A multifunkciós humán transzglutamináz 2 interaktomjának feltérképezése a celluláris funkcióinak megértéséhez  részletek

súgó  nyomtatás 
vissza »
 

Projekt adatai

  
azonosító
129139
típus K
Vezető kutató Fésüs László
magyar cím A multifunkciós humán transzglutamináz 2 interaktomjának feltérképezése a celluláris funkcióinak megértéséhez
Angol cím Exposing cellular interactome of multifunctional human transglutaminase 2 for understanding its functions
magyar kulcsszavak transzglutamináz 2, új interakciók, konformációs reguláció, gén expresszió, endotél sejtek, leukémiás sejtek, gyulladás
angol kulcsszavak transglutaminase 2, novel interactions, conformational regulation, gene expression, endothelial cells, leukemia cells, inflammation
megadott besorolás
Molekuláris biológia (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma)50 %
Ortelius tudományág: Molekuláris biológia
Sejtdifferenciálódás, sejtélettan, sejtdinamika (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma)25 %
Hematológia, immunológia, trombózis, fertőző betegségek (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma)25 %
Ortelius tudományág: Hematológia
zsűri Molekuláris és Szerkezeti Biológia, Biokémia
Kutatóhely ÁOK Biokémiai és Molekuláris Biológiai Intézet (Debreceni Egyetem)
résztvevők Aladdin Azzam
Balajthy Zoltán
Csaholczi Bianka
Jambrovics Károly
Király Róbert
Mádi András
Szabó Zsuzsa
projekt kezdete 2018-10-01
projekt vége 2023-09-30
aktuális összeg (MFt) 47.211
FTE (kutatóév egyenérték) 15.40
állapot aktív projekt





 

Zárójelentés

  
kutatási eredmények (magyarul)
A multifunkciós transzglutamináz 2 (TG2) változatos fehérje módosító és állványozó szerkezeti funkciókkal rendelkezik, de a konkrét fiziológiás és patológiás szerepei nem ismertek teljes mértékben. Kutatásunkban egyrészt egy fiziológiásan magas TG2 fehérje szinttel rendelkező endotél sejtes modellt (HUVEC), és egy patológiás akut promielocitás leukémia (APL) NB4 sejtes modellt használtunk, ahol az all-transz-retinsav (ATRA) kezelés hatására rendellenes nagymennyiségű TG2 kifejeződés történik. A HUVEC sejtekben számos új potenciális interakciós partner fehérjét azonosítottunk, amelyek hozzásegítettek egy eddig ismeretlen TG2 biológiai funkció, az RNS-kötő képesség felismeréséhez. Ez a felfedezésünk új utat nyithat a TG2 sokoldalúságának megértéséhez egészségben és betegségben. Megmutattuk, hogy az NB4 sejtekben expresszált TG2 hogyan fokozza az NF-κB transzkripciós faktor által kiváltott gyulladásos citokinvihart egy öngerjesztő folyamatban. Az ATRA és az arzén-trioxid (ATO) kombinált terápia a leghatékonyabb módszer az APL betegek kezelésére. Kimutattuk, hogy a kombinált kezelés során az NC9 TG2 inhibitor jelenlétében a legfontosabb citokin komponensek koncentrációja 8-61-szeresére csökkent. Bizonyítottuk, hogy a TG2 fehérje-fehérje interakciókban generálja a béta2-integrin receptorhoz kötött szignaloszóma platform kialakulását, amely elősegíti a sejtek túlélését azáltal, hogy a PI3K onkogén hiperaktivációját és a PTEN tumorszuppresszor inaktiválódását okozza.
kutatási eredmények (angolul)
The multifunctional transglutaminase 2 (TG2) has many protein-modifying enzymatic and scaffolding activities, but its roles in health and disease remain unclear. We used an endothelial cell model (HUVEC) with a physiologically high TG2 protein level and a pathological acute promyelocytic leukemia (APL) NB4 cell culture, where all-trans-retinoic acid (ATRA) treatment increases TG2 expression. We found numerous new conformation-dependent TG2 interaction partners in HUVEC cells, revealing TG2's RNA binding property, a unique biological function. This will lead to new TG2 research that may explain why and how TG2 is involved in diverse biological processes and illnesses. We showed how TG2 expressed in NB4 cells enhances the inflammatory cytokine storm induced by the transcription factor NF-κB in a self-stimulating process. ATRA and arsenic trioxide (ATO) combined therapy is the most effective method for the treatment of APL patients. We demonstrated that in the presence of the NC9 TG2 inhibitor in the combined treatment, the concentration of the most important cytokine components decreased by 8–61 times. We proved that TG2 generates the formation of the beta2-integrin receptor-bound signalosome platform in protein-protein interactions which promotes cell survival by causing oncogenic hyperactivation of PI3K and tumor suppressor inactivation of PTEN.
a zárójelentés teljes szövege https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=129139
döntés eredménye
igen





