 |
Necroapoptofágia: a szívfrekvencia szerepe az autofágiás folyamatokban diabéteszes és nem diabéteszes szívben
|
súgó 
nyomtatás 
|
Ezen az oldalon az NKFI Elektronikus Pályázatkezelő Rendszerében nyilvánosságra hozott projektjeit tekintheti meg.
vissza »
|
| |
Projekt adatai |
|
|
| azonosító |
124719 |
| típus |
K |
| Vezető kutató |
Tósaki Árpád |
| magyar cím |
Necroapoptofágia: a szívfrekvencia szerepe az autofágiás folyamatokban diabéteszes és nem diabéteszes szívben |
| Angol cím |
“Necroapoptophagy”: role of heart rate in autophagic processes in diabetic and nondiabetic myocardium |
| magyar kulcsszavak |
autofágia, aritmia, diabétesz |
| angol kulcsszavak |
autophagy,arrythmia, diabetes |
| megadott besorolás |
| Biológiai rendszerek elemzése, modellezése és szimulációja (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma) | 70 % | | Kísérletes gyógyszertan, gyógyszerkutatás (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma) | 25 % | | Kardiovaszkuláris rendszer (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma) | 5 % | | Ortelius tudományág: Szív- és véredényrendszer |
|
| zsűri |
Élettan, Kórélettan, Gyógyszertan és Endokrinológia |
| Kutatóhely |
GYTK Gyógyszerhatástani Tanszék (Debreceni Egyetem) |
| résztvevők |
Bak István
Csépányi Evelin
Czeglédi András
Czompa Attila
Gyöngyösi Alexandra
Lekli István
Szabados-Fürjesi Péter
Szabó Erzsébet
Szőke Kitti
Zilinyi Rita
|
| projekt kezdete |
2017-09-01 |
| projekt vége |
2022-02-28 |
| aktuális összeg (MFt) |
44.580 |
| FTE (kutatóév egyenérték) |
14.14 |
| állapot |
lezárult projekt |
magyar összefoglaló A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
Az elmúlt időszakban kutatócsoportunk az autofágia és a kamrai aritmiák közötti összefüggéseket tanulmányozta állatkísérletes modelleken. Korábbi vizsgálatainkban megállapítottuk azt, hogy a kamrafibrilláció és az autofágia között kapcsolat áll fenn, azonban ok-okozati következtetéseket nem tudtunk levonni eddigi eredményeinkből. A jelen projekt fő célkitűzése az, hogy megvizsgáljuk a lehetséges ok-okozati összefüggéseket a kamrai aritmiák kialakulása és az autofágiás folyamatok között normál és diabéteszes állatcsoportokban in vivo és in vitro körülmények között egyaránt. Vizsgálatainkban két kísérleti megközelítést alkalmazunk. Az egyik elrendezésben iszkémia/reperfúziót indukálunk és vizsgáljuk a kamrafibrillációk kialakulásának gyakoriságát. Ezen az említett modellen tanulmányozni kívánjuk továbbá azt is, hogy az autofágia modulálása miként befolyásolja a kamrai aritmiák (kamrai tachycaria és kamrafibrilláció) kialakulásának a gyakoriságát. A másik elrendezésben béta-receptor-agonistával, isoproterenollal, váltunk ki tachycardiát és vizsgáljuk az autofágiás és apoptotikus folyamatokat a szignáltranszdukció szemszögéből. A fentebbiek mellett megvizsgálni kívánjuk azt is, hogy a diabétesz-indukálta funkcionális változások a szívizomsejtek homeosztázisában milyen mértékben befolyásolják a szívizom stressz válaszát. Összességében vizsgálatainkkal arra keressük a választ, hogy az autofágia és a kamrai aritmiák között ok-okozati kapcsolat áll-e fenn, úgy mint az hasonlóan tapasztalható az apoptótikus és nekrótikus folyamatok eseteiben.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
A kutatás alapkérdése milyen ok-okozati kapcsolat áll fenn az autofágiás folyamatok és a kamrai aritmiák (kamrai tachycardia és kamrafibrilláció) között nem diabéteszes és diabéteszes szívszövetben. A projektben az alábbi kérdésekre kívánunk választ kapni.
