A bőr sejt-dependens microkörnyezetének hatása rezidens antigén prezentáló sejtekre
Angol cím
Role of cutaneous cell-dependent microenvironment on skin resident antigenpresenting cells
magyar kulcsszavak
Langerhans sejt, bőr, epidermis
angol kulcsszavak
Langerhans cell, skin, epidermis
megadott besorolás
Az előbbiekhez köthető betegségek biológiai alapjai (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma)
100 %
zsűri
Immun-, Tumor- és Mikrobiológia
Kutatóhely
ÁOK Immunológiai Intézet (Debreceni Egyetem)
résztvevők
Bíró Tamás
projekt kezdete
2018-09-01
projekt vége
2021-08-31
aktuális összeg (MFt)
15.807
FTE (kutatóév egyenérték)
2.40
állapot
lezárult projekt
magyar összefoglaló
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára. Az emberi bőr több antigén prezentáló sejtnek ad otthont (Langerhans sejtek, dermális dendritikus sejtek), melyek mind exogén, mind endogén ingerekre képesek válaszolni. Keveset tudunk ugyanakkor arról, hogy milyen szerepet töltenek be lokálisan a bőrben, főleg inaktivált, egészséges bőrben. Jelen kutatási pályázat célja az antigén prezentáló sejtek és szomszédjaik, a keratinociták és szebociták közötti intercelluláris kommunikáció szerepének tisztázása mind kontroll körülmények között, mind gyakori bőrbetegség-modellekben (atópiás ekczéma, pikkelysömör). Ezen kérdések megválaszolására a következő kísérleteket tervezzük: (i) az in vitro differenciáltatott antigén prezentáló sejtek receptor-arzenáljának karakterizálása; (ii) a bőr sejtek (keratinociták, szebociták) által szekretált faktorok hatásának vizsgálata a feltérképezett receptorokon; (iii) az antigénprezentáló sejtek direkt hatásának vizsgálata a keratinociták és szebociták biológiai folyamataira; (iv) legfontosabb eredményeinket in situ emberi szövetben is validáljuk, ezáltal is növelve eredményeink transzlációs értékét. Reményeink szerint jelen kutatási projektünk jelentős új eredményekkel gazdagítja a tudományt a bőr immunsejtjei és a keratinociták valamint szebociták közötti összetett interakciókról. Mivel ezen sejtféleségek számos nagy prevalenciájú bőrbetegség (pl. atópiás ekczéma, pikkelysömör) pathogenezisében kulcsfontosságú szereppel bírnak, ezen alapvető kölcsönhatások tisztázása nagymértékben hozzájárulhat a betegségek hátterében húzódó folyamatok megértéséhez.
Mi a kutatás alapkérdése? Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek. A projekt célja a bőr rezidens dendritikus sejtcsoportjai (Langerhans sejtek, dermális dendritikus sejtek) és nem-immun sejtjei (keratinociták és szebociták) közötti intercelluláris kommunikáció vizsgálata. Korábbi eredményeink alátámasztják azt a hipotézist, miszerint az immun és nem-immunsejtek között egy aktív molekuláris párbeszéd létezik, mely képes a dendritikus sejtek és Langerhans sejtek fenotípusát és funkcióját befolyásolni. Irodalmi adatokból az is kiderül, hogy számos gyulladásos bőrbetegségre (atópiás ekczéma és pikkelysömör) a bőr antigénprezentáló sejtjeinek számbeli és funkcióbeli változása is jellemző, ugyanakkor nem rendelkezünk adatokkal annak vonatkozásában, hogy miként hatnak legközelebbi szomszédjaikra, keratinocitákra és szebocitákra. A kutatás fő kérdéseit az alábbiakban tudjuk összefoglalni: (i) milyen receptorok fejeződnek ki a Langerhans és dendritikus sejteken, amelyek képesek lehetnek a keratinociták és szebociták gyulladásos körülmények között termelt faktoraira válaszolni; (ii) ezen receptorok aktivitása befolyásolja-e a bőr antigénprezentáló sejtjeinek funkcióját; (iii) a dermális dendritikus sejtek és Langerhans sejtek termelnek-e olyan faktorokat melyek közvetlenül befolyásolják a keratinociták és szebociták biológiai tevékenységét? Jelen projektünk a bőr rezidens antigénprezentáló sejtjei és nem immun elemei közötti összetett kommunikációs hálózat feltérképezésével nagy mértékben hozzájárul több gyulladásos bőrbetegség hatékonyabb megértéséhez. Mivel ezen sejttípusok több ilyen betegség (atópiás dermatitis és psoriasis) kulcselemei, összehangolt működésük precíz megértése nagy mértékben elősegíti a betegségek kóroki jellemzését.
