 |
Az emberi komplement H-faktor molekulacsalád funkcionális vizsgálata
|
súgó 
nyomtatás 
|
Ezen az oldalon az NKFI Elektronikus Pályázatkezelő Rendszerében nyilvánosságra hozott projektjeit tekintheti meg.
vissza »
|
| |
Projekt adatai |
|
|
| azonosító |
125219 |
| típus |
K |
| Vezető kutató |
Józsi Mihály |
| magyar cím |
Az emberi komplement H-faktor molekulacsalád funkcionális vizsgálata |
| Angol cím |
Studies on the function of human complement factor H family proteins |
| magyar kulcsszavak |
veleszületett immunitás, komplementrendszer, H-faktor, H-faktorral rokon fehérjék, komplement aktiváció |
| angol kulcsszavak |
innate immunity, complement system, factor H, factor H-related proteins, complement activation |
| megadott besorolás |
| Immunológia (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma) | 75 % | | Ortelius tudományág: Immunológia | | Immunológiai betegségek biológiai alapjai (pl. autoimmunitás) (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma) | 25 % |
|
| zsűri |
Immun-, Tumor- és Mikrobiológia |
| Kutatóhely |
Immunológiai Tanszék (Eötvös Loránd Tudományegyetem) |
| résztvevők |
Bencze Dániel
Cserhalmi Marcell
Espárné Schneider Andrea
Hammad Hani
Kárpáti Éva
Kovács Eszter Boglárka
Uzonyi Barbara
|
| projekt kezdete |
2017-10-01 |
| projekt vége |
2022-09-30 |
| aktuális összeg (MFt) |
48.000 |
| FTE (kutatóév egyenérték) |
7.51 |
| állapot |
lezárult projekt |
magyar összefoglaló A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A komplementrendszer a veleszületett immunitás egyik effektor rendszereként fontos szerepet tölt be a kórokozók elleni védelemben és immunfolyamatok szabályozásában. A rendszer működésének zavarai ugyanakkor kóros folyamatokhoz, különböző betegségek kialakulásához vezethetnek. A komplement H-faktor molekulacsalád tagjait számos gyulladásos, autoimmun és fertőző betegséggel hozták kapcsolatba, így például egyes vesebetegségekkel, az időskori makuladegenerációval, szisztémás lupusszal, Meningococcus fertőzéssel.
A H-faktor az alternatív komplementaktivációs út egyik fő szabályozó fehérjéje. Képes saját és nem-saját felszínek megkülönböztetésére, saját felszíneken a komplementaktiváció gátlására. H-faktort kötő fehérjék kifejezése révén ezt használják ki egyes kórokozó mikrobák is a komplementrendszer pusztító hatásától való megmenekülésre. A H-faktorral rokon ún. FHR molekulák szerepe azonban nem tisztázott. Saját eredményeink és mások adatai alapján az FHR fehérjék egyik fő funkciója lehet a H-faktorral való kompetíció révén a komplementaktiváció fokozása. Ezt a H-faktoréval részben átfedő ligandumkötő spektrumuk teheti lehetővé.
