Új mechanizmusok az allergiás gyulladás kialakulásában  részletek

súgó  nyomtatás 
vissza »
 

Projekt adatai

  
azonosító
125337
típus K
Vezető kutató Bácsi Attila
magyar cím Új mechanizmusok az allergiás gyulladás kialakulásában
Angol cím Novel mechanisms in the development of allergic inflammation
magyar kulcsszavak gyulladás, allergia, veleszületett immunitás, oxidatív stressz
angol kulcsszavak inflammation, allergy, innate immunity, oxidative stress
megadott besorolás
Az előbbiekhez köthető betegségek biológiai alapjai (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma)70 %
Immunológiai betegségek biológiai alapjai (pl. autoimmunitás) (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma)30 %
zsűri Immun-, Tumor- és Mikrobiológia
Kutatóhely ÁOK Immunológiai Intézet (Debreceni Egyetem)
résztvevők Fekete Tünde
Gogolák Péter
Hajas György
Lányi Árpád
Muzsai Szabolcs
Sütő Máté István
Varga Alíz
Varga Zsófia
projekt kezdete 2017-09-01
projekt vége 2022-02-28
aktuális összeg (MFt) 30.896
FTE (kutatóév egyenérték) 9.51
állapot lezárult projekt
magyar összefoglaló
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
Korábbi kísérleteinkben kimutattuk, hogy a pollenszemek és a belőlük készített allergén kivonatok NAD(P)H oxidáz aktivitással rendelkeznek. A növényi enzimek által termelt reaktív oxigéngyökök oxidatív stresszt indukálnak a légutakban a pollen expozíciót követően. Ez az oxidatív stressz a neutrofil granulociták gyors beáramlását eredményezi a légutakba, és felerősíti az allergén által elindított allergiás válaszokat a már szenzitizált egyénekben. Tervezett kísérleteinkben azt vizsgáljuk, hogy a pollen expozíció hogyan képes „vészjeleket” kiváltani a légúti hámsejtekből. Ezek a vészjelek ugyanis hozzájárulhatnak a veleszületett limfoid sejtek és a dendritikus sejtek aktiválódásához, és ez által a pollen allergének elleni adaptív immunválasz kialakulásához. Konkrétan azt kívánjuk meghatározni, hogy a „vészjelek” kialakulásában milyen szerepet játszanak a pollen-eredetű reaktív oxigéngyökök, valamint a TLR4 receptor által közvetített szignál útvonalak. Kísérleteink eredményei hozzájárulhatnak olyan új módszerek kidolgozásához, amelyek gátolhatják, vagy megakadályozhatják a pollen allergénekkel szembeni szenzitizáció kialakulását.

Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Ahhoz hogy egy, a szervezet számára idegen anyag, vagy egy allergén erős adaptív immunválaszt tudjon kiváltani, az szükséges, hogy a veleszületett immunitás sejtjeiből „vészjeleket” váltson ki. Nem teljesen világos, hogy a pollenek milyen mechanizmussal képesek ilyen „vészjeleket” indukálni. Korábbi kísérleteinkben kimutattuk, hogy a pollenszemek és a belőlük készített allergén kivonatok NAD(P)H oxidáz aktivitással rendelkeznek, így reaktív oxigéngyökök képzésére képesek. Kísérleteinkben azt vizsgáljuk, hogy a pollen-eredetű reaktív gyököknek, és TLR4 receptor által közvetített szignáloknak milyen szerepe van a légúti hámsejtekből pollen expozíciót követően felszabaduló „vészjelek” kiváltásában. Tanulmányozzuk továbbá, hogy a reaktív oxigéngyökök hogyan befolyásolják a nyálkahártya egyéb fontos komponenseinek (veleszületett limfoid sejtek és a plazmacitoid dendritikus sejtek) működését.

Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
Az allergiás kórképek ma már népbetegségnek számítanak, amelyek jelentősen befolyásolják az életminőséget. A betegek túlnyomó többségénél csak tüneti terápia alkalmazható, nem valósítható meg a deszenzitizáció. Kísérleteink eredményei hozzájárulhatnak ahhoz, hogy jobban megértsük azokat a folyamatokat, amelyek a légutakban zajlanak közvetlenül a pollen expozíciót követően. Amennyiben sikerül azonosítani, hogy a pollenek milyen mechanizmusokkal aktiválják a légúti hámsejteket, és a veleszületett immunrendszer más sejtjeit, ez elvezethet olyan módszerek kifejlesztéséhez, amelyekkel a pollen allergének elleni adaptív immunválaszok csökkenthetők, vagy megakadályozhatók. Claudia Traidl-Hoffmann és munkacsoportja (München) számos cikket publikált a pollenekből felszabaduló anyagok immunmoduláló hatásáról, Magyarországon a mi munkacsoportunk foglalkozik ezzel a témával.