 

Közleményjegyzék

  
Jambrovics K, Uray IP, Keresztessy Z, Keillor JW, Fésüs L, Balajthy Z: Transglutaminase 2 programs differentiating acute promyelocytic leukemia cells in all-trans retinoic acid treatment to inflammatory stage through NF-κB activation, Haematologica. 2019 Mar;104(3):505-515. doi: 10.3324/haematol.2018.192823., 2018
Lénárt K, Pap A, Pórszász R, V Oláh A, Fésüs L, Mádi A.: Transglutaminase 2 Has Metabolic and Vascular Regulatory Functions Revealed by In Vivo Activation of Alpha1-Adrenergic Receptor., Int J Mol Sci. 2020 May 29;21(11):3865. doi: 10.3390/ijms21113865. PMID: 32485850; PMCID: PMC7312910., 2020
Jambrovics K, Uray IP, Keillor JW, Fésüs L, Balajthy Z.: Benefits of Combined All-Trans Retinoic Acid and Arsenic Trioxide Treatment of Acute Promyelocytic Leukemia Cells and Further Enhancement by Inhibition of Atypically Expr, Cancers (Basel). 2020 Mar 11;12(3):648. doi: 10.3390/cancers12030648. PMID: 32168763; PMCID: PMC7139906., 2020
Csobán-Szabó Z, Fésüs L, Király R.: Protein-peptide based assay for the characterization of human blood coagulation factor XIII-A isopeptidase activity., Anal Biochem. 2020 Jul 1;600:113699. doi: 10.1016/j.ab.2020.113699. Epub 2020 Apr 23. PMID: 32335063., 2020
Tóth BB, Arianti R, Shaw A, Vámos A, Veréb Z, Póliska S, Győry F, Bacso Z, Fésüs L, Kristóf E.: FTO Intronic SNP Strongly Influences Human Neck Adipocyte Browning Determined by Tissue and PPARγ Specific Regulation: A Transcriptome Analysis., Cells. 2020 Apr 16;9(4):987. doi: 10.3390/cells9040987. PMID: 32316277; PMCID: PMC7227023., 2020
Szatmári-Tóth M, Shaw A, Csomós I, Mocsár G, Fischer-Posovszky P, Wabitsch M, Balajthy Z, Lányi C, Győry F, Kristóf E, Fésüs L.: Thermogenic Activation Downregulates High Mitophagy Rate in Human Masked and Mature Beige Adipocytes., Int J Mol Sci. 2020 Sep 10;21(18):6640. doi: 10.3390/ijms21186640. PMID: 32927882; PMCID: PMC7555361., 2020
Molnár T, Pallagi P, Tél B, Király R, Csoma E, Jenei V, Varga Z, Gogolák P, Odile Hueber A, Máté Z, Erdélyi F, Szabó G, Pettkó-Szandtner A, Bácsi A, Virág L, Maléth J, Koncz G: Caspase-9 acts as a regulator of necroptotic cell death., FEBS J. 2021 Apr 25. doi: 10.1111/febs.15898. Epub ahead of print. PMID: 33899329., 2021
Shaw A, Tóth B B, Király R, Arianti R, Csomós I, Póliska S, Vámos A, Korponay-Szabó I R, Bacso Z, Győry F, Fésüs L, Kristóf E: Irisin Stimulates the Release of CXCL1 From Differentiating Human Subcutaneous and Deep-Neck Derived Adipocytes via Upregulation of NFκB Pathway, Front. Cell Dev. Biol., 11 October 2021 | https://doi.org/10.3389/fcell.2021.737872, 2021
