Új hatóanyagok, célpontjaik és biológiai hatásuk karakterizálása tüdőtumorokban, terápiás eljárások kidolgozására  részletek

súgó  nyomtatás 
vissza »
 

Projekt adatai

  
azonosító
121510
típus KNN
Vezető kutató Szász Attila Marcell
magyar cím Új hatóanyagok, célpontjaik és biológiai hatásuk karakterizálása tüdőtumorokban, terápiás eljárások kidolgozására
Angol cím A Molecular Characterization of Drugs, Their Targets and Biological Effects within Lung Cancer to Facilitate New Treatment Paradigms
magyar kulcsszavak tirozin kináz inhibitor, tüdőrák, tömegspektrométer
angol kulcsszavak tyrosin kinase inhibitor, lung cancer, mass spectormetry
megadott besorolás
Tumorbiológia (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma)70 %
Közegészségtan, egészségügyi szolgáltatások, környezetegészségügy, foglalkozásegészségügy, epidemiológia, orvosi etika (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma)15 %
Ortelius tudományág: Rákellenes terápia
Klinikai gyógyszertan, génterápia, sejtterápia, regeneratív medicina (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma)15 %
zsűri Immun-, Tumor- és Mikrobiológia
Kutatóhely Országos Korányi Pulmonológiai Intézet
résztvevők Döme Balázs
Karl Vivien Réka
Megyesfalvi Zsolt
Moldvay Judit
Ostoros Gyula
projekt kezdete 2017-10-01
projekt vége 2022-03-31
aktuális összeg (MFt) 36.212
FTE (kutatóév egyenérték) 7.74
állapot lezárult projekt
magyar összefoglaló
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A tüdőrák a leggyakoribb rosszindulatú daganat mind férfiak, mind nők között Magyarországon. Bár a sebészi rezekció, a platina alapú kemoterápiás kombinációk, a sugárterápia és az újabban elérhető célzott terápiák javítottak a túlélési eredményeken, a nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő betegek túlélés növekedési görbéje plató fázisához érkezett. Számos tirozin-kináz inhibitort is teszteltek, de az ezen kezelések hatékonyságát mejósolni képes biomarkerek egyelőre nem elérhetőek. Feltételezzük, hogy megértve az adott hatóanyag hatásmechanizmusát, annak hatékonyságát előrejelző és biztonságos stratégiákat lehet kidolgozni tüdőrákos betegek számára "imaging tömegspektrometria" (IMS) és biobank létesítmények létrehozásával az alábbiakban részletezett együttműködésünk segítségével.

Célunk, hogy tirozin-kináz-inhibitorok támadáspontjainak meghatározásával, koreai partnerünk segítségével és az IMS módszer alkalmazásával humán daganatminták vizsgálatával új támadáspontokat azonosítsunk. A kísérletes munka a koreai létesítménnyel és azon keresztül a svédországi Lundi Egyetemmel történik (utóbbi helyszínen szintén elkülönítettek forrásokat e törekvésre).

CÉLOK
• Tüdőrák Biobank létrehozása mind tumorszövetek mind vér frakciók számára
• klinikai kezelési és követési adatbázis kialakítása
• Tüdőrák gyógyszerek azonosítása ún. DART módszerrel
• lokalizálni és számszerűsíteni a gyógyszereket és metabolitokat 5-10 um szöveti felbontásban
• Az új tömegspektrometriás platform és mikroszkópos képalkotó "pontról pontra mintavétel" segítségével a sejten belüli lokalizáció meghatározása a drogokra és metabolitokra
• Új képfeldolgozó szoftver és modulok közös fejlesztése

Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
A projekt a gyógyszeres kezelések pontosabb megértését, a mechanizmus alátámasztását szolgálja a tirozin-kináz inhibitor család újabb tagjainak azonosításával tüdőtumoros betegek számára. A gyógyszer-célpont affinitás kölcsönhatást és a protein-target kötési specificitást és redundanciát vizsgáljuk a hatásosság és biztonságos gyógyszer felhasználás elérése érdekében. Az integrált rendszer először teszi lehetővé a kombinált makroszkopikus és nanoméretű képalkotást a gyógyszer és mechanikai információ tekintetében, megjósolva a potenciális válaszadók körét. DART (Drug Affinity Responsive Target affinity) technológiát alkalmazunk, amely a fehérje-vegyület interakciókat képadatokkal kombinálva segíti a mellékhatások és a nemkívánatos események előrejelzését, valamint a hatásosság predikcióját.

Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
Egy daganatos beteg személyre szabott kezelése átlagosan 100K EUR / év költségterhet jelen ma Európában. A beteg és az egészségügyi költségvetés, valamint a klinikai döntéshozó együttesen mérlegeli, hogy a beteg megkaphatja-e a terápiát. A válaszadó páciensek kiválasztása ezért az egyik legfontosabb kihívás ma az EU-ban, ahol az daganatellenes kezelésekre szánt összeg 50%-a feleslegesen kerül elköltésre az adott gyógyerre nem reagáló betegek kezelésével.

A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A gyógyszeripar által kifejtett nyomás vagy a széles marketing potenciált jelentő relatíve olcsóbb fejlesztések irányába mutat, vagy más stratégia szerint kisebb szegmens megcélzásával személyre szabott, drága kezelési eljárások kidolgozására koncentrál. Azonban ezen megközelítések egyike sem bizonyul tökéletesnek, és egyik sem nyújt megoldást önmagában a sikeres terápia meghatározására.
A fejlesztések egyik iránya lehet, ha a gyógyszerek felhasználásának, útjának pontosabb megértésével azok hatásának előrejelzésére keresünk választ. Ehhez szükséges lesz az orvosi képalkotás molekuláris szinten történő alkalmazása a hatóanyagok azonosítására a szervezeten, szerveken, szöveteken, és sejteken belül. Kihívást jelent, hogy jelenleg nincsen általánosan elfogadott szabványosított mérési módszer, amely a gyógyszerek szövetbeli eloszlását megmutatná, így egyben hatékonyságukat és biztonságosságukat előre jelezné. Jelenleg költséges képalkotó módszerek elérhetőek, sokszor radioaktív jelzéssel, amik a késői klinikai tesztelés fázisában állnak. Munkacsoportunk együttműködésben először volt képes két betegségben (tüdőrák és COPD) jelöletlen gyógyszer szöveti azonosítására tömegspektrometriás eljárás segítségével.
Jelen vizsgálatunkkal a tüdőrák kezelésének fejlesztésére teszünk kísérletet, azonosítani szándékozunk új gyógyszereket, és azok hatásmechanizmusát is feltérképezzük.
angol összefoglaló
Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Lung cancer is the most common cancer in men and women in Hungary. The treatment options and the outcome are modest and clinical trials developing strategies and multimodal therapy today proved to provide limited benefit.

Tyrosin kinase inhibitors have been tested but the biomarkers were missing. Our hypothesis is that by understanding the mode of drug action mechanisms, efficacy prediction and safety, strategies can be developed in lung cancer by Imaging Mass Spectrometry (IMS) and Biobank establishments to improve patient treatments.

Here we aim to develop and provide further targets for tyrosin kinase inhibitors with the unique opportunity of Korean collaboration using the IMS method utilizing patient samples from Hungary. Laboratory intensive work-up will be provided by the Korean facility in cooperation with Lund University in Sweden who also allocated funds to support this endeavor.

OBJECTIVES
• Establishment of comprehensive Lung Cancer Biobank hosting tissue and blood fractions from patient cohorts
• Establishment of comprehensive clinical follow-up database
• Localize and quantify Drug and metabolites at 5-10 µm tissue resolution
• Identify Lung Cancer drug candidates and Targets by DART
• Launch a new Mass Spectrometry Platform coupled with Microscopic imaging for point by point sampling to identify sub-cellular localization of drugs and metabolites.
• Novel Imaging software to co-localize Drug and target using algorithms and user modules in joint development

What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
The project will provide drug mechanism evidence by drug-target affinity interaction and protein target binding specificity and redundancy, the key elements of efficacy and safe drug use. The integrated system for the first time allows the combination of macroscopic & nanoscale imaging with drug and mechanistic information that predicts responders. DART (Drug Affinity Responsive Target Stability) technology, providing protein-compound interactions-, in combination with imaging Data- will aid in the prediction of side effects and adverse events that often ends with mortality.

