Potenciális rákellenes hatással rendelkező, elismert terápiás hatóanyagok szerkezeti egységeivel módosított ferrocén-cinkona hibridek szintézise, szerkezetmeghatározása és biológiai vizsgálata  részletek

súgó  nyomtatás 
vissza »
 

Projekt adatai

  
azonosító
129037
típus K
Vezető kutató Csámpai Antal
magyar cím Potenciális rákellenes hatással rendelkező, elismert terápiás hatóanyagok szerkezeti egységeivel módosított ferrocén-cinkona hibridek szintézise, szerkezetmeghatározása és biológiai vizsgálata
Angol cím Synthesis, structure determination and biological evaluation of potential anticancer ferrocene-cinchona hybrids modified with structural elements of approved therapeutic agents
magyar kulcsszavak ferrocén, cinkona, hibrid molekulák, kapcsolási reakciók, regio- és sztereoszelektivitás, térszerkezet, citotoxicitás, multirezisztens sejtek, szinergizmus, szerkezet-hatás összefüggések
angol kulcsszavak ferrocene, cinchona, hybrid molecules, coupling recations, regio- and stereoselectivity, stereostructure, cytotoxicity, multidrug resistant cells, synergy, structure-activity relationships
megadott besorolás
Szerves-, biomolekuláris- és gyógyszerkémia (Műszaki és Természettudományok Kollégiuma)90 %
Ortelius tudományág: Gyógyszerkémia
Szerkezetvizsgáló módszerek (Műszaki és Természettudományok Kollégiuma)10 %
zsűri Kémia 2
Kutatóhely Kémiai Intézet (Eötvös Loránd Tudományegyetem)
résztvevők Bárány Péter
Bősze Szilvia
Duró Cintia
Hudecz Ferenc
Jernei Tamás
Nemes Anikó
Oláhné Szabó Rita
Szabó Ildikó
Szatmári István
Varga Szilárd
Vass Elemér
Vass Gábor
projekt kezdete 2018-09-01
projekt vége 2023-05-31
aktuális összeg (MFt) 47.920
FTE (kutatóév egyenérték) 25.53
állapot lezárult projekt
magyar összefoglaló
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A projektben cinkona- és ferrocén-tartalmú fragmensekből, valamint dokumentáltan tumorellenes tulajdonságú molekularészletekből változatos, közöttük újonnan kidolgozott szintetikus kémiai eljárásokkal új, az esetlegesen várható szinergizmusnak köszönhetően fokozott antiproliferatív hatással rendelkező modellvegyületeknek egy könyvtárát tervezzük előállítani. A szintetikus munka során néhány új regio- és sztereoszelektív eljárást is kidolgozunk. A szintetizált vegyületek konstitúciós- és térszerkezetét spektroszkópiai módszerek (pl. IR, NMR, VCD) kombinált alkalmazásával állapítjuk meg. Citotoxikus és citosztatikus aktivitásukat humán rákos sejtvonalakon végzett in vitro funkcionális analízisével határozzuk meg. Az eddig általunk elért publikált eredmények alapján tervezett projektnek egy hangsúlyozottan fontos részét képezik a daganatok kiújulásáért, és áttételek kialakulásáért felelős, a hagyományos terápiás szerekkel szemben rezisztens, ún. rákos őssejteken végrehajtott kísérletek is, melyeket az EU által elindított, “COST CM-1106 és CM-1407” programokon alapuló nemzetközi együttműködés keretein belül végzünk el. Ugyanezen nemzetközi együttműködés lehetőséget teremt arra, hogy az in vitro körülmények között leghatékonyabbnak bizonyult modell vegyületek in vivo vizsgálatát is elvégezzék. A biológiai vizsgálatok eredményeiből olyan szerkezet-hatás összefüggések felismerése várható, melyek hosszabb távon hasznos támpontként szolgálhatnak új, fokozott aktivitással rendelkező, szelektív, esetleg gyógyszer-rezisztens rákos őssejtekkel szemben is hatékony terápiás szerek kifejlesztésénél.

Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
A tervezett kutatás alapvető hipotézise, hogy feltételezett szinergikus hatásuknak köszönhetően előzetesen már részben általunk korábban dokumentált antiproliferatív aktivitással rendelkező, alkalmasan funkcionalizált ferrocén- és kinkona tartalmú modulokból szintetizált ún. hibrid molekulák rákos sejtvonalakon, köztük a daganatok kiújulásáért és áttétek kialakulásáért felelős rákos őssejteken fokozott hatást mutathatnak. Ennek a feltételezésnek az igazolására szisztematikus tervezés szerint előállított, változatos szerkezetű modellvegyületek könyvtárának biológiai tesztelését fogjuk elvégezni in vitro és – a legígéretesebb esetekben - in vivo körülmények között. E vizsgálatok eredményeitől várunk választ azokra a kérdésekre, miszerint a szintézisekben felhasznált modulok, ezek konstitúciós helyzete, valamint a molekula lehetséges térszerkezetei közül melyek a kedvező változatok az antiproliferatív- hatások és a tumor szupressziójának a szempontjából.

Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
A szintetikus- és szerkezeti kémiai alapkutatásokat érintő munka során néhány új kemo- és sztereoszelektív szintetikus eljárást dolgozunk ki, a kapott komplex szerkezeteket spektroszkópiai módszerek és elméleti modellezés segítségével jellemezzük. A szisztematikusan megválasztott modulokból előállított modellvegyületek szerkezete és biológiai hatása között olyan összefüggésekre is fény derülhet, melyeknek figyelembe vételével hosszabb távon új, hatékonyabb, terápiás szerek fejleszthetők ki. Másrészt - rövidebb távon – az említett szerkezet-hatás összefüggések és a nemzetközi együttműködésben végzett hatásmechanizmus vizsgálatok jelentős mértékben hozzájárulhatnak egyes antiproliferatív hatások molekuláris szintű megismeréséhez is.

A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A rák elleni küzdelem az egészségügyben és az ehhez kapcsolódó tudományos kutatásokban egy folytonos kihívást jelent. Egyéb beavatkozások mellett a betegségek kezelésében a rákos sejtek elpusztítását célzó kemoterápia alapvető fontossággal rendelkezik. Mivel a rendelkezésre álló, sokszor súlyos mellékhatásokat is okozó hatóanyagok ezt a célt nem tudják minden esetben maradéktalanul teljesíteni, a daganatok sokszor áttétek létrejöttével kiújulnak. Mindebben jelentős szerepe lehet a terápiás szerekkel szemben ellenálló, ún. rákos őssejteknek is. Ezek a körülmények szükségessé teszik új, szelektívebb és hatékonyabb hatóanyagok kifejlesztését, melyek kisebb dózisokban is sikerrel alkalmazhatók. A tervezett kutatásban olyan új modellvegyületek sorát állítjuk elő, melyeknek molekuláris építőkövei, közöttük már elismert kemoterápiás szerekből származó egységek már önmagukban is hatékonynak bizonyultak különféle rákos sejttípusok ellen. Ezekből az elemekből változatos kémiai reakciókkal állítjuk elő az említett modellvegyületeket, melyek biológiai tesztjeit rákos sejtek tenyészetén végezzük el. A vizsgált vegyületek szerkezete és biológiai hatása között feltárt összefüggések, és a nemzetközi együttműködésben végzett hatásmechanizmus vizsgálatokból nyert molekuláris szintű információk hosszabb távon hasznos támpontként szolgálhatnak új, fokozott aktivitással rendelkező, szelektív, a súlyos veszélyt hordozó, gyakran a tumor kiújulásáért és áttétek kialakulásáért is felelős rákos őssejtek néhány típusával szemben is hatékony terápiás szerek tervezésénél és kifejlesztésénél.
angol összefoglaló
Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
In the frame of the project by means of combined preparative methods including novel synthetic procedures that allow a systematic variation of molecular fragments with well-documented anticancer effects (e.g. ferrocene-containing cinchona residues coupled to selected units from approved therapeutic agents of pronounced interest in current clinical practice), we envisage the modular synthesis of a library of novel model compounds. These hybrids are expected to display enhanced antiproliferative activities which might be due to a coordinated synergic effect of the incorporated molecular fragments. Their constitution and stereostructure will be elucidated by combined use of spectroscopic methods (e.g. IR, NMR, VCD). The cytotoxic and cytostatic activity of the novel compounds will be tested on different human malignant cell lines. Considering our promising published results, it can be stated that the experiments planned to be carried out on multiple drug-resistant cancer stem cells (MDR CSCs), responsible tumour recurrence and generation of metastasis, is a significant section of the project. This work based on an international cooperation will be conducted in the frame of CM-1407” program initiated by EU. This cooperation also enables in vivo experiments testing a selection of the prepared compounds proved to be the most successful models under in vitro conditions. The project is expected to disclose such structure-activity relationships (SAR) which – in long term - can be taken into account for the development of novel therapeutic agents having enhanced activity and selectivity even with a real potential against MDR CSCs.