Mi a kutatás jelentősége? Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának! Elvárásaink szerint jelen projekt jelentős új tudással bővíti ismereteinket a bőr rezidens antigén prezentáló sejtjek, a keratinociták és szebociták közötti kölcsönhatások terén. Mivel ezen sejteket több gyakori bőrbetegséggel (pl. atópiás dermatitsz és psoriasis) is összefüggésbe hozták, összehangolt működésük precíz megértése nagy mértékben elősegíti a betegségek kóroki jellemzését. Ezen kevéssé kutatott tudományterület mélyebb kiaknázásával a Langerhans sejtek és dendritikus sejtek transzkriptómát is felderíthetjük, hogy ezáltal legközelebbi szomszédjaikkal történő kommunikációjuk részleteit tisztázzuk. Ezen eredményekkel új szignalizációs útvonalakat térképezhetünk fel, mely tágítja tudásunkat a bőr egészséges működésének fenntartásáról a folyamatos kihívásokkal szemben. Az eredményeink transzlációs értékét is felmérjük, ezért hasznosulásuk a jövőben betegség-orientált kutatási projektekben milliók életminőségét javíthatja világszerte. Alapkutatásunk elengedhetetlen a bőr keratinocitái, szebocitái és antigénprezentáló sejtjei közötti komplex intercelluláris kommunikáció megértéséhez. A dermális dendritikus sejtek és Langerhans sejtek életük nagy részét a periférián töltik keratinociták és szebociták szoros szomszédságában, ugyanakkor keveset tudunk egymásra kifejtett hatásaikról, és ennek fontosságáról a bőr élettani működésében. Jelentős tudományos eredmények mutatnak arra, hogy ezen kommunikációs hálózat felborulása felelős lehet gyakori bőrbetegségek, mint például az atópiás dermatitisz és psoriasis fenntartásában.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára. Az emberi bőr immunsejtjei sokféle kihívásnak vannak kitéve mind külső, mind belső forrásból. Az utóbbi években egyre tisztább képünk van arról, hogy ezen sejtek hogyan viselkednek miután aktiválódásuk során kilépnek a bőrből, ám keveset tudunk arról, hogy lokálisan a bőrben milyen hatásaik vannak. Ezen projekt keretében korábbi eredményeinkre építve azt tervezzük vizsgálni, hogy az immunsejtek milyen kölcsönhatásban vannak legközelebbi szomszédjaikkal a bőr legnépesebb sejtféleségével a keratinocitákkal, illetve a lipid-gazdag és barrier formáló szébum termeléséért felelős szebocitákkal. Első lépésként megvizsgáljuk, hogy a bőr immunsejtjei hogyan képesek érzékelni a többi bőr sejtféleség által termelt faktorokat, majd leszűkítjük vizsgálatainkat azon kevés mediátorra amelyek kulcsfontosságú szerepet játszanak az intercelluláris kommunikációban. Ezt követően meghatározzuk, hogy ezen anyagok milyen hatással vannak az immunsejtek biológiai funkcióira, hogy tisztább képet kapjunk arról, hogy ezen sejtek miként szabályozódnak egészséges körülmények között. Ezen eredményeket gyakori bőrbetegségeket (pl. atópiás ekczéma és pikkelysömör) modellező körülményekkel összevetjük. Tervezzük még az immun sejtek bőr sejtekre kifejtett hatását is vizsgálni, hogy ezáltal a nagy prevalenciájú bőrbetegségekben szerepet játszó sejtek közötti két irányú párbeszéd jelentőségét tisztázzuk.
