 |
Az agytörzsi hálózatos állomány gátló sejtjeinek szerepe a viselkedések közötti váltásban
|
súgó 
nyomtatás 
|
Ezen az oldalon az NKFI Elektronikus Pályázatkezelő Rendszerében nyilvánosságra hozott projektjeit tekintheti meg.
vissza »
|
| |
Projekt adatai |
|
|
| azonosító |
124421 |
| típus |
PD |
| Vezető kutató |
Plattner Viktor |
| magyar cím |
Az agytörzsi hálózatos állomány gátló sejtjeinek szerepe a viselkedések közötti váltásban |
| Angol cím |
Role of the inhibitory neurons in the pontine reticular formation in switching behavior |
| magyar kulcsszavak |
agytörzs, glicinerg, intralamináris talamusz, frontális kéreg, viselkedés váltás, gátlás |
| angol kulcsszavak |
brainstem, glycinergic, intralaminar thalamus, frontal cortex, behavior switch, inhibition |
| megadott besorolás |
| Sejtszintű és molekuláris neurobiológia (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma) | 100 % | | Ortelius tudományág: Neurobiológia |
|
| zsűri |
Idegtudományok |
| Kutatóhely |
Thalamus Kutatócsoport (HUN-REN Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézet) |
| projekt kezdete |
2017-09-01 |
| projekt vége |
2019-12-31 |
| aktuális összeg (MFt) |
15.219 |
| FTE (kutatóév egyenérték) |
0.93 |
| állapot |
lezárult projekt |
magyar összefoglaló A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
Előzetes eredményeink szerint az agytörzs glicinerg-GABAerg (GG) sejtjei innerválják az intralamináris talamusz magjait. A glicinerg rostok szelektív fotoaktivációja a folyamatban lévő viselkedés azonnali felfüggesztéséhez vezetett és szinkronizálta a frontális kérgi aktivitást szabadon mozgó egerekben. Altatott állatban a GG sejtek ritmikus akciós potenciál klasztereket tüzeltek a kérgi lassú hullámú oszcilláció különböző fázisaihoz kapcsoltan. Ezt a felszálló gátló pályát hasonló rosteloszlással és ultrastruktúrális tulajdonságokkal humánban is megfigyeltük, mely annak evolúciósan megőrzött jellegére utal.
A jelenlegi munkával a célunk, hogy megértsük a GG sejtek aktivitását és szerepét viselkedő állatokban. Terveink között szerepel a rájuk érkező bemenetek azonosítása és a viselkedések megállításában betöltött funkciójuk tisztázása. Ennek érdekében optikailag azonosítoot GG sejtek elvezetését tervezzük szabadon mozgó állatokban. A kísérletek elvégzése reményeink szerint hozzájárul a motoros hálózatok szerveződésének jobb megértéséhez és a folyamatban lévő viselkedéseket termináló jelek értelmezéséhez. A munka jelentősségét hangsúlyozza, a humán és rágcsáló között megfigyelhető hasonlóság is, mely az egeret kiváló modellszervezetté teszi ennek a problémának a vizsgálatában. Emellett új megközelítést is jelent, hiszen korábban kizárólag serkentő agytörzsi felszálló pályákat írtak le, melyeket az éberlét és a figyelem szabályozásával hoztak összefüggésbe. Eredményeink szélesíthetik a látókörünket jól ismertnek vélt agyterületek funkcióival kapcsolatban.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Legfőbb céljaink között szerepel, hogy megértsük az agytörzsi glicinerg-GABAerg (GG) sejtek viselkedés terminálásában betöltött szerepét és hogy tisztázzuk a tüzelési mintázatuk szabályozását. Hipotézisünk szerint, a frontális kérgi eredetű leszálló motoros parancs határozza meg a GG sejtek funkcióját. A frontális kérgi régiók viselkedés szempontjából közvetlenül releváns kimenetet generálnak, számos környezeti és belső szignál integrálásával. Feltételezésünk szerint, annak érdekében, hogy a megváltozott környezethez alkalmazkodjunk, a frontális kérgi eredetű jel szinkron aktiválja a GG sejteket, ami az adott körülményeknek nem megfelelő viselkedés megszakításához vezet. Ennek eredményeként a GG sejtek az intralamináris talamuszon keresztül ható erős gátlással szabályozzák a viselkedést. A kutatásunk fő kérdései:
1. Milyen mintázat szerint innerválják a frontális kérgi területek a GG sejteket, milyen hatást gyakorol rájuk ez a bemenet?
2. Szerepet játszik-e a GG sejtek kérgi bemenete adott viselkedés megállításában és így közvetve egy új inicializálásában?
3. Az információs lánc következő elemeként a glicinerg bemenet által gátolt intralamináris talamusz szerepet játszik-e a viselkedések közötti váltásban?