A kutatás célja az FHR fehérjék fiziológiás funkcióinak és betegségek kialakulásában játszott szerepüknek a feltárása. Mivel számos H-faktort kötő ligandum (pl. pentraxinok, apoptotikus sejtek, bakteriális fehérjék) a klasszikus és lektin komplementutat gátló C4BP fehérjét is köti, feltételezésünk szerint az FHR-ek kompetíció és pentraxinokkal való kölcsönhatás révén a klasszikus út aktivációját is befolyásolhatják. Kutatásainkkal az FHR fehérjék ligandum spektrumát térképezzük fel és vizsgáljuk a komplementaktivációt befolyásoló funkciójukat.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
A H-faktor molekulacsaládot különböző gyulladásos, autoimmun és fertőző megbetegedésekkel hozták kapcsolatba, elsősorban genetikai asszociációs vizsgálatok alapján. Míg a H-faktor komplementregulációban játszott szerepe elég jól ismert és kutatott, a H-faktorral rokon FHR fehérjék funkciója még nem tisztázott. Csoportunk és mások eredményei szerint egyes FHR fehérjék a H-faktor kompetitív gátlása révén fokozhatják az alternatív komplementút aktivációját. Hipotézisünk szerint az egyes FHR fehérjék különböző, részben egymással, részben a H-faktorral átfedő ligandumkötő spektrummal rendelkeznek. Feltételezzük továbbá, hogy képesek lehetnek a klasszikus út aktivációjának befolyásolására is. A kutatás egyik célja az eddig alig vizsgált FHR-2 molekula részletes funkcionális jellemzése, annak a kérdésnek a megválaszolása, hogy bír-e komplementgátló hatással, vagy inkább a komplementrendszer aktivációját segíti elő. Egy vesebetegségben leírt mutáns FHR-2 jellemzése hozzásegíthet patológiás szerepének megértéséhez is. Vizsgálni kívánjuk továbbá az FHR fehérjéknek a klasszikus utat befolyásoló hatását. Egyik fő kérdésünk, hogy az FHR fehérjék gátolják-e a H-faktor esetében tapasztaltakhoz hasonlóan a klasszikus út szolubilis inhibitorának, a C4b-kötő fehérjének (C4BP) bakteriális és emberi, C4BP-t is kötő ligandumokhoz (pl. pentraxinokhoz, extracelluláris mátrixhoz, apoptotikus sejtekhez) való kötődését, ezáltal fokozva a klasszikus út aktivációját és az opszonizációt. Kérdésünk továbbá, hogy pentraxinokkal kölcsönhatva közvetlenül is fokozhatják-e az FHR fehérjék a klasszikus út aktivációját. A kutatás eredményeként jobban megérthetjük az FHR fehérjék (pato)fiziológiás szerepét.
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
A tervezett kutatás eredményeként tisztázódhat a komplement H-faktorral rokon FHR-2 molekula szerepe a szervezetünkben fiziológiás és egyes patológiás viszonyok között. Az FHR-2 előállításával az összes emberi FHR molekula rendelkezésünkre áll. Az FHR fehérjék ligandumkötő spektrumának megismerésével és egyes komplementgátló molekulákkal való potenciális kompetíciójuk feltárásával megérthetjük, hogy milyen módon járulnak hozzá a komplementrendszer aktiválódásához, az alternatív és klasszikus aktivációs utak befolyásolása révén. Ezen funkciók feltárásával jobban megérthetjük egyes fertőző, valamint gyulladásos és autoimmun betegségek molekuláris patomechanizmusát. Ezek között mind gyakoribb (pl. borréliózis, szisztémás lupusz eritematózusz, időskori makuladegeneráció), mind ritkább (pl. C3 glomerulonefritisz) betegségek megtalálhatók. Az eredmények hasznosulhatnak egyes betegségek kialakulási valószínűségének pontosabb becslésében, valamint közelebb kerülhetünk ezen betegségek kezelésére szolgáló, célzottabb gyógymódok kidolgozásához, például az FHR molekulák bizonyos ligandumokhoz kötődésének vagy funkciójának befolyásolása révén. Ezen felül további kutatási irányok nyílhatnak meg, például kísérletes állatmodellek létrehozására homológ egér vagy patkány FHR molekulák vizsgálatával, vagy transzgén állattörzsek létrehozásával. Mind hazai, mind nemzetközi téren vezető szerepet töltünk be a komplementrendszer és betegségek kapcsolatának kutatásában, elsősorban a H-faktor molekulacsalád funkcionális vizsgálatában. Tudomásunk szerint az FHR molekulák klasszikus utat befolyásoló szerepét még nem vizsgálták. A projekt segítségével az összes emberi FHR fehérjén, egymással összehasonlítva vizsgálhatjuk a molekulák ligandumkötő sajátságait, funkcióit. Egyes molekuláris eszközeink jelenleg egyedülállóak, illetve a terület vezető kutatócsoportjaival van együttműködésünk, ami a projekt sikeres végrehajtását nagymértékben elősegíti.