 |
Karotenoidok, biológiai mediátorok amelyek felelősek a fokozott vázizom működésért
|
súgó 
nyomtatás 
|
Ezen az oldalon az NKFI Elektronikus Pályázatkezelő Rendszerében nyilvánosságra hozott projektjeit tekintheti meg.
vissza »
|
| |
Projekt adatai |
|
|
| azonosító |
128370 |
| típus |
PD |
| Vezető kutató |
Sztretye Mónika |
| magyar cím |
Karotenoidok, biológiai mediátorok amelyek felelősek a fokozott vázizom működésért |
| Angol cím |
Carotenoids, as biological mediators responsible for enhanced skeletal muscle function |
| magyar kulcsszavak |
elektromechanikai kapcsolat, izomfáradás, karotenoid, astaxanthin, retinol, SRP-35, mitokondrium |
| angol kulcsszavak |
excitation contraction coupling, fatigue, carotenoids, astaxanthin, retinol, SRP-35, mitochondria |
| megadott besorolás |
| Sejtek közötti kommunikáció és sejtes kölcsönhatások (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma) | 60 % | | Sejtdifferenciálódás, sejtélettan, sejtdinamika (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma) | 20 % | | Biofizika (pl. transzport-mechanizmusok, bioenergetika, fluoreszcencia) (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma) | 20 % | | Ortelius tudományág: Fiziológiai biofizika |
|
| zsűri |
Élettan, Kórélettan, Gyógyszertan és Endokrinológia |
| Kutatóhely |
ÁOK Élettani Intézet (Debreceni Egyetem) |
| projekt kezdete |
2018-10-01 |
| projekt vége |
2021-09-30 |
| aktuális összeg (MFt) |
15.807 |
| FTE (kutatóév egyenérték) |
2.64 |
| állapot |
lezárult projekt |
magyar összefoglaló A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A retinsav, az A-vitamin (retinol) metabolitjaként a növekedéshez és fejlődéshez szükséges A-vitamin funkcióit közvetíti. A szervezetben a retinsav két egymást követő oxidációs lépésben állítható elő, amelyek a retinolt retinaldehiddá majd retinsavvá alakítják át. Szervezetünk számára az A-vitamin egyik legfontosabb forrásai a karotinoidok. Az utóbbi időben a kutatások nagy figyelmet szenteltek az astaxanthinnak, mivel ez egy erős, természetes antioxidáns, amely csökkenti a szabadgyökök és a reaktív oxigénfajok által generált oxidatív károsodás kockázatát.
Az SRP-35, ami egy újonnan azonosított fehérje a vázizom szarkoplazmatikus retikulumában (SR), szerkezetét tekintve egy all-transz-retinol-dehidrogenáz. Azt találták, hogy az SRP-35 részt vesz az all-transz-retinaldehid termelésében, és fontos szerepet játszhat azon intracelluláris jelek előállításában, amelyek a Ca2+-felszabadulást (izomaktivitást) összekapcsolják az anyagcserefolyamatokkal. Ebben a projektben azt tervezzük, hogy megvizsgáljuk az SRP-35 és a karotinoidok szerepét a vázizmok retinsav-jelátviteli útvonalában valamint, hogy az SRP-35 milyen hatással van a vázizom excitácios-kontrakciós kapcsolatára. Fiziológiásan az [Ca2+]SR csökken tartós izommunka alatt, és fontos tényezője a "perifériás" izomfáradásnak. Az MstnCmpt-dl1Abc egerek fáradékonyabbak és nagyobb hajlamot mutatnak acidózisra. Ebben a munkában arra törekszünk, hogy jellemezzük az izomfáradást, ellenőrzött astaxanthin (krill olaj) bevitel során vad típusú és MstnCmpt-dl1Abc egerekben. A kísérletek során tervezzük megvizsgálni, hogy az oxidatív stressz enyhíthető-e az astaxanthin antioxidáns erejével a kontroll és edzett izmok esetén.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Friss kutatási eredmények szerint az SRP-35 túltermelése vázizomban az in vivo izomteljesítmény jelentős javulását eredményezi mind fiatal, mind öreg egerek esetén. Ennek okai lehetnek: a) az izomtípusváltás b) az adaptív anyagcsere-változások c) az excitációs-kontrakciós kapcsolat funkciójának javulása d) a mitokondriumok légzésének fokozása, ezáltal az izmok jobb energiaellátása és / vagy e) két vagy több fentebb említett mechanizmus kombinációja.
Mivel vázizomban az SRP-35 fokozott kifejeződése szelektíven növeli az mTORC2-fűggő AktS473 foszforilációs helyet és így az in vivo izomteljesítményt, ebben a projektben azt tervezzük, hogy megvizsgáljuk a RyR1 expresszió és következésképpen az excitációs-kontrakciós mechanizmus egyes lépései megváltoznak-e az SRP-35 túltermelő egerek vázizmában.