What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
There is a great urgent unmet need today to develop affordable new drugs to treat the deadly diseases of mankind; from cancer to diabetes, from cardiovascular disease to antibiotic resistant infections. Another area of concern is the actual cost of the drug to the patient. In Cancer today, a Personalized Medicine treatment (PM) will cost 100K EUR/year in Europe. The importance to the patient and healthcare budget is the predicament of the clinical decision maker to decide just who should receive this therapy. To identify the patient responder is the challenge for the society; where in EU 50% of the healthcare costs do not provide impact to the cancer patient. Improvement in imaging technology development would aid in providing the right medicine to the right patient at the right time point. This need is manifested today by great societal pressures such as poverty and lack of resources, an overwhelmed social and medical care system, the ever increasing numbers of aged people, and the global political and global financial landscapes. Drug responders and those intolerant to the drug (4-8% mortality in PM patients, reportable event) are key concerns of modern healthcare. Finding better means for treating disease is at the heart of the development programs of all major pharmaceutical manufactures whose current portfolios of marketed drug products is falling dramatically as their pipelines diminish and dry up. New strategies and work plans are needed to address these concerns.
Here we aim to develop a method which helps the above concerns and we have our unique collaboration to overcome the technical issues and get closer to the information of drug efficacy in lung cancer.

Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
The pharmaceutical industry has answered by becoming more concentrated in their activities around certain disease areas of high marketing potential. Other strategies include the development of niche products to fulfill the needs of personalized medicine approaches to treating disease. However none of these strategies has succeeded in either providing solutions for successful therapy of any of the great diseases of mankind mentioned above.
One of the ways to meet the need for obtaining better understandings about the fate of drugs after delivery is to directly measure the compound within the tissue compartments where it has been transported. New methods in medical imaging that identify drugs in situ are highly sought after. The problem today is that we do not have a generally accepted standardized method for measuring drug dispersal in tissue, providing evidence of efficacy and safety. Currently costly imaging platforms requiring radioactive labeling are used at late phases of clinical testing. We were the first research team in the world, in collaboration, in two disease studies to report the identification of an unlabeled drug within local tissue sites of diseased lung cancer and COPD patients using a new technology MSI.
For lung cancer, we are taking a step further, to identify personalized medical approaches to overcome this disease.




 

Zárójelentés

  
kutatási eredmények (magyarul)
Munkánkban a koreai-svéd-magyar együttműködésben tervezett projekt végrehajtása folyik. Rendszeres személyes megbeszélést tartottunk minden évben, amíg erre a COVID-19 pandémia előtt lehetőségünk volt, a koreai és svéd partnerek is eljöttek Budapestre nyaranta. A tüdőgyógyászati téma miatt a 2020. évben számos megvalósításban akadályba ütköztünk, leginkább az intézet hozzáférhetetlensége miatt, amit igyekeztünk munkánkkal ellensúlyozni. A bioaktív kis molekulák célfehérjéinek azonosítása kulcsfontosságú lépés a gyógyszer hatásmódjának megértésében és az adott fenotípusért felelős mögöttes mechanizmusok kezelésében. Áttekintettük a lépéseket, amelyek alapján a proteomikát sikeresen alkalmaztuk a módosítatlan és a ligandummal módosított bioaktív kis molekulák célfehérje profiljának tisztázására. Tüdőtumoros vizsgálatainkban különböző projektek megvalósítása történt: ALK génátrendeződést hordozó tüdőtumorokban a tumor heterogenitás vizsgálata, atypusos carcinoidokban klinikai és digitális patológiai elemzés, primer tumorok és összes áttétük párhuzamos vizsgálata folyik svéd partnereinkkel, primer korai és késői tüdőrákokat folyadékkromatográfiás-tandem tömegspektrometriával elemeztük, a DNS-polimeráz alfa B alegységet (POLA2) új Erlotinib-kötő fehérjeként azonosítottuk. A modulált elektro-hipertermiát értékeltük a pulmonalis metasztatikus melanoma kezelésében. Elemeztük a SARS-CoV-2 spike glikoprotein gátlását antivirális gyógyszerekkel és ezek kombinációival.
kutatási eredmények (angolul)
In our work, the project was performed in the Korean-Swedish-Hungarian cooperation. We held regular face-to-face meetings every year until we had the opportunity to do so before the COVID-19 pandemic, with Korean and Swedish partners also coming to Budapest in the summer. Due to the topic of pulmonary medicine, we encountered obstacles in many implementations in 2020, mostly due to the inaccessibility of the institute, which we tried to counterbalance with our work. Identification of target proteins for bioactive small molecules is a key step in understanding the mode of action of the drug and in addressing the underlying mechanisms responsible for a given phenotype. We reviewed the steps by which proteomics were successfully used to elucidate the target protein profile of unmodified and ligand-modified bioactive small molecules. Various projects have been implemented in our lung tumor studies: examination of tumor heterogeneity in lung tumors with ALK gene rearrangement, clinical and digital pathological analysis in atypical carcinoids, parallel examination of primary tumors and all their metastases with DNA partners, primary early and late lung cancer alpha B subunit (POLA2) was identified as a novel Erlotinib binding protein. Modulated electro-hyperthermia was evaluated in the treatment of pulmonary metastatic melanoma. Inhibition of SARS-CoV-2 spike glycoprotein by antiviral drugs and combinations thereof was analyzed.
a zárójelentés teljes szövege https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=121510
döntés eredménye
igen