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A veleszületett immunitás részeként a komplementrendszer fontos szerepet tölt be szervezetünk fertőzésekkel szembeni védelmében és immunfolyamatok szabályozásában. A rendszer hibás működése azonban a szervezet saját szöveteit károsíthatja, súlyos betegségeket okozva. Az utóbbi évek kutatásai a komplement H-faktor molekulacsalád tagjait számos betegséggel kapcsolatba hozták. Szemben a komplementaktivációt szabályozó H-faktorral azonban a H-faktorral rokon FHR fehérjék funkciója, így betegségek kialakulásában játszott szerepük is, jórészt ismeretlen, illetve ellentmodásos. Hipotézisünk szerint az FHR fehérjék a szervezetünkben egyes ligandumokhoz és patogén mikrobákhoz kötődve a H-faktor és egy hasonló komplementgátló molekula, a C4b-kötő fehérje aktivitását is gátolhatják. Ezáltal számunkra kedvezően kijátszhatják a patogének egyik gyakori védekezési stratégiáját a komplementrendszer ellen (vagyis megakadályozhatják a szervezetünk komplementgátló molekuláinak "eltérítését"), ugyanakkor viszont az emberi szervezeten belül is gyengíthetik bizonyos körülmények között a H-faktor és a C4b-kötő fehérje saját szöveteket, sejteket a komplementrendszer túlzott aktivációjának káros hatásától védő szerepét. A kutatás célja a még alig vizsgált FHR-2 molekula funkciójának részletes vizsgálata, valamint annak felderítése, milyen módon befolyásolják az FHR fehérjék a C4b-kötő fehérje funkcióját és az ún. klasszikus komplementút aktivációját. Ezáltal jobban megérthetjük az FHR molekulák fertőzések elleni védekezésben betöltött szerepét, valamint egyes betegségek kialakulását, ami hozzájárulhat új megelőzési és gyógyítási eljárások kidolgozásához.
| angol összefoglaló Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
The complement system is a major effector system of innate immunity and plays important roles in the protection against infections and the regulation of immune responses. However, inappropriate and excessive complement activation may lead to pathological conditions and various diseases. Members of the complement factor H protein family are implicated in several inflammatory, autoimmune and infectious diseases, such as certain kidney diseases, age-related macular degeneration, systemic lupus erythematosus, and meningococcal infection. Factor H is the main soluble regulator of the alternative complement pathway. It can discriminate between self and nonself surfaces, and inhibits complement activation on self. This activity is hijacked by a number of pathogenic microorganisms that sequester host factor H from body fluids to evade the action of the complement system. The role of the five human factor H-related (FHR) proteins is, however, unclear. Recent works by us and others point to a major function of FHRs as competitive inhibitors of factor H, due to their partly overlapping ligand spectrum with that of factor H, resulting in enhanced complement activation. The aim of the proposed research is to unravel the function of the FHR proteins in health and disease. Several factor H binding ligands (e.g., pentraxins, apoptotic cells, bacterial proteins) also bind the classical/lectin complement pathway inhibitor C4b-binding protein (C4BP). We propose to study the potential role of FHRs in classical complement pathway activation via their interactions with pentraxins and as antagonists of C4BP. Our research will reveal the ligand spectrum of FHRs and their function in complement.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
Genetic studies linked the members of the human complement factor H gene and protein family to various inflammatory, autoimmune and infectious diseases. Whereas the function of factor H as a complement inhibitor is well established, little is known about the role of the factor H-related (FHR) proteins in health and disease. Recent results from our group and others’ work suggest a major role for the FHRs as enhancers of alternative pathway activation by acting as competitive inhibitors of factor H. We hypothesize a distinct but in part overlapping ligand and activity spectrum among the factor H family proteins. Furthermore, we propose that the FHRs may influence classical pathway activation, too. One of the aims of the proposed research is the detailed functional characterization of FHR-2, which has been scarcely studied to date. We will assess its capacity to inhibit or, on the contrary, promote complement activation. Characterization of a disease-associated mutant FHR-2 may also help understand its role in kidney disease. We also aim to investigate whether the FHRs are also competitive inhibitors of the classical/lectin pathway regulator C4b-binding protein (C4BP) on ligands such as pentraxins, extracellular matrix proteins, apoptotic cells and bacterial C4BP binding proteins, thus enhancing classical pathway activation and opsonization. A further point to clarify if FHRs interacting with pentraxins can directly activate the classical pathway or enhance its activity. The results will help us understand the role of FHRs in health and disease.