What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
This project is based on the hypothesis that, due to their assumed synergic mode of action, reasonable chemical combinations of suitably functionalized ferrocene- and cinchona-based molecular modules with anticancer activity, previously documented by our research group and others, can result in so-called hybrid molecules which might possess enhanced antiproliferative effect on the targeted malignant cell lines inluding multiple drug resistant (MDR) cancer stem cells (CSCs) responsible for tumour recurrenec and generation of metastasis. The reality of the success of this strategy of fragment-based design of active molecules will be estimated by a series of in vitro and – in the most promising cases - in vivo tests. The experiments are expected to answer the questions related to the selection and constitutional position of the active building blocks and to the relative- and absolute configurations of the whole molecular assembly, the structural characteristics which can be regarded as optimal ones from the aspects of antiproliferative effects and tumour suppression.

What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
Besides development of novel chemo- and stereoselective synthetic procedures and elucidation of the resulted complex structures by spectroscopic and theoretical methods having importance in basic research on synthetic- and structural chemistry, the project might disclose relationships of general relevance between the structure and the activity displayed by the model compounds. These structure-activity relationship (SAR) studies might give such correlations, which - in long term - can be taken into account for the design of novel classes of therapeutic agents with enhanced efficiency. On the other hand - in a shorter term - the aforementined SAR correlations and the mechanistic studies conducted in the frame of international cooperation may also contribute to a better understanding of certain antoproliferative effects at molecular level.

Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Fighting cancer presents a serious challenge in healthcare and related scientific research. It is generally accepted that besides other treatments chemotherapy targeted to destroying cancer cells is essential to overcome a variety of malignancies. Since in many cases the available chemotherapeutics – most of them causing severe side-effects - cannot perfectly achieve this goal, tumors often relapse with development of metastasis. Such a process is mainly induced by the so-called cancer stem cells capable of surviving the treatment due to their multiple-drug resistance. In order to address these problems, there is a continues need to develop further therapeutic agents displaying enhanced efficiency and selectivity allowing application of lowered doses necessary to the successful treatment. By means of a variety of reasonable chemical combinations of such molecular units involving fragments of approved chemotherapeutic agents that were found themselves to be active against different types of cancers, in the project we produce a systematic series of novel model compounds which will be subjected to biological studies on cancer cells. The correlations disclosed between the structures of the prepared compounds and their biological activity along with the results of the mechanistic studies carried out in the frame of international cooperation, may serve as valuable guidelines in the design and development of novel therapeutic agents displaying enhanced activity and selectivity even against a several classes of highly dangerous cancer stem cells often responsible for the relapse and metastasis of tumors.




 

Zárójelentés

  
kutatási eredmények (magyarul)
A kutatás során változatos szintetikus eljárásokkal előállítottunk, valamint szerkezetileg és hatástanilag jellemeztünk több, mint 200 új potenciális rákellenes hatóanyagjelölt molekulát. Sok esetben a fellépő váratlan kémiai reakciók mechanizmusát kísérleti és elméleti kémiai módszerekkel felderítettük. A változatos szerkezetű hatóanyagok humán rákos sejteken végzett biológiai tesztje során számos kimagasló hatékonyságú, de egészséges sejtekkel szemben elhanyagolható toxicitást mutató potenciális hatóanyagjelöltet sikerült azonosítani. Az általunk előállított legigéretesebb imipridon típusú molekula tumorgátló hatását állatkísérletekkel is igazoltuk, és kimutattuk, hogy hatékonyságban jóval felülmúlja egy, már preklinikai vizsgálati fázisban levő, nemzetközi versenytársunk által előállított és szabadalmaztatott analóg származékot. A leghatékonyabb imipridon származékok egy általunk benyújtott nemzetközi szabadalom igénypontjainak az alapját képezik.
kutatási eredmények (angolul)
Using diverse synthetic procedures in the course of the project we performed the synthesis, structural elucidation and pharmacological characterization of more than 200 novel potential anticancer agents. In a number of cases we have disclosed the mechanism of some unexpected or intriguing chemical transformations by combined application of experimental methods and theoretical molecular modelling. The variety of complementary biological tests of the prepared structurally diverse anticancer molecules allowed the identification of potential drug candidates displaying outstanding efficacy on cancer cells and negligible toxicity against normal cells. The tumor suppressor potency of our most efficient imipridone was demonstrated in animal experiments, It was shown that in anticancer activity this compound is superior to an analogue prepared and patented by our intarnational competitors, which is currently under preclinical investigations. Our most efficient imipridones are filed in our international patent application.
a zárójelentés teljes szövege https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=129037
döntés eredménye
igen





