 |
A cukorbetegséghez kapcsolodó érrendszeri meszesedés vizsgálata és egy potenciális terápia preklinikai tesztelése
|
súgó 
nyomtatás 
|
Ezen az oldalon az NKFI Elektronikus Pályázatkezelő Rendszerében nyilvánosságra hozott projektjeit tekintheti meg.
vissza »
|
| |
Projekt adatai |
|
|
| azonosító |
128003 |
| típus |
PD |
| Vezető kutató |
Pomozi Viola |
| magyar cím |
A cukorbetegséghez kapcsolodó érrendszeri meszesedés vizsgálata és egy potenciális terápia preklinikai tesztelése |
| Angol cím |
Investigation of diabetes-related cardiovascular calcification and preclinical testing of a potential therapy |
| magyar kulcsszavak |
diabetes mellitus, ABCC6, lágy szöveti kalcifikáció, érelmeszesedés, pirofoszfát |
| angol kulcsszavak |
diabetes mellitus, ABCC6, soft tissue calcification, vascular calcification, pyrophosphate |
| megadott besorolás |
| Molekuláris Biológia (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma) | 80 % | | Ortelius tudományág: Molekuláris biológia | | Kardiovaszkuláris rendszer (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma) | 20 % | | Ortelius tudományág: Szív- és véredényrendszer |
|
| zsűri |
Molekuláris és Szerkezeti Biológia, Biokémia |
| Kutatóhely |
Molekuláris Élettudományi Intézet (HUN-REN Természettudományi Kutatóközpont) |
| résztvevők |
Váradi András
|
| projekt kezdete |
2018-09-01 |
| projekt vége |
2021-08-31 |
| aktuális összeg (MFt) |
15.807 |
| FTE (kutatóév egyenérték) |
2.40 |
| állapot |
lezárult projekt |
magyar összefoglaló A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
Kutatási eredményeink és irodalmi adatok azt mutatják, hogy:
a) A csökkent ABCC6 expresszió fokozott szív és érrendeszeri kalcifikációhoz, érelmeszesedéshez és diszlipidémiához vezet.
b) Az ABCC6 fehérjének kulcsszerepe van a keringésben lévő pirofoszfát (PPi) szintjének szabályozásában.
c) Abcc6-/- egerek kezelése pirofoszfáttal megakadályozza a lágy szöveti kalcifikáció kialakulását, bizonyítva a PPi alapvető szerepét a kalcifikáció szabályozásában.
d) A cukorbetegség és az ABCC6 hiányának következtében kialakuló meszesedési tünetek nagyon hasonlóak, és a csökkent ABCC6 működés nagy mértékben felerősíti a cukorbetegséghez kapcsolódó lágy szöveti kalcifikációs tüneteket.
Ezek alapján azt feltételezzük, hogy az ABCC6 fehérjének szerepe lehet a cukobetegség következtében kialakuló kalcifikáció szabályozásában, valamint hogy a cukorbetegség következtében kialakuló szív és érrendszeri kalcifikáció megelőzhető PPi kezeléssel.
Célkitűzésünk tehát egyrészt az ABCC6 szerepének meghatározása a cukorbetegség következtében kialakuló érrendszeri meszesedésben, másrészt a PPi kezelés hatékonyságának preklinikai tesztelése a cukorbetegséghez kapcsolódó érrendszeri meszesedés megakadályozásában.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Hipotézisünk, hogy az ABCC6 fehérjének szerepe lehet a cukobetegség következtében kialakuló kalcifikáció szabályozásában, hiszen csökkent ABCC6 expresszió nagyobb mértékű érrendszeri meszesedéshez vezet.
Feltételezzük továbbá, hogy a cukorbetegség következtében kialakuló szív és érrendszeri kalcifikáció megelőzhető PPi kezeléssel. Több kísérleti erdmény is arra utal, hogy a csökkent ABCC6 működés nagy mértékben felerősíti a cukorbetegséghez kapcsolódó meszesedési tüneteket. Annak érdekében, hogy meghatározzuk az ABCC6 szerepét a diabetikus kalcifikáció szabályozásában, Abcc6-/- egereket keresztezünk ob/ob egerekkel, amely a cukorbetegség széles körben alkalmazott modellje. Különböző Abcc6 expressziós szinttel rendelkező egereket fogunk tenyészteni (ob/ob; ob/ob x Abcc6+/-; ob/ob x Abcc6-/-). Összehasonlítva ezekben az egerekben az érrendszeri kalcifikáció mértékét, valamint a kalcifikációt befolyásoló egyéb gének expressziójának szintjét, választ kaphatunk arra, hogy az ABCC6 hogyan járul hozzá a kalcifikáció kialakulásához.