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
As a result of the project we expect to understand the role of the factor H-related protein FHR-2 in health and disease. By cloning and expressing FHR-2, we will have all the human FHR proteins at hand. Revealing the ligand binding spectrum of the FHR proteins and unfolding their competitive capacity against complement regulators will lead to understand how FHRs contribute to the activation of the complement system and by which mechanisms they affect the activation of the alternative and classical pathways. This will help us uncover the molecular pathomechanism of certain infectious, inflammatory and autoimmune diseases, including both rare (e.g. C3 glomerulonephritis) and common (e.g. borreliosis, systemic lupus erythematosus, age-related macular degeneration) ones. The obtained results will be useful in a more precise estimation of the likelihood to develop certain diseases and will also be beneficial for designing tailored therapeutical drugs in these diseases, e.g. by influencing ligand binding or function of the FHR proteins. Our results can also pave the way to new research directions, such as establishing animal models to study the homolog murine or rat FHR proteins, or producing transgenic strains. We are counted among the leader research groups studying the role of complement in diseases, especially the functional characterization of the factor H family proteins, both nationally and internationally. To our knowledge, the link between the FHR molecules and the classical complement pathway has not yet been investigated in any way. Within this project it will be possible to analyze all the human FHR proteins regarding their ligand binding specificity and capacity in a comparative manner. Some of our molecular tools are unique and we have cooperation partners among leaders in the field, which will strongly contribute to the progress and lead to successful realization of the project.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
As part of the innate immunity, the complement system plays an important role in protecting our body against infections, and modulates immune responses and inflammation. Malfunctions of the complement system can, however, lead to tissue damage causing severe diseases. Recent research has linked the factor H gene and protein family to several diseases. In contrast to the complement regulator factor H, the function(s) of the factor H-related proteins and their role in disease development is largely unknown or contradictory. We hypothesize that the FHR proteins, by binding to certain host and microbial ligands, can inhibit the complement regulatory activity of factor H and of the similar soluble complement regulator C4b-binding protein. By competing with these regulators, FHRs can prevent microbes from binding these host molecules and exploiting their protective activity, a common strategy of pathogens to escape from the complement system. The same competition, however, can lead to destruction of our own tissues under certain conditions (e.g. on altered self ligands), when these regulators cannot inhibit excessive complement activation. The aim of the research is the detailed characterization of the scarcely studied FHR-2 molecule in order to understand its function, as well as revealing how the FHR proteins modulate the function of C4b-binding protein and thus the activation of the so-called classical complement pathway. The results will help us better understand the contribution of FHR molecules both to the immune response against pathogenic microbes and to the development of certain diseases, which can advance the prevention and therapy of these diseases.