 

Közleményjegyzék

  
Malm J, Sugihara Y, Szasz M, Kwon HJ, Lindberg H, Appelqvist R, Marko-Varga G.: Biobank integration of large-scale clinical and histopathology melanoma studies within the European Cancer Moonshot Lund Center, Clin Transl Med. 2018 Aug 20;7(1):28. doi: 10.1186/s40169-018-0203-8., 2018
Sugihara Y, Rivas D, Malm J, Szasz M, Kwon H, Baldetorp B, Olsson H, Ingvar C, Rezeli M, Fehniger TE, Marko-Varga G.: Endogenous expression mapping of malignant melanoma by mass spectrometry imaging, Clin Transl Med. 2018 Aug 6;7(1):22. doi: 10.1186/s40169-018-0201-x., 2018
Sanchez A, Kuras M, Murillo JR, Pla I, Pawlowski K,, Szasz AM, Gil J, Nogueira FCS,, Perez-Riverol Y, Eriksson J, Appelqvist R, Miliotis T, Kim Y, Baldetorp B, Ingvar C, Olsson H, Lundgren L,, Ekedahl H, Horvatovich P, Sugihara Y, Welinder C, Wieslander E, Kwon HJ, Domont GB, Malm J, Rezeli M, Betancourt LH, Marko-Varga G.: Novel functional proteins coded by the human genome discovered in metastases of melanoma patients, Cell Biol Toxicol. 2019 Oct 10. doi: 10.1007/s10565-019-09494-4., 2019
Jeovanis Gil, Lazaro Hiram Betancourt, Indira Pla, Aniel Sanchez, Roger Appelqvist, Tasso Miliotis, Magdalena Kuras, Henriette Oskolas, Yonghyo Kim, Zsolt Horvath, Jonatan Eriksson, Ethan Berge, Elisabeth Burestedt, Göran Jönsson, Bo Baldetorp, Christian Ingvar, Håkan Olsson, Lotta Lundgren, Peter Horvatovich, Jimmy Rodriguez Murillo, Yutaka Sugihara, Charlotte Welinder, Elisabet Wieslander, Boram Lee, Henrik Lindberg, Krzysztof Pawłowski, Ho Jeong Kwon, Viktoria Doma, Jozsef Timar, Sarolta Karpati, A. Marcell Szasz, István Balázs Németh, Toshihide Nishimura, Garry Corthals, Melinda Rezeli, Beatrice Knudsen, Johan Malm, György Marko-Varga: Clinical protein science in translational medicine targeting malignant melanoma, Cell Biol Toxicol. 2019 Aug;35(4):293-332. doi: 10.1007/s10565-019-09468-6., 2019
Hwang HY, Kim TY, Szász MA, Dome B, Malm J, Marko-Varga G, Kwon HJ: Profiling the Protein Targets of Unmodified Bio-Active Molecules with Drug Affinity Responsive Target Stability and Liquid Chromatography/Tandem Mass Spectrometry, Proteomics, 2020
Kelemen O, Pla I, Sanchez A, Rezeli M, Szasz AM, Malm J, Laszlo V, Kwon HJ, Dome B, Marko-Varga G: Proteomic analysis enables distinction of early- versus advanced-stage lung adenocarcinomas, Clin Transl Med, 2020
Kim Y, Gil J, Pla I, Sanchez A, Betancourt LH, Lee B, Appelqvist R, Ingvar C, Lundgren L, Olsson H, Baldetorp B, Kwon HJ, Oskolás H, Rezeli M, Doma V, Kárpáti S, Szasz AM, Németh IB, Malm J, Marko-Varga G: Protein Expression in Metastatic Melanoma and the Link to Disease Presentation in a Range of Tumor Phenotypes, Cancers, 2020
Kim TY, Ji ES, Lee JY, Kim JY, Yoo JS, Szasz AM, Dome B, Marko-Varga G, Kwon HJ: DNA Polymerase Alpha Subunit B Is a Binding Protein for Erlotinib Resistance in Non-Small Cell Lung Cancer, Cancers, 2020
Thomas MJ, Major E, Benedek A, Horvath I, Mathe D, Bergmann R, Szasz AM, Krenacs T, Benyo Z: Suppression of Lung Tumor Growth by Modulated Electro-hyperthermia Using a Minimally Invasive Heat Stress Monitoring Approach in Mice, Cancers, 2020