4. Hogyan aktiválódnak a GG sejtek egy viselkedések közötti váltást szükségessé tevő szituációban?
Összegezve, pontosan megtervezett, a frontális kéreg-GG sejtek-intralamináris talamusz hálózatot célzó vizsgálatok segíthetnek megérteni a kérgi szignál viselkedés-váltáshoz köthető változásait, a szignál továbbításának hatékonyságát és talamikus gátlásra fordítódásának módját.
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
Kísérleteink célja, hogy megértsük a frontális kéreg, az agytörzsi glicinerg-GABAerg (GG) sejtek és az intralamináris talamusz hálózatba szerveződésének viselkedés optimalizációjában betöltött szerepét. Előzetes eredményeink arra engednek következtetni, hogy a szinkron frontális kérgi aktivitás elérve a GG sejteket, növeli azok tüzelési frekvenciáját, amely egy felszálló gátlásként hat az intralamináris talamusz sejtejein, terminálva a folyamatban lévő viselkedést. Ez a hatás az intralamináris talamusz-striatum kapcsolaton keresztül valósulhat meg. Habár kutatásunk egy specifikus kérdésre és egy specifikus hálózatra fókuszál, sok ajtót megnyithat a különböző neuronális problémák és neurodegeneratív betegségek megértése felé. Mindenekelőtt, bizonyítottuk az említett hálózat szerepét motoros funkciókban, azok tervezésében és kivitelezésében. Az egyik legsürgetőbb motoros kivitelezést érintő probléma a Parkinson-kór. A köztudattal ellentétben ez a betegség nem csupán a törzsdúcokat innerváló dopaminerg sejteket érinti, hanem a glicinerg sejteket tartalamzó agytörzsi hálózatos állományt is. Eredményeink szerint a vizsgált hálózat, vélhetően a törzsdúcokon keresztül szerepet játszik a viselkedések közötti váltásban, így közrejátszhat az előrehaladott Parkinson-kórban megfigyehető mozgás indítási és megállítási problémák kialakulásában is. Emellet, hipotézisünk szerint a fenntartott GG gátló hatásnak a viselkedés hosszantartó visszatartásában is szerepe lehet. Az erre való képtelenség az ADHD egyik jellemző tünete, így a pálya lehetséges célpontja lehet az ilyen jellegű problémák kezelésének. Végezetül, az intralamináris talamusz reciprok kapcsolatban áll frontális kérgi területekkel, melyek nem megfelelő működése feltehetően szerepet játszik a skizofrénia kialakulásában, így ezen területek más régiókkal történő funkcionális hálózatba szerveződésének megértése a skizofréniáról kialakult gondolkodásunkat is árnyalhatja.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
Hogy képesek legyünk megfelelően irányítani és szervezni a mindennapi életünket és eligazodni a környezetünkben nem csak elindítanunk kell egy célirányos cselekvést, hanem esetenként terminálnunk is, ha az az adott körülményeknek már nem megfelelő. Ehhez szükségünk van egy olyan rendszerre, amely megtervezi a mozgást és egy olyanra is, amely félbezsakítja azt, egy hirtelen változás hatására. Jelenleg kevéssé ismert az agy viselkedések közötti váltást lehetővé tevő hálózata.
Korábbi kutatásunkban leírtunk egy olyan, humánban és rágcsálóban egyaránt megtalálható gátló pályát, melynek stimulálásával meg tudtuk szakítani a folyamatban lévő mozgást. Eredményeink alapján arra következtettünk, hogy ez a pálya szerepet játszhat a viselkedések közötti váltásban a szervező és a végrehajtó régiók összekapcsolásával. Működését környezeti és belső, érzelmi és motivációs változásokat integráló frontális kérgi területek befolyásolják, kimenete a mozgásszervező törzsdúcokkal kapcsolatban álló talamikus területeket éri el. Ezen talamikus területek hatása a bazális ganglinokon keresztül megvalósuló viselkedés gátlás.
Hogy mindezt bizonyítsuk, olyan kísérleteket tervezünk, amelyekben az állatoknak különböző feladatok között kell váltaniuk egy jelzés hatására, miközben monitorozzuk és manipuláljuk a jelzést reprezentáló és a váltást irányító idegi hálózatot. Munkánk során a legfejlettebb idegredszer kutatási módszerekkel dolgozunk, beleértve az idegsejtek lézerrel történő aktiválását és gátlását.
| angol összefoglaló Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Our previous results showed that glycinergic-GABAergic (GG) neurons of the pontine reticular formation (PRF) innervated the intralaminar (IL) thalamic nuclei. Selective photoactivation of their fibers terminated ongoing behavior and induced synchronous frontal cortical (FC) activity in freely moving mice for the duration of the stimulus via mixed GG inhibition. GG neurons fired rhythmic clusters of action potentials locked to different phases of the FC slow oscillation under anesthesia. This ascending inhibitory pathway with similar fiber distribution and ultrastructural properties was identified in humans showing its evolutionary conserved nature.