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
Közleményjegyzék |
|
|
| Sánchez-Corral P, Pouw RB, López-Trascasa M, Józsi M: Self-Damage Caused by Dysregulation of the Complement Alternative Pathway: Relevance of the Factor H Protein Family, Front Immunol. 9:1607. doi: 10.3389/fimmu.2018.01607., 2018 | | Smith R, Appel G, Blom A, Cook HT, D'Agati V, Fakhouri F, Fremeaux-Bacchi V, Józsi M, Kavanagh D, Lambris J, Noris M, Pickering MC, Remuzzi G, Rodriguez de Córdoba S, Sethi S, van der Vlag J, Zipfel PF, Nester C: C3 glomerulopathy — understanding a rare complement-driven renal disease, Nature Reviews Nephrology (accepted), 2019 | | Sánchez-Corral P, Pouw RB, López-Trascasa M, Józsi M: Self-Damage Caused by Dysregulation of the Complement Alternative Pathway: Relevance of the Factor H Protein Family, Front Immunol. 9:1607. doi: 10.3389/fimmu.2018.01607., 2018 | | Smith R, Appel G, Blom A, Cook HT, D'Agati V, Fakhouri F, Fremeaux-Bacchi V, Józsi M, Kavanagh D, Lambris J, Noris M, Pickering MC, Remuzzi G, Rodriguez de Córdoba S, Sethi S, van der Vlag J, Zipfel PF, Nester C: C3 glomerulopathy — understanding a rare complement-driven renal disease, Nature Reviews Nephrology. 2019 Mar;15(3):129-143. doi: 10.1038/s41581-018-0107-2., 2019 | | Singh DK, Németh T, Papp A, Tóth R, Lukácsi S, Heidingsfeld O, Dostal J, Vágvölgyi C, Bajtay Z, Józsi M, Gácser A: Functional Characterization of Secreted Aspartyl Proteases in Candida parapsilosis., mSphere. 2019 Aug 21;4(4). pii: e00484-19. doi: 10.1128/mSphere.00484-19., 2019 | | Cserhalmi M, Papp A, Brandus B, Uzonyi B, Józsi M: Regulation of regulators: role of the complement factor H-related proteins, Seminars in Immunology (Epub 2019 Nov 19), doi: 10.1016/j.smim.2019.101341, 2019 | | Smith R, Appel G, Blom A, Cook HT, D'Agati V, Fakhouri F, Fremeaux-Bacchi V, Józsi M, Kavanagh D, Lambris J, Noris M, Pickering MC, Remuzzi G, Rodriguez de Córdoba S, Sethi S, van der Vlag J, Zipfel PF, Nester C: C3 glomerulopathy — understanding a rare complement-driven renal disease, Nature Reviews Nephrology. 2019 Mar;15(3):129-143. doi: 10.1038/s41581-018-0107-2., 2019 | | Singh DK, Németh T, Papp A, Tóth R, Lukácsi S, Heidingsfeld O, Dostal J, Vágvölgyi C, Bajtay Z, Józsi M, Gácser A: Functional Characterization of Secreted Aspartyl Proteases in Candida parapsilosis., mSphere. 2019 Aug 21;4(4). pii: e00484-19. doi: 10.1128/mSphere.00484-19., 2019 | | Cserhalmi M, Papp A, Brandus B, Uzonyi B, Józsi M: Regulation of regulators: role of the complement factor H-related proteins, Seminars in Immunology (Epub 2019 Nov 19), doi: 10.1016/j.smim.2019.101341, 2019 | | Kárpáti É, Papp A, Schneider AE, Hajnal D, Cserhalmi M, Csincsi ÁI, Uzonyi B, Józsi M.: Interaction of the Factor H Family Proteins FHR-1 and FHR-5 With DNA and Dead Cells: Implications for the Regulation of Complement Activation and Opsonization, Front Immunol. 