 |
Az inzulin jelpálya és az oxidatív stressz szerepe az életmenetek evolúciójában
|
súgó 
nyomtatás 
|
Ezen az oldalon az NKFI Elektronikus Pályázatkezelő Rendszerében nyilvánosságra hozott projektjeit tekintheti meg.
vissza »
|
| |
Projekt adatai |
|
|
| azonosító |
121166 |
| típus |
PD |
| Vezető kutató |
Vágási István Csongor |
| magyar cím |
Az inzulin jelpálya és az oxidatív stressz szerepe az életmenetek evolúciójában |
| Angol cím |
The role of insulin signalling and oxidative stress in the evolution of life histories |
| magyar kulcsszavak |
öregedés, élettartam, szaporodási erőfeszítés, inzulin, inzulin-szerű növekedési faktor 1, oxidatív sejtkárosodás |
| angol kulcsszavak |
ageing, lifespan, reproductive effort, insulin, insulin-like growth factor 1, oxidative damage |
| megadott besorolás |
| Filogenetika, szisztematika, taxonómia, összehasonlító biológia, ökofiziológia (Komplex Környezettudományi Kollégium) | 85 % | | Biológiai rendszerek elemzése, modellezése és szimulációja (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma) | 15 % | | Ortelius tudományág: Evolúciós biológia |
|
| zsűri |
Agrár, Környezet, Ökológia, Földtudományok zsűrielnökök |
| Kutatóhely |
TTK Evolúciós Állattani és Humánbiológiai Tanszék (Debreceni Egyetem) |
| projekt kezdete |
2016-12-01 |
| projekt vége |
2019-12-31 |
| aktuális összeg (MFt) |
15.090 |
| FTE (kutatóév egyenérték) |
2.05 |
| állapot |
lezárult projekt |
magyar összefoglaló A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
Az életmenet elmélet olyan alapvető tulajdonságok evolúcióját vizsgálja, mint a növekedési, szaporodási és túlélési ráták, és az élethossz, továbbá keresi a választ a szaporodás és túlélés/élettartam közötti negatív csereviszonyra. Habár az életmenetek negatív cserekapcsolatának evolúciós magyarázatai terén jelentős a tudományos haladás, az ezt vezényelő proximális mechanizmusok kevéssé tisztázottak. Az élettani állapot egyik ígéretes jelölt erre a szerepre. Két élettani tengely jelentősebb figyelmet kapott, az inzulin/inzulin-szerű növekedési faktor 1 (IGF-1) jelpálya (IIJ) és az oxidatív fiziológia. Azonban, az IIJ szerepe az öregedésben és életmenetek szabályozásában szinte kizárólag laboratóriumi modell szervezeteken volt vizsgálva, míg ennek fontossága alig ismert vadon élő fajok, főképp madarak, esetében. Jóllehet az ökológiai kontextus fontos, hiszen a környezeti szelekciós erők formálták azokat a géneket és fiziológiai mechanizmusokat, amelyek felelősek lehetnek az életmenetek szabályozásáért. Olyan transzgén modell szervezetek, amelyeknél az IIJ (vagy más hátsó [„dowstream”] jelátviteli útvonalak, pl. rapamicin célfehérje, TOR) aktivitása fékezve van, kisebb méretűek, túlélésbe fektetnek inkább a szaporodás rovására, lassabban öregednek és hosszabb életűek, mint a vad típus egyedei. Azt is megfigyelték, hogy ezek a mutánsok gyakran hatékonyabban védekeznek oxidatív stresszel szemben, ami azt sugallja, hogy a mutánsok élettartamának hosszabbodása az oxidatív állapot által valósulhat meg. Ennek ellenére máig nem tisztázott vadon élő fajok esetében az IIJ/TOR–oxidatív állapot ok–okozati viszonya. Vizsgálataim az IIJ kutatás fentebbi két hiányosságát pótolnák.