I. Hogyan változtatja meg az autofágia modulációja az iszkémia/reperfúzió (I/R) indukálta kamrai aritmiák (tachycardia és fibrilláció) kialakulásának gyakoriságát valamint a szívfunkciós paramétereket?
II. Hogyan befolyásolja a gyógyszer-indukálta (isoproterenol-indukálta) kamrai tachycardia az autofágiás folyamatokat in vitro és in vivo körülmények között egyaránt?
III. Miként válaszol a szívszövet a különböző mértékű stresszorra?
IV. Hogyan változik a myocardium streszválasza diabéteszben az autofágia, az apoptózis és nekrózis szemszögéből?
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
Egy adott ország „tükre” az a GDP % amelyet az egészségügyre, az oktatásra és a kutatásra fordít az ország kormányzata. A rendelkezésre álló GDP % valamint az ehhez kapcsolódó társadalmi tőke és annak megfelelő irányú befektetése, innovációja, szoros összefüggésben áll az oktatással, kutatással és az életminőséggel. A fentebb említettek alapvető összefüggést mutatnak az adott társadalomhoz tartozó népesség mindenkori egészségi állapotával, s így a munkavégző képességgel. Az átlagéletkor növekedése maga után vonja egyre nagyobb eséllyel a legkülönfélébb megbetegedések kialakulásának a lehetőségét. Ezért elsődleges cél a betegségek kialakulásának megelőzése illetve kezelése. A betegségek megelőzése, az-az elsődleges és másodlagos prevenciója, alapvető társadalmi érdek, hiszen a megelőzés 15-20-szor kisebb költséggel biztosítja az ellátást az egészségügy területén. A betegségek kezelésében valamint új terápiás stratégiák kidolgozásában elengedhetetlen szerepe van az alapvető celluláris folyamatok mechanizmusainak a megértésének. Az autofágia és a kamrai aritmiák között fennálló kapcsolatról jelenleg kevés információval rendelkezünk. Munkánk során erről a kapcsolatról kívánunk pontosabb képet kapni, valamint megvizsgálni azt, hogy az autofágia modulálásán keresztül lehetséges e a kamrai aritmiák előfordulását csökkenteni egy iszkémiás/reperfúziós eseményt követően. A kardiovaszkuláris rendszer betegségeihez kapcsolódó társbetegségek pl. diabétesz, atheroszklérózis megváltoztatják a sejtek homeosztáziást ezzel pedig a stressz tűrő képességüket, jelen kísérletükben a folyamatokat diabéteszes körülmények között is tanulmányozni kívánjuk. Ezáltal a jelen projekt az innováció szempontjából is egy alapvető pillérnek tekinthető. Versenytárak közül kiemelendő hazai viszonylatban Édes István és munkacsoportjai, DE; Merkely Béla és munkacsoportjai, SE; nemzetközi viszonylatban Prof. Richard Schulz and coworkers, Univ. Alberta, Canada
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A kardiovaszkuláris megbetegedések mai napig vezetik a haláloki statisztikákat. A hirtelen szívhalál egyik kiváltó oka a kamrafibrillációk kialakulása. Jelen projektünkben megvizsgáljuk azt, hogy az autofágia milyen kapcsolatban áll a kamrafibrilláció kialakulásával in vitro és in vivo körülmények között egyaránt. Az autofágia egy olyan folyamat, amelyben a sejtek lebontják, sérült vagy elöregedett makromolekuláikat, sejtalkotóikat. A kutatásaink során megvizsgáljuk, hogy ennek a folyamatnak a befolyásolása (serkentése/gátlása), hogyan befolyásolja az iszkémia/reperfúzió (I/R) után fellépő kamrafibrillációk kialakulásának gyakoriságát és a szívizom munkavégző képességét. A cukorbetegség számos esetben súlyosbíthatja egyéb megbetegedések kimenetelét is. Ezért vizsgálatainkban arra a kérdésre is keressük a választ, hogy a diabétesz miként befolyásolja az I/R következtében fellépő kamrai aritmiák gyakoriságát (kamrai tachycardia és fibrilláció), valamint az autofágia modulálása bizonyos cukorbetegségben alkalmazott gyógyszerekkel, s miként képes mindezt befolyásolni. Jelen vizsgálataink eredményei olyan kezelési stratégiák kidolgozásának alapjául szolgálhat, amelyek segíthetik kivédeni az szívinfarktust követő kamrai aritmiák kialakulását..