A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
Az allergiás megbetegedések közé tartozó asztma és az allergiás rinitisz előfordulási gyakorisága az elmúlt évtizedekben drámain megnőtt a fejlett országokban; ezt a jelenséget asztma vagy allergia "járványnak" is nevezik. A tendencia szerint a betegek száma 15 évenként megduplázódik. Napjainkban az Európai Unióban élő gyermekek 40%-a szenved allergiás megbetegedésektől. Az allergiás betegségek jellemzően negatívan befolyásolják a betegek életminőségét és tekintélyes szociális-gazdasági terhet jelentenek az egészségügyi ellátás számára a magas kezelési költségek miatt. Ma már viszonylag jól ismerjük azokat a mechanizmusokat, amelyek révén a belélegzett allergének kiváltják a klinikai tüneteket a szenzitizált egyénekben, de sokkal kevesebbet tudunk arról, hogy az egyébként ártalmatlan pollen-eredetű allergének hogyan aktiválják az emberekben a veleszületett immunrendszert. Jelenleg főként tüneti kezelések állnak rendelkezésre az allergiás betegségek „szinten tartására”; ezért fontos lenne azoknak a légúti allergének által kiváltott korai molekuláris és sejtes folyamatoknak a minél pontosabb megismerése, melyek az allergiás válaszreakciók kialakulásában vesznek részt. A tervezett munkában pontosan ezekre a légúti nyálkahártyában zajló korai folyamatokra fókuszálunk. Kísérleteink eredményei a pollen komponenseivel szemben kialakuló allergiás immunválasz kivédésére vagy megszüntetésére irányuló új stratégiák kifejlesztéséhez vezethetnek.
angol összefoglaló
Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
In our earlier studies we have shown that pollen grains and their extracts possess NAD(P)H oxidase activity, tightly associated with their allergic effect. Upon exposure to pollen grains reactive oxigen radicals produced by plant oxidases induce oxidative stress in the airways, resulting in rapid immigration of granulocytes, augmenting ongoing allergic responses in sensitized individuals. The current proposal describes our plan to investigate the mechanisms by which exposure of the airways to pollen grains leads to initiation of “danger signals”, which are major activators of allergen-specific adaptive immune responses. In particular, we plan to determine the role of toll-like receptor 4-induced signals and the contribution of pollen-derived oxidative species in the release of danger signals. Our experiments should bring new insight in our current understanding of the sensitization process of pollen allergies and identify new pharmacological targets for the inhibition of the allergic reaction in its initiation phase.

What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
“Danger signals” released by cells of the innate arm of the immune system are essential for the induction of a strong adaptive immune response to foreign materials including allergens. It is not entirely clear which mechanisms contribute to generation of danger signals induced by exposure to pollen grains. In our earlier experiments we have demonstrated that pollen grains and their extracts possess NAD(P)H oxidase activity, thus they are able to produce oxidative radicals. Here we propose to investigate the role of pollen-derived reactive oxidative species and that of Toll-like receptor4-derived signaling in the release of danger signals by the airway epithelium. We also plan to study the effect of pollen-derived reactive oxidative species on the activity of type-2 innate lymphocytes, and plasmacytoid dendritic cells, two cell types with major functional importance in the development of allergic reactions.

What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
Allergy is becoming the most common disease in the Western populations with a serious impact on the quality of life of affected individuals. For most patients, desensitization is not an option leaving the treatment of the symptoms the only choice of therapy. Our experiments may significantly improve our understanding of the events occurring in the airway epithelium of allergic individuals directly after exposure to pollen grains. We have designed experiments to identify mechanisms activating the cells of the airway epithelium and the other components of the innate immune system associated with mucosal surfaces. Identification of these mechanisms should lead to development of improved therapies to inhibit or at least diminish the adaptive immune response against pollen particles. Except for a few groups in abroad, for example the group of Claudia Traidl-Hoffmann in Munich, Germany, the role of pollen-released substances in the modulation of immune responses is largely neglected by the field. In Hungary we are the only group working on this subject persistently.

Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
The prevalence of allergic diseases, like asthma and allergic rhinitis, has dramatically increased in the last decades in industrialized countries; this phenomenon has been called asthma and allergy epidemic. According to this tendency, the patients’ number is doubled in every 15 years, and nowadays up to 40 percent of children suffer from allergic diseases in the European Union. Allergic disorders are characterized by significant negative effects on personal life quality and induce a considerable socio-economic impact due to health care utilization and treatment costs. Although many details of the mechanism by which inhaled allergens induce the development of clinical symptoms in sensitized patients are relatively well described, it is still poorly understood how harmless pollen-derived allergens can activate the innate arm of the human immune system. Currently mainly symptomatic treatments are available for maintaining of allergies; therefore, it is important to recognize the early molecular and cellular events after exposure to airborne allergens, which contribute to the development of allergic responses. In the proposed work we are focusing on these early events in airway epithelium. Our findings may lead to develop new strategies to avoid or abrogate allergic immune responses against pollen components.




 

Zárójelentés

  
kutatási eredmények (magyarul)
A pollenallergia egyre gyakoribb és jelentősen rontja az érintett egyének életminőségét. A legtöbb betegnél a deszenzitizáció nem megoldható, így a tüneti kezelés az egyetlen terápiás lehetőség. Kísérleteinkben a pollenszemek belélegzését követő korai események mechanizmusát vizsgáltuk, hogy új lehetséges terápiás célpontokat keressünk. Korábban kimutattuk, hogy pollen expozíció oxidatív stresszt indukál a légutakban. A túlzott mennyiségű reaktív oxigéngyökök módosíthatják a makromolekulákat, így a DNS-t is. Az egyik leggyakoribb DNS károsodás a 7,8-dihidro-8-oxoguanin (8-oxoG) kialakulása, amelyet a 8-oxoguanin DNS glikoziláz 1 (OGG1) által elindított bázis excíziós repair (BER) mechanizmus javít ki. Nemrégiben derült ki, hogy az OGG1 az oxidált purinok javításában betöltött szerepe mellett, guanin-nukleotid cserélő faktor aktivitással is rendelkezik, ha a 8-oxoG-nal komplexet képez. Jelen kísérleteinkben kimutattuk, hogy a pollenszemekkel történő kontaktus fokozza a 8-oxoG mennyiségét a légúti hámsejtekben. Bizonyítékot szolgáltattunk arról, hogy az OGG1-BER specifikus terméke, a szabad 8-oxoG képes aktiválni a humán monocita-eredetű dendritikus sejteket és a veleszületett immunitás más sejtjeit is, így hozzájárulhat az allergiás reakciók kialakulásához.
kutatási eredmények (angolul)
Pollen allergy is becoming more common and significantly impairs the quality of life of affected individuals. In most patients, desensitization is not feasible, so symptomatic treatment is the only therapeutic option. In our experiments, we investigated the mechanism of early events following inhalation of pollen grains to reveal new potential therapeutic targets. We have previously shown that pollen exposure induces oxidative stress in the airways. Excessive amounts of reactive oxygen species can modify macromolecules, including DNA. One of the most common DNA damage is the formation of 7,8-dihydro-8-oxoguanine (8-oxoG), which is repaired by a base excision repair (BER) mechanism initiated by 8-oxoguanine DNA glycosylase 1 (OGG1). It has recently been shown that in addition to its role in repairing oxidized purines, OGG1 also has guanine nucleotide exchange factor activity when complexed with 8-oxoG. In our present experiments, we have shown that contact with pollen grains increases the amount of 8-oxoG in airway epithelial cells. We have provided evidence that the specific product of OGG1-BER, free 8-oxoG, can activate human monocyte-derived dendritic cells and other cells of innate immunity, thus contributing to the development of allergic reactions.
a zárójelentés teljes szövege https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=125337
döntés eredménye
igen





 