angol összefoglaló
Summary of the research and its aims for experts Describe the major aims of the research for experts. Human skin contains multiple subsets of antigen presenting cells (i.e.: Langerhans cells and dendritic cells) capable of responding to both exogenous and endogenous factors. Little is known, about their role locally in the skin, especially in the steady-state. The current application aims at elucidating the role of intercellular communication between antigen presenting cells and their closest neighbours, keratinocytes and sebocytes in control, steady-state conditions as well as in models of common inflammatory skin diseases, atopic dermatitis and psoriasis. To answer these questions we plan to (i) characterize the receptor-arsenal of in vitro differentiated antigen presenting cells; (ii) investigate the effect of factors secreted by skin cells (keratinocytes and sebocytes) on the identified receptor arsenal of skin antigen presenting cells; (iii) determine how antigen presenting cells influence the biological processes of keratinocytes and sebocytes, two cell types that are proven to interact with these cells in vivo; (iv) validate our most important findings in situ in human tissue to improve the translational potential of our project. We expect that the current project will result in significant new knowledge regarding the complex interactions between skin resident antigen presenting cells and keratinocytes and sebocytes. Since these cells are commonly implicated in a multitude of highly prevalent dermatological diseases such as psoriasis and atopic dermatitis, it is expected that our results will greatly advance our knowledge about the basic interactions which may underlie these diseases.
What is the major research question? Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments. This project aims to further our understanding of intercellular communication between resident dendritic cells subsets (i.e.: Langerhans cells, dermal dendritic cells) and non-immune cells (i.e.: keratinocytes and sebocytes) in the skin. Our preliminary results support the hypothesis that there is an active crosstalk between immune cells and non-immune elements of the skin, and that this intercellular communication can influence the phenotype and function of DCs and LCs. We also know that common skin diseases (atopic dermatitis and psoriasis) are characterized by alterations in the number and function of dermal antigen presenting cells, we know nothing however about how they affect their closest neighbors, keratinocytes and sebocytes. As such the key questions to be addressed may be summed up as follows: (i) what receptors are expressed on Langerhans cells and dendritic cells that may be activated by factors produced by skin cells such as keratinocytes and sebocytes under control and inflammatory conditions; (ii) does the activation of these receptors influence the biological function of skin APCs; (iii) do dermal DCs and epidermal LCs produce cytokines or other factors that directly influence the biology of keratinocytes and sebocytes? We expect that the current project will result in significant new knowledge regarding the complex interactions between skin resident APCs and keratinocytes and sebocytes. Since these cells are commonly implicated in a multitude of highly prevalent dermatological diseases such as psoriasis and atopic dermatitis, it is expected that our results will greatly advance our knowledge about the basic interactions which may underlie these diseases.
What is the significance of the research? Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field. We expect that the current project will result in significant new knowledge regarding the complex interactions between skin resident antigen presenting cells, and keratinocytes and sebocytes. Since these cells are commonly implicated in many highly prevalent dermatological diseases such as psoriasis and atopic dermatitis, it is expected that our results will greatly advance our knowledge about the basic interactions which may underlie these diseases. By expanding our knowledge in this sadly neglected research field we hope:to explore the transcriptome of in vitro differentiated LCs and DCs to define their interactions with their closest neighbors, to leverage these results to identify relevant new intercellular communication pathways between these cells, to broaden our understanding of how this system maintains the steady-state of the skin in the face of constant aggravation and challenges. We also aim determine the translational relevance of our findings and to fast-track these discoveries toward disease-focused research projects with the potential to benefit the quality-of-life of millions worldwide. Our basic research data are indispensable for understanding the direct role of intercellular communication between antigen presenting cells and their closest neighbors, keratinocytes and sebocytes. Since these immune cells spend the majority of their life in close contact and communication with these cells, the fact that we know so little about their influence on each other’s biological functions is a glaring omission in our perception of the physiology of the skin. There is strong evidence that dysregulation of this communication network is at least in part responsible for the maintenance of highly prevalent dermatological disorders such as atopic dermatitis and psoriasis.