In this study, we aim to understand the activity and role of PRF GG cells in freely moving animals. We plan to identify the source of the signal that drives them and to clarify their role in terminating one type of behavior and switching to another one. To this end we will record optically identified GG cells in the PRF using optrodes and characterize the source and impact of their afferents. By doing this we expect to better understand the organization of motor networks and the nature of the signals that terminate an ongoing behavior. The significance of the project is underlined by the similarity of human and rodent GG system, making mice a good model to examine this problem. The study represents a conceptually novel approach to understand ascending brainstem functions, which are traditionally associated with arousal. The result can widen our view and understanding of supposedly well-known brain areas.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
Our main goals are to understand the role of thalamus projecting glycinergic-GABAergic (GG) cells of the pontine reticular formation (PRF) in terminating ongoing behavior and to clarify how their firing is regulated. Our main hypothesis is that descending motor commands to PRF GG cells arrive from frontal cortical (FC) areas. These cortical regions are known to compute behaviorally relevant outputs based on several inner and environmental signals representing our behavioral state. We predict that in an attempt to adapt to changed circumstances FC signals will synchronously activate GG cells to terminate behaviors inadequate for the situations. GG cells in turn, will control the behavior via their powerful inhibitory outputs which reaches IL thalamus, a key hub in organizing behavior. We will pose the following questions:
1) What is the exact termination pattern and impact of frontal cortical regions on PRF GG cells?
2) Is the cortical input of PRF GG cells involved in stopping one type of behavior and switching to a next?
3) As a next step in the information chain, is the GG-IL inhibitory pathway involved in switching behavior?
4) What is the activity of PRF GG cells in a situation, which requires terminating one type of behavior and switching to another one.
In summary by using carefully planned experiments which utilize optical interrogation of the FC-PRF-IL pathway at the key nodes we will understand
i; how FC signal changes before/during a behavioral switch,
ii; how effectively this change is transferred to the PRF and
iii how it is translated to a thalamic inhibition by GG neurons.
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
In our experiments our goal is to understand the role of the frontal cortex (FC), the glycinegic cells of the pontine reticular formation (PRF) and the intralaminar (IL) thalamus working together as a network in the optimization of motor actions. Our preliminary results let us believe that a synchronous FC activity is transferred to the glycinergic cells and as a consequence, their increased firing reaches the intralmainar thalamic nuclei as an ascending inhibitory signal and terminates ongoing activity. This action might happen via the intralmainar-striatal connection. Our research although focuses on a specific question involving a specific network it opens many doors to the understanding of several neural problems and neurodegenerative diseases. First of all, we show the involvement of this network in motor organization and execution. One of the most acute neural problem related to movement execution is Parkinson’s disease. Despite the common knowledge, this disease doesn’t only affect the dopaminergic system innervating the basal ganglia, but it also causes significant cell loss in widespread regions of the upper brainstem including the PRF. We argue that the studied FC-PRF-IL network may be responsible for switching between behaviors via the basal ganglia and thus, it may also be involved in the inadequate stopping and starting of a behavioral sequence observed in advanced Parkinson’s disease. In addition, according to our current hypothesis maintained PRF-IL inhibitory activity can regulate long-term inhibition of actions. The lack of the ability to inhibit unwanted or inappropriate actions characterizes attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). Thus, the PRF-IL inhibitory system may serve as a potential target for treating behavior withdrawal problems like ADHD. Finally, IL is reciprocally connected to frontal cortical areas, which were shown to be involved in schizophrenia, thus by increasing our understanding of these regions as part of other functional networks our thinking about this disease might also be improved.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
To properly navigate in our everyday life and in our environment not only do we need to initiate an appropriate behavior but we also have to terminate it if it becomes inadequate in a given situation. To achieve this, we need a system that carefully plans an act and also another that shuts it down upon sudden changes in the circumstances. Currently, the brain systems that stop an ongoing behavior and allow us to switch to another one are poorly understood.
In our previous study we described a novel inhibitory pathway that is present both in rodents and humans with similar, evolutionary conserved properties. Stimulating this pathway in rodents interrupted all ongoing activity. Based on our results we propose that this pathway is involved in switching between behaviors under normal conditions, and we suggest that it connects an organizer and executioner network. Its activity is regulated by frontal cortical areas, known to be integrators of information about environmental motivational and emotional changes, and it transmits signals via the thalamus to the basal ganglia, which is known to be involved in organizing behavior. Thalamic impact on basal ganglia will eventually result in a behavior switch.
To prove this idea, we design experiments in which the animal has to switch between tasks upon a cue and we monitor and interfere with the activity of neural networks representing the cue and coding the switch, using the most advanced neuroscientific methods including LASER driven interrogation of identified neuronal networks in the brain.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