Korábbi munkáinkban már bemutattuk, hogy a PPi kezelés megakadályozza az ABCC6 hiányához köthető lágy szöveti meszesedés kialakulását. Mivel az ABCC6 hiányában kialakuló kalcifikáció nagyon hasonló a cukorbetegekben kialakuló kalcifikációhoz, feltételezzük, hogy a PPi kezelés a cukorbetegség következtében kialakuló lágy szöveti meszesedést is képes megakadályozni.
A preklinikai tesztelést a cukorbeteg ob/ob egereken fogjuk végezni, összehasonlítva az érrendszeri meszesedés mértékét pirofoszfáttal kezelt és kezeletlen állatokban.
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
A cukorbetegség következtében kialakuló érrendszeri meszesedés kialakulásának és szabályozásának megértése mind a kutatók, mind az orvosok számára fontos. Megfelelő étrend fogyasztása és az egészséges életmód nagy mértékben képes csökkenteni a cukorbetgség és az ehhez kapcsoló egyéb komplikácók kialakulását. Ennek ellenére a szív és érrendszeri problémák miatt bekövetkező halálesetek száma a cukorbetegek körében folyamatosan nő, és jelenleg nem áll rendelkezésre olyan kezelés, amely megállítaná a szív és érrendszeri meszesedést.
Az ABCC6 fehérjének éveken át nem tulajdonítottak nagy jelentőséget, a fehérjét kódoló gén mutációi mindössze egy nagyon ritka öröklődő meszesedési betegség kialakulásához vezetnek. Az elmúlt évek során azonban számos olyan kísérleti eredmény született, amely az ABCC6 fehérjének egy szélesebb körű, gyakori betegségeket (pl. cukorbetegség, érelmeszesedés) is érintő szabályozó funkciójára utal. Az ebben a pályázatban megfogalmazott célkitűzéseink az első olyan kísérletek, amelyek az ABCC6 fehérje lehetséges szerepét vizsgálják a cukorbetegség következtében kialakuló meszesedési tünetek szabályozásában. Az ABCC6 szerepének és működésének megértése különösen fontos, hiszen a népesség 1.25%-a (80 emberből 1) hordoz ABCC6 mutációt.
A PPi molekula preklinikai tesztelése már sikeresnek bizonyult ABCC6 hiányos egerekben. Kísérleteinkkel a PPi kezelés hatékonyságát vizsgálnánk a cukorbetegség következtében kialakuló szív és érrendszeri meszesedés megelőzésére és megállítására, amely problémákra egyelőre nincs közvetlen gyógymód. Mivel a PPi egy FDA által jóváhagyott molekula (amit az élelmiszeripar is széles körben használ állományjavítóként), a PPi kezelés egy biztonságos, olcsó és szájon át alkalmazható terápiás lehetőséget biztosítana a cukorbetegség közetkeztében kialakuló szív és érrendszeri meszesedés megakadályozására.
Összefoglalva, a pályzatban leírt kísérleteink egyrészt segítenek megérteni az ABCC6 fehérje szerepét a cukorbetegségben és az ahhoz kapcsolódó szív és érrendszeri meszesedés kialakulásában, valamint egy biztonságos és olcsó terápiás lehetőséget tesztelnek, amely megakadályozhatja a cukorbetegség közetkeztében kialakuló szív és érrendszeri meszesedés kialakulását.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
2014-ben 422 millió cukorbeteg élt, és a diagnosztizált betegek száma folyamatosan nő. A cukorbetegség következtében egyéb problémák is kialakulnak, leggyakoribb a vese rendelleneség illetve a szív és érrendszer különböző megbetegedései. Ezek a tünetek rendszerint az érintett szövetek meszesedésével is járnak, és a cukorbetegek körében bekövetkező halálesetek többségéért ezek a szövődmények a felelősek. A cukorbetegekben kialakuló meszesedés megállítására jelenleg nincs gyógymód.
Az ABCC6 fehérje fontos szerepet játszik a lágy szöveti kalcifikáció (meszesedés) szabályozásában. Az ABCC6 gén mutációi egy ritka, meszesedéssel járó betegséget okoznak, de az ABCC6-nak fontos szerepe lehet sokkal gyakoribb rendelleneségekben is, mint például a cukorbetegség vagy az érelmeszesedés.