Az MstnCmpt-dl1Abc egerek figyelemreméltó hypermuscularis fenotípust mutatnak, és az izomgyengeség jeleit produkálják fáradásos protokollokat alkalmazva. Jelen kísérletek során azt kívánjuk meghatározni, hogy ellenőrzött astaxanthin táplálékkiegészítés esetén, különbözik-e a vad típusú és a MstnCmpt-dl1Abc izmok fáradása kimerítő edzést követően. Továbbá értékelni fogjuk az izom-összehúzódás és a reaktív oxigéngyökök termelése közötti összefüggést. Arra számítunk, hogy az antioxidánskezelés (krill olaj) enyhíti az oxidatív stressz káros hatásait és javítja az izomfunkciót.
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
E projekt specifikus céljainak elérése jelentős szereppel bírhat az izomkutatásban. Az eredmények segíthetnek megérteni a retinsav jelátviteli útvonal szerepét a vázizom elektro-mechanikai kapcsolatában egészséges, kóros és edzett egérek vázizmai esetén. Az MstnCmpt-dl1Abc egerek figyelemre méltó hypermuscularis fenotípust mutatnak és az izomgyengeség jeleit produkálják fáradásos protokollokat alkalmazva. Az intenzív testmozgás a szokásosnál több oxidatív stresszt (és így szabadgyököket) okozhat, amely sejtkárosító hatással bír. A krill olaj, mint természetes astaxanthin forrás emberi fogyasztásra szánt, széles körben elterjedt táplálékkiegészítő. Antioxidáns tulajdonsága miatt fontos szerepe van a sejtek szabad gyökök elleni védekezésben, megvédi (és javítja) azok membránját a károsodástól, valamint gyulladáscsökkentő hatásának köszönhetően csökkenti az izomfájdalmat megerőltető edzést kővetően.
Annak tanulmányozásával, hogy hogyan módosulnak a Ca2+-mozgás bizonyos lépései az SRP-35 túltermelő izmok, valamint az intenzív edzésnek alávetett vad típusú és MstnCmpt-dl1Abc egerek esetén, kiterjeszthetjük tudásunkat az izomgyengeség és izomfáradás során jelentkező módosult izomfunkció mögötti molekuláris mechanizmusokról. E folyamatok alapjául szolgáló jelenségek megértése elősegítheti potenciálisan biztonságos terápiák kifejlesztését atrófia, öregedés, izomsorvadásos betegségek és intenzív edzés utáni regeneráció esetén.
Az erős, egészséges izmok létfontosságú szerepet játszanak az aktív és egészséges életmód elérésében, amit astaxanthin alkalmazásával lehet támogatni és javítani.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
Sok esetben a mozgásszervi betegségekkel járó inaktivitást a vázizmok gyengesége vagy sorvadása okozza. Bármilyen terápia, ami lassítani tudná az öregkori izomsorvadást vagy gyorsítani az izomsérülések és/vagy intenzív tréning utáni regenerációt, jelentős pozitív nemzetgazdasági és társadalmi hatással járna. Az egyébként egészséges egyénekben a mozgásszegény életmód miatt csökkent izomteljesítmény és fokozott fáradékonyság jelentkezik. Az oxidatív stressz, a reaktív szabad gyökök és az antioxidáns védekező mechanizmusok közötti egyensúly felborulásának következménye, amelyet az intenzív fizikai aktivitás súlyosbít. Az erős, megterhelő fizikai testmozgás nagymértékű szabadgyök-termelődést eredményez, az izomrostot érő stressz és a megemelkedett anyagcsere következtében. Ilyen esetben, a rendelkezésre álló endogén antioxidánsok alacsony szintje az egyik fő tényező az atrófiában és az időskorban jelentkező izomsorvadásban. Az izom atrófiája a test gyengeségéhez vezet, és az öregedő embereket hajlamosabbá teheti a sérülésekre, valamint az életkorral összefüggő betegségekre, amelyeket tovább súlyosbít az inaktivitás és mozgásszegény életmód.
A jelen munka fő célja azon molekuláris mechanizmusok tanulmányozása, amelyek révén a karotinoidok, pontosabban a krill olaj, ez a természetben előforduló erős antioxidáns hozzájárul a vázizmok fáradékonyságának javításához. A kutatás révén jobb betekintést nyerhetünk az izomfáradás hátterében álló mechanizmusok megértésébe és ez által hozzájárulunk olyan potenciális terápiák kifejlesztéséhez, amelyek az izomteljesítmény növelésével segítenék a rászorulókat.
| angol összefoglaló Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Retinoic acid is a metabolite of vitamin A (retinol) that mediates the functions of vitamin A required for growth and development. Retinoic acid can be produced in the body by two sequential oxidation steps that convert retinol to retinaldehyde to retinoic acid. One of the main sources for vitamin A are its precursors, the carotenoids. Astaxanthin has received much attention lately since it is a powerful natural anti-oxidant that protects against the risk of oxidative damage from free radicals and reactive oxygen species.