11:1297. doi: 10.3389/fimmu.2020.01297., 2020 | | Garam N, Cserhalmi M, Prohászka Z, Szilágyi Á, Veszeli N, Szabó E, Uzonyi B, Iliás A, Aigner C, Schmidt A, Gaggl M, Sunder-Plassmann G, Bajcsi D, Brunner J, Dumfarth A, Cejka D, Flaschberger S, Flögelova H, Haris Á, Hartmann Á, Heilos A, Mueller T, Rusai K, Arbeiter K, Hofer J, Jakab D, Sinkó M, Szigeti E, Bereczki C, Janko V, Kelen K, Reusz GS, Szabó AJ, Klenk N, Kóbor K, Kojc N, Knechtelsdorfer M, Laganovic M, Lungu AC, Meglic A, Rus R, Kersnik Levart T, Macioniene E, Miglinas M, Pawłowska A, Stompór T, Podracka L, Rudnicki M, Mayer G, Rysava R, Reiterova J, Saraga M, Seeman T, Zieg J, Sládková E, Stajic N, Szabó T, Capitanescu A, Stancu S, Tisljar M, Galesic K, Tislér A, Vainumäe I, Windpessl M, Zaoral T, Zlatanova G, Józsi M,* Csuka D* (* equal contributions): FHR-5 Serum Levels and CFHR5 Genetic Variations in Patients With Immune Complex-Mediated Membranoproliferative Glomerulonephritis and C3-Glomerulopathy., Front Immunol. 12:720183. doi: 10.3389/fimmu.2021.720183., 2021 | | Kárpáti É, Kremlitzka M, Sándor N, Hajnal D, Schneider AE, Józsi M.: Complement Factor H Family Proteins Modulate Monocyte and Neutrophil Granulocyte Functions., Front Immunol. 12:660852. doi: 10.3389/fimmu.2021.660852., 2021 | | Garam N, Cserhalmi M, Prohászka Z, Szilágyi Á, Veszeli N, Szabó E, Uzonyi B, Iliás A, Aigner C, Schmidt A, Gaggl M, Sunder-Plassmann G, Bajcsi D, Brunner J, Dumfarth A, Cejka D, Flaschberger S, Flögelova H, Haris Á, Hartmann Á, Heilos A, Mueller T, Rusai K, Arbeiter K, Hofer J, Jakab D, Sinkó M, Szigeti E, Bereczki C, Janko V, Kelen K, Reusz GS, Szabó AJ, Klenk N, Kóbor K, Kojc N, Knechtelsdorfer M, Laganovic M, Lungu AC, Meglic A, Rus R, Kersnik Levart T, Macioniene E, Miglinas M, Pawłowska A, Stompór T, Podracka L, Rudnicki M, Mayer G, Rysava R, Reiterova J, Saraga M, Seeman T, Zieg J, Sládková E, Stajic N, Szabó T, Capitanescu A, Stancu S, Tisljar M, Galesic K, Tislér A, Vainumäe I, Windpessl M, Zaoral T, Zlatanova G, Józsi M,* Csuka D* (* equal contributions): FHR-5 Serum Levels and CFHR5 Genetic Variations in Patients With Immune Complex-Mediated Membranoproliferative Glomerulonephritis and C3-Glomerulopathy., Front Immunol. 12:720183. doi: 10.3389/fimmu.2021.720183., 2021 | | Kárpáti É, Kremlitzka M, Sándor N, Hajnal D, Schneider AE, Józsi M.: Complement Factor H Family Proteins Modulate Monocyte and Neutrophil Granulocyte Functions., Front Immunol. 12:660852. doi: 10.3389/fimmu.2021.660852., 2021 | | Papp A, Papp K, Uzonyi B, Cserhalmi M, Csincsi ÁI, Szabó Z, Bánlaki Z, Ermert D, Prohászka Z, Erdei A, Ferreira VP, Blom AM, Józsi M: Complement Factor H-Related Proteins FHR1 and FHR5 Interact With Extracellular Matrix Ligands, Reduce Factor H Regulatory Activity and Enhance Complement Activation., Front Immunol. 13:845953. doi: 10.3389/fimmu.2022.845953., 2022 | | Józsi M, Barlow PN, Meri S.: Editorial: Function and Dysfunction of Complement Factor H, Front Immunol. 12:831044. doi: 10.3389/fimmu.2021.831044., 2022 | | Matola AT, Józsi M, Uzonyi B.: Overview on the role of complement-specific autoantibodies in diseases., Mol Immunol. 151:52-60. doi: 10.1016/j.molimm.2022.08.011., 2022 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