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Két központi kérdés megválaszolására törekszem: (1) Miért öregedünk és halunk meg? (2) Felelős az IIJ, az oxidatív állapot és e kettő közötti viszony a fajon belül és fajok között öregedésben és életmenetekben megfigyelhető változatosságért vadon élő fajoknál? Transzgén modell szervezeteken végzett kutatások alapján azt feltételezem, hogy (1) az élethossz és az életmenet összefügg a vérplazma IGF-1 és glükóz értékével és (2) az IIJ befolyásolja az oxidatív állapotot vadon élő madaraknál. Filogenetikai összehasonlító, megfigyeléses és kísérleti vizsgálatokat tervezek, amelyekkel tesztelhetem a fenti hipotézisek legfontosabb predikcióit: (i) az IGF-1 és glükóz értékei pozitívan függnek össze a szaporodási rátával, negatívan a túlélési eséllyel és élethosszal (öregedés indikátor) és pozitívan az oxidatív stressz mértékével vadon élő madarak összehasonlításában, (ii) az IGF-1 és glükóz szintje összefügg az oxidatív állapottal egyedek között és egyeden belül is az élettartam során füsti fecskéknél, illetve ezek az összefüggéseket magyarázzák az IIJ alkotóit kódoló gének egypontos nukleotid polimorfizmusai, és (iii) az IGF-1/TOR jelátvitel kísérleti stimulálása fokozza, míg gátlása enyhíti az oxidatív stressz mértékét házi verebeknél. Vizsgálataimmal tehát alapvető biológiai kérdésekre adhatok választ. A vadon élő madarak különösen jó vizsgálati alanyok, hiszen emlősökkel összevetve inzulin rezisztenciával bírnak és magas a vér glükóz szintjük és az alap metabolikus rátájuk, mégis kétszer hosszabb életűek, mint a méretben azonos emlősök.
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
Tervem alapkutatásban való fontossága, hogy segít megérteni az öregedés és életmenetek evolúciójának fiziológiai mechanizmusait, valamint az IIJ és oxidatív állapot közötti kapcsolatot. Emellett kutatásomnak van társadalmi hasznosíthatósága is, ugyanis az IIJ és oxidatív állapot jelentőséggel bír humán öregedés és egészségügy terén is, így közelebb kerülhetünk ahhoz, hogy hatékonyabban kezeljük az öregedést és különböző betegségeket (pl. világszerte milliókat sújt az inzulinrezisztencia miatti 2-es típusú cukorbetegség). A Science 2005-ös „A gyógyászat igényli az evolúciót – Evolúció működésben” című, az év kutatási áttörésének tartott kiáltványa arra következtet, hogy szükséges az orvoslás és evolúcióbiológia közötti átjárás biztosítása a humán betegségekkel szemben vívott harc sikerességéhez. Az általam vizsgált kérdésekhez szintén elengedhetetlen az evolúciós ökológiai kontextus; végtére az öregedést koordináló gének és jelátviteli útvonalak a természetes szelekciónak köszönhetően evolváltak. Mégis, eddigi ismereteink az IIJ alkotóiról és öregedésben betöltött szerepéről szinte kizárólag beltenyésztett, rövid élettartamra szelektált és steril fogsági körülmények között tartott modell szervezetektől származnak. Ennek fontos hátulütője lehet, hogy az elért eredmények nem érvényesek maradéktalanul természetes körülmények között, vadon élő állatok esetében. Egy olyan újszerű kutatási programot tervezek, amelyben megtudhatom milyen hatással van az IIJ az élethosszra, életmenetre és oxidatív fiziológiára vadon élő állatok esetében. Számos olyan feltevést tesztelek, amelyek előzőleg nem voltak vizsgálva, noha széles a hasznosíthatóságuk köre. Emiatt számos újszerű eredményre számítok, amelyeket tudományterületem vezető, széles olvasó közönséggel bíró szaklapjaiban fogom leközölni. Kutatási programom hazai viszonylatban teljesen újszerű, nemzetközi viszonylatban egyetlen csoport (Tartui Egyetem, Észtország, Jaanis Lodjak és munkatársai) alkalmaz hasonló megközelítést vadon élő madarakon, de eltérő kérdéseket feszegetnek (főképp növekedéssel foglalkoznak).