 

Közleményjegyzék

  
Murányi, J.; Duró, C.; Gurbi, B.; Móra, I.; Varga, A.; Németh, K.; Simon, J.; Csala, M.; Csámpai, A: Novel Erlotinib–Chalcone Hybrids Diminish Resistance in Head and Neck Cancer by Inducing Multiple Cell Death Mechanisms., Int. J. Mol. Sci. 24, 3456., 2023
Kalabay, M.; Szász, Z.; Láng, O.; Lajkó, E.; Pállinger, É.; Duró, C.; Jernei, T.; Csámpai, A.; Takács, A.; Kőhidai, L.: Investigation of the Antitumor Effects of Tamoxifen and Its Ferrocene-Linked Derivatives on Pancreatic and Breast Cancer Cell Lines, Pharmaceuticals, 15, 314., 2022
Tamás, Jernei; Cintia, Duró; Antonio, Dembo ; Eszter, Lajkó; Angéla, Takács; László, Kőhidai; Gitta, Schlosser; Antal, Csámpai: Synthesis, Structure and In Vitro Cytotoxic Activity of Novel Cinchona—Chalcone Hybrids with 1,4-Disubstituted- and 1,5-Disubstituted 1,2,3-Triazole Linkers, Molecules 2019, 24(22), 4077, 2019
Ahmed, Dhahir Latif; Tamás, Jernei; Ana, Podolski-Renić; Ching-Ying, Kuo; Máté, Vágvölgyi; Gábor, Girst; István, Zupkó; Sedef, Develi; Engin, Ulukaya; Hui-Chun, Wang; Milica Pešić, Antal Csámpai, Attila Hunyadi: Protoflavone-chalcone hybrids exhibit enhanced antitumor action through modulating redox balance, depolarizing the mitochondrial membrane, and inhibiting ATR-dependent si, Antioxidants, 2020, 9(6), 519, 2020
Fodor, Kinga Judit; Hutai, Dániel; Jernei, Tamás; Takács, Angéla; Szász, Zsófia; Sulyok-Eiler, Máte; Harmat, Veronika; Szabó, Rita Oláh; Schlosser, Gitta; Hudecz, Ferenc; Kőhidai, László; Csámpai, Antal: Novel polycondensed partly saturated β-carbolines including ferrocene derivatives: synthesis, DFT-supported structural analysis, mechanism of some diastereoselective tran, .Molecules 2020, 25(7), 1599, 2020
Bálint, Lőrinczi, Antal, Csámpai, Ferenc, Fülöp, István, Szatmári: Synthesis of New C-3 Substituted Kynurenic Acid Derivatives, Molecules, 2020, 25(4), 937, 2020
Boulhaoua, Mohammed ; Pasinszki, Tibor ; Torvisco, Ana ; Oláh-Szabó, Rita ; Bősze, Szilvia ; Csámpai, Antal✉: Synthesis, structure and in vitro antiproliferative effects of alkyne-linked 1,2,4-thiadiazole hybrids including erlotinib- and ferrocene-containing derivatives, RSC Advances 11 : 46 pp. 28685-28697., 2021
Lőrinczi, Bálint ; Csámpai, Antal ✉ ; Fülöp, Ferenc ; Szatmári, István✉: Synthetic- and DFT modelling studies on regioselective modified Mannich reactions of hydroxy-KYNA derivatives, RSC Advances, 11 : 46 pp. 28685-28697., 2021
Takács, Angéla ; Szász, Zsófia* ; Kalabay, Márton ; Bárány, Péter ; Csámpai, Antal ; Hegyesi, Hargita ; Láng, Orsolya ; Lajkó, Eszter ; Kőhidai, László ✉: The Synergistic Activity of Bortezomib and TIC10 against A2058 Melanoma Cells, Pharmaceuticals, 14 : 8 Paper: 820, 2021
Zoltán, Kovács ; Antal, Csámpai ✉: 2,3-Dihydroferroceno[3,4]pyrrolo[2,1-b]thiazol-5(8b)-ones: Synthesis, Structure and DFT Study on the Mechanism of Chemo- and Diastereoslective Annulations of (S-p)-2-Form, Molecules 26 : 5 Paper: 1420, 2021