| angol összefoglaló Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
During the past few years our research group aimed to investigate the connection between ventricular arrhythmias and autophagy in animal models. Previously, we have concluded that a connection exist between autophagy and ventricular arrhythmias, however based on our results, we were not able to make any cause-effect conclusion. The main focus of the current project is to investigate the cause-effect connection between ventricular arrhythmias and autophagic processes in the presence or absence of diabetes in vivo and in vitro. We are going to use two different experimental conditions. In the first case, harts will be undertaken to I/R and the incidence of VF will be studied. Furthermore, we are going to study the effect of autophagy modulation on the incidence of ventricular arrhythmias (VT, VF). In the second case, ventricular tachycardia will be induced by beta-agonist (isoproterenol), and autophagic and apoptoric pathways will be examined. Moreover, we intended to investigate how the diabetes induced functional alterations in the homeostasis can alter the stress responses of the cardiac cells. Taken together we study the existence of cause-effect relationship between autophagy and VF, as it was found in case of apoptosis and necrosis.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
The fundamental question of the present project is what kind of cause-effect connection exist between ventricular arrhythmias including VT and VF and autophagy in the presence or absence of diabetes. The specific questions are the follows.
I. What is the effect of autophagy modulation on the incidence of I/R induced ventricular arrhythmias (VF and VT) and cardiac parameters?
II. What is the effect of drug induced (isoproterenol-induced) ventricular tachycardia on the autophagic process in vitro and in vivo?
III. How can the myocardium response to different degree of stress?
IV. How the stress response of the diabetic myocardium is altered in terms of autophagy, apoptosis and necrosis?
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
The status of a particular nation with respect to competitiveness in science, technology and social advancement, may be broadly indexed according to the percentage of gross domestic product (GDP) spent by a country’s government on the health care, education, and culture. Investment allocated to these areas reflects national commitment to innovation and resulting ability to compete in a rapidly evolving international environment. The effectiveness with which a nation is able to accomplish this goal is substantially a function of how effectively it utilizes available portions of GDP collected by taxation and directed toward optimization of economic health and safeguarding the fundamental liberties of its citizens. Of vital importance to these processes is development of “social capital”, which may be defined as the interconnectivity of education, health care and scientific research, to improve quality-of-life. A major goal of any society may, therefore be defined as prevention of the development of various diseases, and success in treating them as a secondary but vital objective. This general strategy is highly cost-effective. Prevention of diseases is on the average, 15-20 times less costly than treatment of diseases after them become established. There is relatively little understanding of the mechanistic relationships between autophagic processes, ventricular arrhythmias and cardiac function. The outcomes of the proposed research will provide enormous insight into mechanisms by which autophagy and other cell death affect prognoses of cardiac arrhythmias and correlation with cardiac function in ischemic myocardium. The results will enormously augment ongoing efforts for development of novel interventions for prevention of the development of cardiovascular diseases.