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
Évezredek óta foglalkoztatja az emberiséget a kérdés, hogy miért öregedünk és halunk meg. Evolúciót kutató biológusok számára a kérdés azért rejtélyes, mert két egyed esetén, akik mindössze élethosszban különböznek, az a rátermettebb, nemz több utódot élete során, aki hosszabb életű, vagyis több utódnemzési lehetősége van. Utóbbi évtizedek kutatásai azonban rámutattak egy szabályszerűségre az élővilágban: minél több energiát szán egy egyed az utódnemzésre, annál nagyobb valószínűséggel lesz rövidebb életű, mint fajtársai. A szaporodási előny tehát csakis a túlélés rovására valósítható meg, és fordítva. Ennek a cserekapcsolatnak az alapját képező okok azonban máig sem tisztázottak. Kutatásomban olyan fiziológiai, élettani változókat vizsgálok, amelyek képesek egyszerre serkenteni a szaporodást és az öregedést (tehát rontani a túlélés és hosszú élettartam valószínűségét) a sejtek oxidáció általi károsítása révén. Nevezetesen az inzulin hormont és ennek jelpályáját vizsgálom. Eredményeim választ adhatnak arra az alapvető kérdésre, hogy bizonyos fajok miért tiszavirág életűek, míg mások matuzsálemek, illetve fajon belül egyes egyedek miért haláloznak el fiatalon, míg mások korosan. Bár kutatásomban madarakat használok alanyként, eredményeim érvényesek az emberre is, ugyanis az inzulin jelpálya nagyon hasonló madaraknál és emlősüknél. Eredményeim segíthetnek megérteni az inzulinhoz köthető megbetegedéseket (pl. cukorbetegség) és az öregedést az ember esetében. Miért nem eleve emberek a kutatásom alanyai? A madarak rövidebb életűek és könnyebben vizsgálhatók, mint az emberek, továbbá olyan kísérleti módszereket is alkalmazok, amelyek ember esetén etikai korlátokba ütköznek.
| angol összefoglaló Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Life-history theory seeks to understand the evolution of fundamental biological traits like rates of growth, reproduction and survival, and longevity, as well as the negative covariation (trade-off) between growth/reproduction and survival/longevity. Despite the intriguing advancement in the ultimate, evolutionary explanations of the life history trade-offs, the proximate mechanisms that underpin these are still poorly understood. Physiological systems are promising candidates to mediate life history trade-offs; two key candidates being the insulin/insulin-like growth factor 1 (IGF-1) signalling (IIS) pathway and oxidative homeostasis. However, the effects of IIS on ageing and life histories was almost exclusively researched using laboratory model organisms, while almost nothing is known in free-living species, especially birds, despite the fact that it is the ecological context in which genes and physiological mechanisms that govern life histories have evolved. Transgenic model organisms in which the activity of the IIS pathway (or pathways downstream to it, e.g. target of rapamycin, TOR) was retarded grow smaller, prioritize survival over reproduction, feature slower ageing rate and live longer than wild-types. It was also repeatedly observed that these mutants exhibit increased resistance to oxidative stress, which suggested that longevity extension in mutants is mediated by oxidative balance. However, the causal relationship between repressed IIS or TOR signalling and improved resistance to oxidative stress has never been studied using free-living species. Here, I propose a novel research programme to fill these two gaps in our knowledge.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
My endeavour is to answer two core questions: (1) Why do organisms grow old and die? (2) Are insulin signalling, oxidative balance and their interplay responsible for variation in ageing and life histories within and among free-living species? Based on evidence from genetically engineered model organisms, I hypothesize that (1) longevity and life histories are associated with plasma levels of IGF-1 and glucose and (2) insulin signalling influences oxidative balance in free-living birds. I propose a combination of phylogenetic comparative, observational and experimental studies to test the following cornerstone predictions of these hypotheses: (i) IGF-1 and glucose levels are positively associated with reproductive effort, inversely related to survival rate and longevity (a proxy measure of ageing) and positively related to oxidative stress across free-living birds, (ii) IGF-1 and glucose titres covary with oxidative state both among individuals and within individual (along its lifespan) in barn swallows and these covariances are explained by single nucleotide polymorphisms of insulin signalling pathway genes, and (iii) experimental activation of insulin signalling increases, while experimental silencing of insulin signalling retards the oxidative stress in house sparrows. Therefore, the studies I propose could shed more light on fundamental questions in biology. Birds are exceptional study organisms because, despite their insulin resistance, high blood glucose levels and high metabolic rates as compared with size-matched mammals, birds paradoxically have two-times longer lifespan than mammals.