Szeitz B, Pipek O, Kulka J, Szundi C, Rusz O, Tőkés T, Szász AM, Kovács KA, Pesti A, Ben Arie TB, Gángó A, Fülöp Z, Drágus E, Vári-Kakas SA, Tőkés AM: Investigating the Prognostic Relevance of Tumor Immune Microenvironment and Immune Gene Assembly in Breast Carcinoma Subtypes, Cancers (Basel). 2022 Apr 12;14(8):1942., 2022
Ágoston EI, Acs B, Herold Z, Fekete K, Kulka J, Nagy A, Mühl D, Mohacsi R, Dank M, Garay T, Harsanyi L, Győrffy B, Szasz AM: Deconstructing Immune Cell Infiltration in Human Colorectal Cancer: A Systematic Spatiotemporal Evaluation, Genes 2022, 13(4), 589, 2022
Kleef R, Nagy R, Baierl A, Bacher V, Bojar H, McKee DL, Moss R, Thoennissen NH, Szász M, Bakacs T.: Low-dose ipilimumab plus nivolumab combined with IL-2 and hyperthermia in cancer patients with advanced disease: exploratory findings of a case series of 131 stage IV cancers - a retrospective study of a single institution, Cancer Immunol Immunother. 70(5):1393-1403., 2021
Kim TY, Lee B, Kim Y, Sugihara Y, Rezeli M, Szasz AM, Dome B, Marko-Varga G, Kwon HJ: Matrix-assisted laser desorption ionization - mass spectrometry imaging of erlotinib reveals a limited tumor tissue distribution in a non-small-cell lung cancer mouse xenograft model., Clin Transl Med. 2021 Jul;11(7):e481, 2021
Petenyi FG, Garay T, Muhl D, Izso B, Karaszi A, Borbenyi E, Herold M, Herold Z, Szasz AM, Dank M: Modulated Electro-Hyperthermic (mEHT) Treatment in the Therapy of Inoperable Pancreatic Cancer Patients—A Single-Center Case-Control Study, Diseases 2021, 9(4), 81, 2021
Tomić D, Davidović D, Szasz AM, Rezeli M, Pirkić B, Petrik J, Vrca VB, Janđel V, Lipić T, Skala K, Mesarić J, Periša MM, Šojat Z, Rogina BM: The screening and evaluation of potential clinically significant HIV drug combinations against the SARS-CoV-2 virus, Inform Med Unlocked. 2021;23:100529, 2021
Szadai L, Velasquez E, Szeitz B, Almeida NP, Domont G, Betancourt LH, Gil J, Marko-Varga M, Oskolas H, Jánosi ÁJ, Boyano-Adánez MDC, Kemény L, Baldetorp B, Malm J, Horvatovich P, Szász AM, Németh IB, Marko-Varga G: Deep Proteomic Analysis on Biobanked Paraffine-Archived Melanoma with Prognostic/Predictive Biomarker Read-Out, Cancers (Basel). 2021 Dec 3;13(23):6105, 2021
Major Enikő, Benedek Anett, Szász A. Marcell, Benyó Zoltán, Balogh Andrea: Modulált elektro-hipertermia sejtpusztító hatásának mechanizmusa és kemoterápiával való kölcsönhatása B16F10 melanóma-sejtvonalon, MAGYAR ONKOLÓGIA 65: (1) pp. 71-77., 2021
Hwang Hui-Yun, Kim Tae Young, Szasz Marcell A., Dome Balazs, Malm Johan, Marko-Varga Gyorgy, Kwon Ho Jeong: Profiling the Protein Targets of Unmodified Bio-Active Molecules with Drug Affinity Responsive Target Stability and Liquid Chromatography/Tandem Mass Spectrometry, PROTEOMICS 20: (9) p. e1900325., 2020
Kelemen Olga, Pla Indira, Sanchez Aniel, Rezeli Melinda, Szasz Attila Marcell, Malm Johan, Laszlo Viktoria, Kwon Ho Jeong, Dome Balazs, Marko-Varga Gyorgy: Proteomic analysis enables distinction of early- versus advanced-stage lung adenocarcinomas, CLINICAL AND TRANSLATIONAL MEDICINE 10: (2) e106, 2020




 

Projekt eseményei

  
2021-07-06 14:35:58
Résztvevők változása
2019-07-04 13:41:53
Résztvevők változása



vissza »