SRP-35, a newly identified protein in skeletal muscle sarcoplasmic reticulum (SR) is all-trans-retinol dehydrogenase. It has been suggested that SRP-35 is involved in the generation of all-trans-retinaldehyde and may play an important role in the generation of intracellular signals linking Ca2+ release (i.e. muscle activity) to metabolism.
In this proposal, we plan to investigate the possible involvement of SRP-35 and carotenoids in the retinoic acid signaling pathway of skeletal muscle. More specifically, we seek to elucidate how SRP-35 affects the excitation contraction coupling mechanism. Physiologically, [Ca2+]SR declines with sustained exercise and is a factor of “peripheral” muscle fatigue. The MstnCmpt-dl1Abc mice fatigue more readily and have greater propensity for metabolic acidosis. In light of this, in this project we aim to characterize aspects of fatigability under controlled astaxanthin (krill oil) supplementation in exercised wild type and MstnCmpt-dl1Abc mice. We also plan to elucidate if oxidative stress can be alleviated by the antioxidant power of astaxanthin in control and exercised muscles.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
Recent experiments showed that over-expression of SRP-35 in skeletal muscle leads to a remarkable improvement of the in vivo muscle performance both in young and old mice. This could be due to: a) fast to slow fiber-type switching b) adaptive metabolic changes c) gain of function of the excitation-contraction coupling (ECC) mechanism d) increased mitochondrial respiration, thus energy availability to muscles and/or e) a combination of two or more of these mechanisms.
Because over-expression of SRP-35 in skeletal muscle selectively increases the phosphorylation of the mTORC2–dependent Akt phosphorylation site AktS473, thus in vivo muscle performance, in this proposal we plan to explore if the RyR1 expression and consequently any steps of the ECC mechanism are altered in SRP-35 over-expressing mouse FDB muscles.
MstnCmpt-dl1Abc mice present a remarkable hypermuscular phenotype along with signs of muscle weakness when stimulated under fatiguing conditions. We want to determine whether upon controlled astaxanthin supplementation aspects of fatigability differ in exercised MstnCmpt-dl1Abc muscles from wild type.
Lastly, we will evaluate the relationship between muscle contraction and reactive oxygen species production. We expect that antioxidant treatment (e.g. krill oil) will alleviate some of the detrimental effects of oxidative stress and will improve muscle function.
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
Achieving the specific aims of this project may have significant interest for the muscle physiology field. The results will contribute to our understanding of the retinoic acid signaling mechanism underlying skeletal muscle excitation-contraction coupling in healthy, diseased and strenuously exercised mouse muscles. The MstnCmpt-dl1Abc mice present a remarkable hypermuscular phenotype along with signs of loss of force production and easier fatigability when the muscle is stimulated under fatiguing conditions. Strenuous exercise creates more than usual oxidative stress (and hence, free radicals) that can cause damages to the cells exposed to this stress. Krill oil a natural source of astaxanthin, is widely used as a dietary supplement for human consumption. It acts as an antioxidant to counter the free radicals and protect (and repair) the cells from damages caused, plus its anti-inflammatory capabilities reduces inflammation and muscle pain caused by strenuous exercise.
With the description of how the Ca2+ movements are altered in the SRP-35 over-expressing and exercised wild type and MstnCmpt-dl1Abc mice we would widen our knowledge about the molecular mechanisms behind the altered muscle functions present in muscle weakness and fatigue. Understanding the underlying mechanisms of these processes could help the development of potentially safe therapies in muscle atrophy, ageing, wasting diseases and regeneration after strenuous exercise. Strong, healthy muscles play a vital role in achieving an active and healthy lifestyle, which can may be supported and improved through the use of astaxanthin.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
In many cases the inactivity that accompanies locomotor diseases is caused by skeletal muscle weakness or wasting. Any therapy that would be able to slow down the loss of muscle mass in the elderly or to accelerate the regeneration of muscles after strenuous exercise or injuries would have a great impact on social economy. Moreover, the otherwise healthy individuals who follow a sedentary lifestyle not only have reduced muscle performance but also experience increased fatigability. Oxidative stress is derived from an imbalance between reactive free radicals and antioxidant defense mechanisms and is exacerbated by physical activity. Sport and exercise generate more free radicals as a result of increased muscle fiber stress and elevated metabolism. Low levels of available endogenous antioxidants are hypothesized to be a main factor driving muscle atrophy and a mechanism by which muscle mass wastage occurs during the ageing process. Muscle atrophy leads to body weakness and can cause ageing individuals to be more prone to falls and injuries, as well as age-related illnesses made worse by inactivity.
The major aim of the present work is therefore, to enlighten the mechanisms by which carotenoids, more precisely krill oil, a naturally occurring powerful anti-oxidant contribute to fatigue-resistance in skeletal muscle by studying the underlying molecular machineries. By performing this research we hope to gain further insight into the background of muscle fatigue, and to contribute to the development of potential therapies which by increasing muscle performance would help those in need.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