Czuczi, T.; Murányi, J.; Bárány, P.; Móra, I.; Borbély, A.; Csala, M.; Csámpai, A.: Synthesis and Antiproliferative Activity of Novel Imipridone–Ferrocene Hybrids with Triazole and Alkyne Linkers., Pharmaceuticals 2022, 15, 468, 2022
Duró, C.; Jernei, T.; Szekeres, K.J.; Láng, G.G.; Oláh-Szabó, R.; Bősze, S.; Szabó, I.; Hudecz, F.; Csámpai, A.: Synthesis and SAR Analysis of Novel 4-Hydroxytamoxifen Analogues Based on Their Cytotoxic Activity and Electron-Donor Character, Molecules 2022, 27, 6758, 2022
Csuvik, O.; Barta, P.; Csámpai, A.; Szatmári, I.: Fine-Tuned Reactivity of N-Containing Naphthol Analogues, International Journal of Molecular Sciences. 2022, 23, 12329, 2022
Alaoui, N.-E.E.; Boulhaoua, M.; Hutai, D.; Oláh-Szabó, R.; Bősze, S.; Hudecz, F.; Csámpai, A: Synthetic and DFT Modeling Studies on Suzuki–Miyaura Reactions of 4,5-Dibromo-2-methylpyridazin-3(2H)-one with Ferrocene Boronates, Accompanied by Hydrodebromination and, Catalysts 2022, 12, 578, 2022
Antal Csámpai, Péter Bárány, Tamás Czuczi, Imre Kovács, Bálint Adamis, Zsófia Németh, József Murányi, Rita Oláhné Szabó, Szilvia Bősze, Gábor Mező, László Kőhidai, Eszter Lajkó, Angéla Takács, Orsolya Láng, Diána Mező: Synthesis of novel imipridone derivatives and their evaluation for their anticancer activity, Publication of WO2022029459A1, 2022
Alaoui, N.-E.E.; Boulhaoua, M.; Hutai, D.; Oláh-Szabó, R.; Bősze, S.; Hudecz, F.; Csámpai, A.: Synthetic and DFT Modeling Studies on Suzuki–Miyaura Reactions of 4,5-Dibromo-2-methylpyridazin-3(2H)-one with Ferrocene Boronates, Accompanied by Hydrodebromination and a Novel Bridge-Forming Annulation In Vitro Cytotoxic Activity of the Ferrocenyl–, Catalysts 2022, 12, 578, 2022
Antal Csámpai, Péter Bárány, Tamás Czuczi, Imre Kovács, Bálint Adamis, Zsófia Németh, József Murányi, Rita Oláhné Szabó, Szilvia Bősze, Gábor Mező, László Kőhidai, Eszter Lajkó, Angéla Takács, Orsolya Láng, Diána Mező: Synthesis of novel imipridone derivatives and their evaluation for their anticancer activity, Publication of WO2022029459A1, 2022, 2022
Csuvik, O.; Barta, P.; Csámpai, A.; Szatmári, I: Fine-Tuned Reactivity of N-Containing Naphthol Analogues, International Journal of Molecular Sciences. 2022, 23, 12329, 2022
Czuczi, T.; Murányi, J.; Bárány, P.; Móra, I.; Borbély, A.; Csala, M.; Csámpai, A.: Antiproliferative Activity of Novel Imipridone–Ferrocene Hybrids with Triazole and Alkyne Linkers, Pharmaceuticals 2022, 15, 468, 2022
Duró, C.; Jernei, T.; Szekeres, K.J.; Láng, G.G.; Oláh-Szabó, R.; Bősze, S.; Szabó, I.; Hudecz, F.; Csámpai, A.: Synthesis and SAR Analysis of Novel 4-Hydroxytamoxifen Analogues Based on Their Cytotoxic Activity and Electron-Donor Character, Molecules 2022, 27, 6758, 2022




 

Projekt eseményei

  
2020-05-29 09:21:05
Résztvevők változása



vissza »