Közleményjegyzék

  
Pázmándi K, Sütő M, Fekete T, Varga A, Boldizsár E, Boldogh I, Bácsi A.: Oxidized base 8-oxoguanine, a product of DNA repair processes, contributes to dendritic cell activation., Free Radic Biol Med. 2019;143:209-220., 2019
Hajas G., Bácsi A.: Ragweed pollen can induce ROS in human airway epithelial cells via NADPH oxidase and cyclooxygenase, Immunológiai Szemle 2019, XI. évf., 3. szám, 27. o, 2019
Agod Z, Fekete T, Budai MM, Varga A, Szabo A, Moon H, Boldogh I, Biro T, Lanyi A, Bacsi A, Pazmandi K: Regulation of type I interferon responses by mitochondria-derived reactive oxygen species in plasmacytoid dendritic cells., REDOX BIOLOGY 13: pp. 633-645., 2017
Hajas G., Bácsi A.:: A PARLAGFŰ POLLEN FOKOZZA AZ INTRACELLULÁRIS KÁLCIUM SZINTET ÉS ROS-FÜGGETLEN MÓDON INDUKÁL IL-8 TERMELÉST BRONCHIÁLIS HÁMSEJTEKBEN, Immunológiai Szemle 2020, XII. évf., 3. szám, 29. o, 2020
Veréb Z, Mázló A, Szabó A, Póliska S, Kiss A, Litauszky K, Koncz G, Boda Z, Rajnavölgyi É, Bácsi A.: Vessel Wall-Derived Mesenchymal Stromal Cells Share Similar Differentiation Potential and Immunomodulatory Properties with Bone Marrow-Derived Stromal Cells, Stem Cells Int. 2020 Oct 21;2020:8847038., 2020
Majai GE, Gogolák P, Tóth M, Hodrea J, Horváth D, Fésüs L, Rajnavölgyi É, Bácsi A.: Autologous apoptotic neutrophils inhibit inflammatory cytokine secretion by human dendritic cells, but enhance Th1 responses, FEBS Open Bio. 2020 May 30;10(8):1492-502., 2020
Hajas G., Varga A., Bácsi A.:: Parlagfű pollen expozíciót követően a bronchiális epitél sejtekből felszabaduló oxidált guanin aktiválja a veleszületett limfocitákat, Immunológiai Szemle ,XIII. évf., 3. szám, 33. o,, 2021
Mázló A, Kovács R, Miltner N, Tóth M, Veréb Z, Szabó K, Bacskai I, Pázmándi K, Apáti Á, Bíró T, Bene K, Rajnavölgyi É, Bácsi A.: MSC-like cells increase ability of monocyte-derived dendritic cells to polarize IL-17-/IL-10-producing T cells via CTLA-4, iScience. 2021 Mar 15;24(4):102312, 2021
Tóth EÁ, Turiák L, Visnovitz T, Cserép C, Mázló A, Sódar BW, Försönits AI, Petővári G, Sebestyén A, Komlósi Z, Drahos L, Kittel Á, Nagy G, Bácsi A, Dénes Á, Gho YS, Szabó-Taylor KÉ, Buzás EI.: Formation of a protein corona on the surface of extracellular vesicles in blood plasma, J Extracell Vesicles. 2021 Sep;10(11):e12140., 2021
Hajas G., Varga A., Bácsi A.: Parlagfű pollen expozíciót követően a bronchiális epitél sejtekből felszabaduló oxidált guanin aktiválja a veleszületett limfocitákat, Immunológiai Szemle ,XIII. évf., 3. szám, 33. o, 2021
Zheng X, Wang K, Pan L, Hao W, Xue Y, Bacsi A, Vlahopoulos SA, Radak Z, Hazra TK, Brasier AR, Tanner L, Ba X, Boldogh I:: Innate Immune Responses to RSV Infection Facilitated by OGG1, an Enzyme Repairing Oxidatively Modified DNA Base Lesions, J Innate Immun. 2022 May 5:1-22. doi: 10.1159/000524186, 2022
Sütő Máté István: RIG-I aktivaciot es 8-oxoguanin altal kivaltott szignalokat koveto valtozasok a human dendritikus sejtekben, Debreceni Egyetem Elektronikus Archívum, 2021
Türk-Mázló Anett: Characterization of vessel wall-derived mesenchymal stromal cells and investigation of the effects of mesenchymal stromal cell-like cells on the differentiation of monocytes, Debreceni Egyetem Elektronikus Archívum, 2021




 

Projekt eseményei

  
2022-01-28 11:17:28
Résztvevők változása
2020-09-28 17:00:07
Résztvevők változása



vissza »