Summary and aims of the research for the public Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others. Immune cells found in human skin are constantly exposed to wide variety of challenges, both from outside sources and internal factors. Recent research has uncovered a lot about how these cells behave once they have been activated and left the skin, yet we know little about how they behave locally, in the skin. In this project we build on our previous results and plan to investigate how these immune cells are regulated by their closest neighbors, keratinocytes, the main cell type of skin, and sebocytes, the cells responsible for the production of the lipid rich sebum, an important factor in the maintenance of the skin barrier. We will first determine how the skin immune cells may sense the products of other skin cells, and narrow the scope of our investigations to a few mediators most likely to play key roles in this communication. We will subsequently determine what effects these substances have on the functions of skin resident immune cells, to help us better understand how these cells are regulated when there is no inflammation. We will compare these results with those obtained in models of common inflammatory skin diseases, i.e.: atopic dermatitis and psoriasis. We plan also to investigate how products of these immune cells influence skin cells, to see what role the crosstalk between these cells plays in common skin diseases that affect the lives of millions worldwide.
Zárójelentés
kutatási eredmények (magyarul)
A projekt célja az volt, hogy megvizsgálja a bőrben található antigén prezentáló sejtek, a dendritikus sejtek (DC) és a Langerhans sejtek (LC) szerepét a bőr komplex intercelluláris kommunikációs hálózatában. Első lépésként feltérképeztük az LC-k és DC-k receptor-repertoárját. Ezen receptorok közül a tranziens receptor vanilloid 4 (TRPV4) emelkedett ki a legígéretesebb célpontként mind az LC-k, mind a bőrsejtek esetében. A TRPV4 különösen jó jelölt az LC-k befolyásolására, mivel két fő fiziológiás aktivátora (hiperozmolalitás és UV-sugárzás) gyakran előfordul az epidermiszben, ahol az LC-k in vivo tartózkodnak. Összességében azt találtuk, hogy a TRPV4 agonistával kezelt LC-k anti-inflammatorikus fenotípust mutattak. A bőrsejteket vizsgálva keratinocitákon a TLR3 szerepét elemeztük. Megállapítottuk, hogy a TLR3 expressziója növekszik a sejtekben a krónikus viszketéssel jellemzett gyulladásos dermatózisokban, és hogy ezen receptorok aktiválása gyulladásos citokinek, például IL-6 és CXCL-8 termelését eredményezi, amelyek befolyásolhatják a szomszédos immunsejtek funkcióit. Kimutattuk azt is, hogy a keratinociták által termelt endotelin közvetlen közelében aktiválja az idegvégződéseket, és ez képezheti a krónikus viszketés alapjául szolgáló pozitív visszacsatolási hurok alapját. Emberi corneális epithel sejteken kimutattuk, hogy az endocannabinoid anandamid proinflammatorikus hatással bírhat bizonyos gyulladásos modellekben.
kutatási eredmények (angolul)
The goal of the project was to investigate the role of antigen presenting cells, such as dendritic cells (DCs) and Langerhans cells (LCs), in the complex intercellular communication network of the skin. As a first step we mapped the receptor repertoire of LCs and DCs. Of these receptors, transient receptor vanilloid 4 (TRPV4) emerged as one the most promising target both on LCs and skin cells. TRPV4 is an especially good candidate to influence LCs, since two of its major activating factors (hyperosmolarity and UV radiation) are easily found in the epidermis, where LCs reside in vivo. Overall we found that TRPV4 agonist treated LCs tend more toward anti-inflammatory, rather than a classical inflammatory phenotype. On keratinocytes we investigated the role of TLR3. We found that the expression of pattern recognition receptor TLR3 increases in keratinocytes in inflammatory dermatoses characterized by chronic itch, and that the activation of these receptors results in the production of inflammatory cytokines such as IL-6 and CXCL-8, which can influence the functions of neighboring immune cells. We have also shown that the endothelin produced by keratinocytes activates nerve endings in their close proximity, and that this may form the basis of a positive feedback loop that underlies chronic pruritus. On human corneal epithelial cells we have shown that anandamide may act as a proinflammatory mediator in certain types of inflammation.
A kutatás helye megváltozott. Korábbi kutatóhely: ÁOK Élettani Intézet (Debreceni Egyetem), Új kutatóhely: ÁOK Immunológiai Intézet (Debreceni Egyetem).