Hungarian competitors:
Édes I. and coworkers, Univ. Debrecen, Debrecen;
Merkely B. and coworkers, Semmelweis Univ, Budapest;
International competitors:
Schulz R. and coworkers, Univ. Alberta, Canada
Schulz R. and coworkers, Univ. Giessen, Germany
Hausenloy D.J. and coworkers, The Hatter Cardiovasc. Inst., Univ. College, UK
Murphy E. and coworkers, NIH, Washington DC, USA
Steenbergen C. and coworkers, Jonhs Hopkins University, USA
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
The cardiovascular diseases till date are the leading cause of death. The ventricular fibrillation is one of the major cause of sudden cardiac death. In the present grant we will investigate the possible connection between autophagy and ventricular arrhythmias in vitro and in vivo. Autophagy is an evolutionary conserved process in which cells are digesting their old or damaged macromolecules. During our studies we are going to examine the effect of the autophagy modulation (induction/inhibition) on the incidence of VF induced by I/R and the working ability of heart. Diabetes can worsen the outcome of other diseases. During our project, we will evaluate the incidence of VF in type I and type II. Moreover, we will study the effect of autophagy induction with metformin. Our experimental data could be strong base to develop new strategies to reduce the development of VF after myocardial infarction.
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
Közleményjegyzék |
|
|
| Szoke K, Bodi B, Hendrik Z, Czompa A, Gyongyosi A, Haines DD, Papp Z, Tosaki A, Lekli I..: Rapamycin effects on life span, expression of the anti-aging klotho protein and autophagy-associated proteins in elderly mice., Oxidative Med Cell Long, submitted, 2022 | | Alexandra Gyöngyösi, Vivien Verner, Ilona Bereczki, Attila Kiss-Szikszai, Rita Zilinyi, Árpád Tósaki, István Bak, Anikó Borbás, Pál Herczegh, and István Lekli: Basic Pharmacological Characterization of EV-34, a New H2S-Releasing Ibuprofen Derivative, Molecules, 2021 | | Gyongyosi Alexandra, Zilinyi Rita, Czegledi Andras, Tosaki Agnes, Tosaki Arpad, Lekli Istvan: The role of autophagy and death pathways in dose-dependent isoproterenol-induced cardiotoxicity, CURRENT PHARMACEUTICAL DESIGN 25: (19) pp. 2192-2198., 2019 | | Czompa Attila, Szoke Kitti, Prokisch Jozsef, Gyongyosi Alexandra, Bak Istvan, Balla Gyorgy, Tosaki Arpad, Lekli Istvan: Aged (Black) versus Raw Garlic against Ischemia/Reperfusion-Induced Cardiac Complications, INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES 19: (4) 1017, 2018 | | Szőke K, Czompa A, Lekli I, Szabados-Fürjesi P, Herczeg M, Csávás M, Borbás A, Herczegh P, Tósaki Á.: A new, vasoactive hybrid aspirin containing nitrogen monoxide-releasing molsidomine moiety., Eur J Pharm Sci. 2019 Apr 1;131:159-166, 2019 | | Czegledi A, Tosaki A, Gyongyosi A, Zilinyi R, Tosaki A, Lekli I.: Electrically-Induced Ventricular Fibrillation Alters Cardiovascular Function and Expression of Apoptotic and Autophagic Proteins in Rat Hearts., Int J Mol Sci. 2019 Apr 2;20(7), 2019 | | Szőke K, Czompa A, Lekli I, Szabados-Fürjesi P, Herczeg M, Csávás M, Borbás A, Herczegh P, Tósaki Á.: Dataset on structure, stability and myocardial effects of a new hybrid aspirin containing nitrogen monoxide-releasing molsidomine moiety., Data Brief. 