREBP-1 triggers both quantitative and qualitative alterations of sebum. These modifications are critically involved in the nutrigenomic pathogenesis of acne. To our best knowledge, so far no research has been conducted to explore how the main nutrients of WD affect PARP-2 on the promoter of SREBP-1. Besides, we do not know anything about the effects of certain acne-improving compounds on PARP-2 expression yet. We propose that future acne research probably should concentrate on the determination of the physiological modulators of PARP-2 and in vivo PARP-2 expression, which could explain at least in part some of the diet-induced metabolomic alterations in acne and their improvement by dietary intervention. To summarize, our results could nominate PARP-2 as a potential new target both in pharmacological and nutrition therapy of acne.
In the past few years our group has quite established the unprecedented metabolic regulatory role of PARP-2 in several organs, and it sticks to the eye that PARP-2 potentially might influence skin metabolism and even have a role in the development of acne, which is indeed a brand-new approach in acne research. Numerous groups are engaged in acne metabolomics research. However, I risk that so far none of them has ever thought about investigating the role of the genome surveillance protein PARP-2 in any kind of metabolic processes in the skin.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Sebaceous glands can be found almost everywhere on the human body, and the main function of these glands is the production of sebum. Human sebum is a unique composition of different types of lipids. Sebum hydrate the skin and provides protection against harmful external stimuli. Clinical data suggest that alteration in the quantity and quality of sebum is a leading causative factor in the development and manifestation of one of the most prevalent skin diseases, acne vulgaris. Though acne is not a life threatening disease, however, it may strongly and negatively influence the quality of life of affected people, which may even have serious psychological consequences. Therefore, advancement in our knowledge about the regulation of sebum secretion would greatly contribute to the identification of potential target sites in the treatment and improvement of acne. Overactivation of the SREBP-1 transcription factor has a key role in sebum overproduction leading to the development of acne. We have previously demonstrated that the PARP-2 protein regulates the activity of SREBP-1 in the liver. Since we have discovered that PARP-2 is also active in sebaceous gland cells, we hypothesize that the same interaction exists between PARP-2 and SREBP-1 in the sebaceous gland as in the liver. Besides, both the activity of SREBP-1 and PARP-2 have been shown to be diet-sensitive. Taken together we assume that PARP-2 is a key element in the diet-induced pathogenesis of acne. This would make PARP-2 a novel regulator of sebum production, which is a brand-new approach to the physiological role of a protein that was originally identified as a DNA repair factor.
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
Közleményjegyzék |
|
|
| Szántó M, Olah A, Szollosi AG, Toth KF, Payer E, Czako N, Por A, Kovacs I, Zouboulis CC, Kemeny L, Biro T, Toth BI: Activation of TRPV3 Inhibits Lipogenesis and Stimulates Production of Inflammatory Mediators in Human Sebocytes—A Putative Contributor to Dry Skin Dermatoses, JOURNAL OF INVESTIGATIVE DERMATOLOGY 139: (1) pp. 250-253., 2019 | | Jankó L, Sári Zs, Kovács T, Kis G, Szántó M, Antal M, Juhász G, Bai P: Silencing of PARP2 blocks autophagic degradation, CELLS 9: (2) 380, 2020 | | Kiss B, Szántó M, Hegedűs Cs, Antal D, Szödényi A, Márton J, Méhes G, Virág L, Szegedi A, Bai Péter: Poly(ADP-ribose) polymerase-1 depletion enhances the severity of inflammation in an imiquimod-induced model of psoriasis, EXPERIMENTAL DERMATOLOGY 29: pp. 79-85., 2020 | | Szántó M, Bai P: The role of ADP-ribose metabolism in metabolic regulation, adipose tissue differentiation and metabolism, GENES & DEVELOPMENT 34: (5-6) pp. 321-340., 2020 | | Magdolna Szántó, Attila Brunyánszki, Judit Márton, György Vámosi, Lilla Nagy, Tamás Fodor, Borbála Kiss, László Virág, Pál Gergely, Péter Bai: PARP-2 impacts on cholesterol homeostasis, PARP2017 meeting abstract book, 2017 | | Judit Márton, Andras Vida, Magdolna Szántó, Beáta Bodi, Imre Gombos, Ibolya Horváth, Edit Mikó, Harjit Bhattoa Pal, Borbála Kiss, Zsolt Török, Zoltán Papp, László Vígh, Peter Bai: PARP-2 modulates muscular lipid homeostasis, PARP2017 meeting abstract book, 2017 | | Szántó Magdolna, Bíró Tamás, Christos C. Zouboulis, Bai Péter: A PARP-2 a bőr lipid homeosztázisának potenciális regulátora, A Magyar Élettani Társaság LXXXI. vándorgyűlése absztraktfüzet, 2017 | | Szántó M, Olah A, Szollosi AG, Toth KF, Payer E, Czako N, Por A, Kovacs I, Zouboulis CC, Kemeny L, Biro T, Toth BI: Activation of TRPV3 inhibits lipogenesis and stimulates production of inflammatory mediators in human sebocytes - a putative contributor to dry skin dermatoses., JOURNAL OF INVESTIGATIVE DERMATOLOGY 139: (1) pp. 250-253., 2019 | | Szántó Magdolna, Dózsa Anikó, Antal Dóra, Szabó Kornélia, Kemény Lajos, Bai Péter: Targeting the gut‐skin axis – probiotics as new tools for skin disorder management?, EXPERIMENTAL DERMATOLOGY 28: (11) pp. 1210-1218., 2019 | | Márton Judit, Péter Mária, Balogh Gábor, Bódi Beáta, Vida András, Szántó Magdolna, Bojcsuk Dóra, Jankó Laura, Bhattoa Harjit Pal, Gombos Imre, Uray Karen, Horváth Ibolya, Török Zsolt, Bálint Bálint László, Papp Zoltán, Vígh László, Bai Péter: Poly(ADP-ribose) polymerase-2 is a lipid-modulated modulator of muscular lipid homeostasis, BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR AND CELL BIOLOGY OF LIPIDS 1863: (11) pp. 1399-1412., 2018 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