Az ABCC6 fehérje működésének következtében megnő a vérkeringésben lévő pirofoszfát (PPi) szint. A PPi a kalcifikáció fontos gátlószere, tehát ha az ABCC6 hibás működésének következtében lecsökken a PPi szint, az a kalcifikáció fokozódásához vezet. Amikor ABCC6-hiányos egereket pirofoszfáttal kezeltünk, akkor nem alakult ki a lágy szövetek kóros meszesedése. Ebben a pályázatban azt szeretnénk vizsgálni, hogy az ABCC6 hogyan befolyasolja a cukorbetegség következtében kialakuló meszesedést, és hogy a PPi kezelés képes-e a cukorbetegség modelljeként használt egér törzsben is megakadályozni a lágy szöveti kalcifikációt. Eredményeink segítenek megérteni a cukorbetegség legsúlyosabb szövődményének, a szív és érrendszeri meszesedésnek a szabályozását, valamint a PPi kezelés egy biztonságos és olcsó terápiás megoldást nyújtana a meszesedés megakadályozására.
| angol összefoglaló Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Our preliminary data and data from the literature shows that:
a) ABCC6 deficiency leads to enhanced cardiovascular calcification, atherosclerosis and dyslipidemia.
b) ABCC6 function is a key modulator of circulating pyrophosphate (PPi) levels.
c) Supplementation of PPi in Abcc6-/- mice prevented ectopic calcification, demonstrating the key role of PPi in calcification regulation.
d) There is a connection between the cardiovascular calcification phenotype observed in diabetic and Abcc6-deficient conditions.
Based on these findings, we hypothesize that reduced ABCC6 expression in diabetic patients leads to enhanced cardiovascular calcification and that this mineralization can be prevented by PPi supplementation.
To test this hypothesis we propose to evaluate the role of Abcc6 deficiency in vascular calcification in diabetes as well as to determine the efficacy of PPi supplementation in the prevention of diabetic vascular calcification.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
Our hypothesis is that reduced ABCC6 expression in diabetic patients leads to enhanced cardiovascular calcification and that this mineralization can be prevented by PPi supplementation.
Recent evidence suggests that ABCC6 is an important determinant of vascular mineralization in response to diabetes. The association between ABCC6 deficiency and a diabetic environment appears to dramatically aggravate ectopic calcification. In order to determine if the loss or reduction of ABCC6 exacerbates the calcification susceptibility of the diabetic vasculature we will backcross Abcc6-/- mice onto an ob/ob background, a well-established mouse model of diabetes. We will generate ob/ob mice with different Abcc6 expression levels: ob/ob; ob/ob x Abcc6+/-; ob/ob x Abcc6-/-. We will then compare the extent of vascular calcification and levels of local calcification modulators in these mice. The results will elucidate how Abcc6 contributes to the development of soft tissue calcification.
We have shown that PPi supplementation was successful in preventing ABCC6-related calcification. Based on the fact that the calcification phenotypes observed in diabetic patients and in mouse models of diabetes are very similar to ABCC6-related calcification, we expect that PPi supplementation will be beneficial for diabetes-related calcification as well. We will perform a preclinical study using the ob/ob diabetic mouse strain. Mice will be treated with PPi and the extent of vascular calcification will be determined in both treated and untreated mice.
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
Understanding the development and mechanisms of vascular calcification in DM is of great interest to many investigators and clinicians. Maintaining a healthy diet can greatly reduce the symptoms of diabetes; however, there is still an increasing number of deaths caused by cardiovascular complications among diabetic patients and there is no treatment to stop cardiovascular calcification.
For many years, ABCC6 was considered to have little relevance except as the causative gene for a rare heritable disease. However, we (and others) have now assembled a large body of data showing that ABCC6 regulates a calcification phenotype often seen in common diseases. The proposed studies are the first to specifically examine the ABCC6 protein and its probable function as the key regulator of a novel calcification inhibitor pathway in diabetes. This is of great significance as the estimated frequency of heterozygous carriers of ABCC6 mutations in the general population is 1 in 80. We also propose to test PPi supplementation as a therapeutic treatment for the prevention of diabetic vascular calcification, as PPi supplementation was already proved to be successful in the prevention of ABCC6-related soft tissue calcification. Our results therefore may provide a safe, inexpensive and orally available treatment (PPi is an FDA-approved food additive) to prevent diabetes-related cardiovascular calcification.