2019 Jun 12;25:104146, 2019 | | Gyongyosi A, Zilinyi R, Czegledi A, Tosaki A, Tosaki A, Lekli I: The role of autophagy and death pathways in dose-dependent isoproterenol-induced cardiotoxicity, doi: 10.2174/1381612825666190619145025. [Epub ahead of print]. PMID:31258063, 2019 | | Alexandra Gyongyosi, Rita Zilinyi, Andras Czegledi, Agnes Tosaki, Arpad Tosaki, Istvan Lekli: The Role of Autophagy and Death Pathways in Dose-dependent Isoproterenolinduced Cardiotoxicity, Currant Pharmaceutical Design, 2019 | | Arpad Tosaki: ArrhythmoGenoPharmacoTherapy, Frontiers in Pharmacology, 2020 | | Haines DD and Tosaki A.: Heme Degradation in Pathophysiology of and Countermeasures to Inflammation-Associated Disease, Internationjal Journal of Molecular Sciences, 2020 | | Vecsernyes M, Szokol M, Bombicz M, Priksz D, Gesztelyi R, Fulop GA, Varga B, Juhasz B, Haines D, Tosaki A: Alpha-MSH induces vasodilatation and exerts cardioprotection via the heme-oxygenase pathway in rat hearts, J CARDIOVASC PHARM :, 2017 | | Lekli I, Haines DD, Balla G, Tosaki A: Autophagy: an adaptive physiological countermeasure to cellular senescence and ischaemia/reperfusion-associated cardiac arrhythmias., JOURNAL OF CELLULAR AND MOLECULAR MEDICINE 21: (6) pp. 1058-1072., 2017 | | Tunde Barta, Agnes Tosaki, David Haines, Gyorgy Balla, Istvan Lekli, Arpad Tosaki: Endothelin-1-induced hypertrophic alterations and heme oxygenase-1 expression in cardiomyoblasts are counteracted by beta estradiol: in vitro and in vivo studies, NAUNYN-SCHMIEDEBERGS ARCHIVES OF PHARMACOLOGY 391: (4) pp. 371-383., 2018 | | Zilinyi R, Czompa A, Czegledi A, Gajtko A, Pituk D, Lekli I, Tosaki A: The Cardioprotective Effect of Metformin in Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity: The Role of Autophagy., MOLECULES 23: (5) 1184, 2018 | | Haines David D, Tosaki Arpad: Role of Heme Oxygenases in Cardiovascular Syndromes and Co-morbidities., CURRENT PHARMACEUTICAL DESIGN 24: (20) pp. 2322-2325., 2018 | | Szőke Kitti, Czompa Attila, Lekli István, Szabados-Fürjesi Péter, Herczeg Mihály, Csávás Magdolna, Borbás Anikó, Herczegh Pál, Tósaki Árpád: A new, vasoactive hybrid aspirin containing nitrogen monoxide-releasing molsidomine moiety., EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES 131: pp. 159-166., 2019 | | Tosaki Arpad: ArrhythmoGenoPharmacoTherapy, FRONTIERS IN PHARMACOLOGY 11: 616, 2020 | | Zilinyi R; Czompa A; Czegledi A; Gajtko A; Pituk D; Lekli I; Tosaki A: The Cardioprotective Effect of Metformin in Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity: The Role of Autophagy., MOLECULES (ISSN: 1420-3049), 2018 | | Csepanyi E; Czompa A; Szabados-Fürjesi P; Lekli I; Balla J; Balla G; Tosaki A; Bak I: The Effects of Long-Term, Low- and High-Dose Beta-Carotene Treatment in Zucker Diabetic Fatty Rats: The Role of HO-1, INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES (ISSN: 1661-6596) (eISSN: 1422-0067), 2018 | | Tunde Barta; Agnes Tosaki; David Haines; Gyorgy Balla; Istvan Lekli; Arpad Tosaki: Endothelin-1-induced hypertrophic alterations and heme oxygenase-1 expression in cardiomyoblasts are counteracted by beta estradiol: in vitro and in vivo studies, NAUNYN-SCHMIEDEBERGS ARCHIVES OF PHARMACOLOGY (ISSN: 0028-1298) (eISSN: 1432-1912), 2018 | | Gyongyosi A, Szoke K, Fenyvesi F, Fejes Z, Debreceni IB, Nagy B Jr, Tosaki A, Lekli I.: Inhibited autophagy may contribute to heme toxicity in cardiomyoblast cells., Biochem Biophys Res Commun. 2019 Apr 16;511(4):732-738, 2019 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