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
In terms of basic science, the relevance of the results I anticipate lie in that they help us to understand the underlying physiological mechanisms of ageing and life history evolution, and to shed more light on the linkage between IIS and oxidative balance. Besides, this basic science knowledge also has societal relevance given its implications for human ageing and healthy lifespan, and might help getting closer to cure ageing and diseases (millions are affected worldwide by insulin-resistance-caused Type 2 diabetes). Science’s 2005 Breakthrough of the Year was “Medicine Needs Evolution – Evolution in Action” concluding that we need to bridge the gap between evolutionary biology and medicine to successfully combat human diseases. The questions addressed here also need an evolutionary and ecological perspective, after all, the genes and physiological pathways that govern ageing and life histories evolved under natural conditions driven by environmental selection forces. Unfortunately though, almost all we know about the composition of the IIS pathway and its effects on ageing, life histories and oxidative balance were provided by model organisms that are often inbred, selected for short lifespan and sterile husbandry conditions. Therefore, results reached by transgenic model organism studies might not be relevant under natural circumstances. Here, we propose a novel research program: we will study how IIS affects longevity, reproduction and oxidative balance in wild animals in their natural environment. In this proposal, we address several questions that have never been investigated before and touch upon issues with broad biological significance. As a consequence, the research programme outlined above is expected to produce significant new scientific results that we will publish in leading journals in our research fields. My research program is entirely novel at national level, while on the international scene only one research group (University of Tartu, Estonia, Jaanis Lodjak and his colleagues) uses similar approaches on free-living birds, but they pursue different questions (focus mostly on early-life growth).
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Why do we grow old and die is a question that intrigued people for millennia. The question is puzzling for evolutionary biologists as well, since if we imagine two identical individuals except that one lives longer than the other, the longevous one will have higher number of descendants due to the higher number of reproductive opportunities. The research evidence accumulated during the last decades, however, converged into a regularity of the living world: the more descendants are sired, the lower the likelihood of survival and long lifespan. The reproductive advantage thus comes at the expense of survival, and vice versa. The underlying causes of this trade-off, however, are still unclear. My research focuses on physiological parameters that stimulate reproduction and in parallel cause faster ageing (or exert an adverse effect on survival) by causing oxidative damage to cells. Namely, I propose to study the hormone insulin and its signalling pathway. My results can provide answers for the fundamental question of why certain species have ephemeral lifespan, while others reach Methuselah ages, or why certain individuals within species die young, while others are cheerful “centenarians”. Although I study birds in my research programme, my results are applicable to humans as well because the insulin system is remarkably similar in birds and mammals. Therefore, my results could help to better understand diseases related to insulin (e.g. type 2 diabetes) and ageing in humans. Why not studying directly humans? Birds are shorter-lived and easier to study, and I also employ experimental procedures that would come into conflict with ethical standards in human research.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