Overall, this project will help us to elucidate what impact ABCC6 has on diabetes and vascular calcification, and may provide a safe and cheap therapy to prevent diabetes-related vascular calcification.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
According to the report of the World Health Organization, there were 422 million people living with diabetes in 2014, and this number is predicted to increase. Even when controlled, diabetes is the most common cause of renal insufficiency called diabetic kidney disease and certain diseases of the heart. These symptoms are usually accompanied by calcification of the affected tissues (kidneys, heart and arteries), and are the leading cause of death among diabetic patients. Currently there is no treatment available to stop cardiovascular calcification.
ABCC6, a protein mostly expressed in the liver, was shown to play an important role in the regulation of soft tissue calcification. Mutations in the ABCC6 gene cause a rare heritable calcification disorder, but it seems to play an important regulatory role in more common conditions as well, like diabetes and atherosclerosis. ABCC6 increases the level of pyrophosphate (PPi) in the circulation. PPi is an important inhibitor of calcification, therefore when ABCC6 function is impaired there is less PPi, resulting in more calcification. In our previous studies we have shown that supplementing PPi in ABCC6-deficient mice prevented the development of soft tissue calcification. In our present proposal we have two aims: first to explore how ABCC6 influences the cardiovascular calcification developing in diabetic conditions, and second, to test whether PPi supplementation could prevent cardiovascular calcification in a diabetic mouse model as well.
Our results would help better understand the calcification complications in diabetes, and PPi supplementation may provide a safe and cheap treatment to prevent calcification in diabetes.
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
Közleményjegyzék |
|
|
| Shimada B.K., Pomozi V., Zoll J., Kuo S., Martin L., Saux O.L.: ABCC6, pyrophosphate and ectopic calcification: Therapeutic solutions, INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES 22: (9) 4555, 2021 | | Brampton C, Pomozi V, Chen LH, Apana A, McCurdy S, Zoll J, Boisvert WA, Lambert G, Henrion D, Blanchard S, Kuo S, Leftheriotis G, Martin L, Le Saux O: ABCC6 deficiency promotes dyslipidemia and atherosclerosis, Sci Rep, 2021 | | Kozák E, Szikora B, Iliás A, Jani PK, Hegyi Z, Matula Z, Dedinszki D, Tőkési N, Fülöp K, Pomozi V, Várady G, Bakos É, Tusnády GE, Kacskovics I, Váradi A: Creation of the first monoclonal antibody recognizing an extracellular epitope of hABCC6, FEBS Lett, 2021 | | Tőkési N., Kozák E., Fülöp K., Dedinszki D., Hegedűs N., Király B., Szigeti K., Ajtay K., Jakus Z., Zaworski J., Letavernier E., Pomozi V., Váradi A.: Pyrophosphate therapy prevents trauma-induced calcification in the mouse model of neurogenic heterotopic ossification, JOURNAL OF CELLULAR AND MOLECULAR MEDICINE, 2020 | | Letavernier E, Kauffenstein G, Huguet L, Navasiolava N, Bouderlique E, Tang E, Delaitre L, Bazin D, De Frutos M, Gay C, Perez J, Verpont M-C, Haymann J-P, Pomozi V, Zoll J, Le Saux O, Daudon M, Leftheriotis G, Martin L: ABCC6 deficiency promotes development of randall plaque, JOURNAL OF THE AMERICAN SOCIETY OF NEPHROLOGY 29: (9) pp. 2337-2347., 2018 | | Viola Pomozi, Charnelle B. Julian, Janna Zoll, Kevin Pham, Sheree Kuo, Natália Tőkési, Ludovic Martin, András Váradi, Olivier Le Saux: Dietary Pyrophosphate Modulates Calcification in a Mouse Model of Pseudoxanthoma Elasticum: Implication for Treatment of Patients, J Invest Dermatol., 2019 | | Bauer C, Le Saux O, Pomozi V, Aherrahrou R, Kriesen R, Stölting S, Liebers A, Kessler T, Schunkert H, Erdmann J, Aherrahrou Z: Etidronate prevents dystrophic cardiac calcification by inhibiting macrophage aggregation, SCIENTIFIC REPORTS 8: (1) 5812, 2018 | | Kauffenstein Gilles, Yegutkin Gennady G, Khiati Salim, Pomozi Viola, Le Saux Olivier, Leftheriotis Georges, Lenaers Guy, Henrion Daniel, Martin Ludovic: Alteration of Extracellular Nucleotide Metabolism in Pseudoxanthoma Elasticum, JOURNAL OF INVESTIGATIVE DERMATOLOGY 138: (8) pp. 1862-1870., 2018 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