Csobán-Szabó Z, Bécsi B, El Alaoui S, Fésüs L, Korponay-Szabó I R, Király R: Biochemical characterisation of human transglutaminase 4, https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.09.01.458359v1.article-metrics, 2021
Jambrovics K, Uray IP, Keresztessy Z, Keillor JW, Fésüs L, Balajthy Z: Transglutaminase 2 programs differentiating acute promyelocytic leukemia cells in all-trans retinoic acid treatment to inflammatory stage through NF-κB activation, Haematologica. 2019 Mar;104(3):505-515. doi: 10.3324/haematol.2018.192823., 2019
Jambrovics K, Uray IP, Keillor JW, Fésüs L, Balajthy Z.: Benefits of Combined All-Trans Retinoic Acid and Arsenic Trioxide Treatment of Acute Promyelocytic Leukemia Cells and Further Enhancement by Inhibition of Atypically Expr, Cancers (Basel). 2020 Mar 11;12(3):648. doi: 10.3390/cancers12030648. PMID: 32168763; PMCID: PMC7139906., 2020
Csobán-Szabó Z, Fésüs L, Király R.: Protein-peptide based assay for the characterization of human blood coagulation factor XIII-A isopeptidase activity., Anal Biochem. 2020 Jul 1;600:113699. doi: 10.1016/j.ab.2020.113699. Epub 2020 Apr 23. PMID: 32335063., 2020
Molnár T, Pallagi P, Tél B, Király R, Csoma E, Jenei V, Varga Z, Gogolák P, Odile Hueber A, Máté Z, Erdélyi F, Szabó G, Pettkó-Szandtner A, Bácsi A, Virág L, Maléth J, Koncz G: Caspase-9 acts as a regulator of necroptotic cell death., FEBS J. 2021 Apr 25. doi: 10.1111/febs.15898. Epub ahead of print. PMID: 33899329., 2021
Shaw A, Tóth B B, Király R, Arianti R, Csomós I, Póliska S, Vámos A, Korponay-Szabó I R, Bacso Z, Győry F, Fésüs L, Kristóf E: Irisin Stimulates the Release of CXCL1 From Differentiating Human Subcutaneous and Deep-Neck Derived Adipocytes via Upregulation of NFκB Pathway, Front. Cell Dev. Biol., 11 October 2021 | https://doi.org/10.3389/fcell.2021.737872, 2021
Csobán-Szabó Z, Bécsi B, El Alaoui S, Fésüs L, Korponay-Szabó I R, Király R: Biochemical characterisation of human transglutaminase 4, Int J Mol Sci. 2021 Nov 18;22(22):12448. doi: 10.3390/ijms222212448. PMID: 34830327; PMCID: PMC8619550., 2021
Jambrovics K, Botó P, Pap A, Sarang Z, Kolostyák Z, Czimmerer Z, Szatmari I, Fésüs L, Uray IP, Balajthy Z: Transglutaminase 2 associated with PI3K and PTEN in a putative membrane-bound signalosome platform blunts cell death, BioRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2022.02.16.480667, 2022
Lénárt K, Bankó C, Ujlaki G, Póliska S, Kis G, Csősz É, Antal M, Bacso Z, Bai P, Fésüs L, Mádi A.: Tissue Transglutaminase Knock-Out Preadipocytes and Beige Cells of Epididymal Fat Origin Possess Decreased Mitochondrial Functions Required for Thermogenesis., Int J Mol Sci. 2022 May 5;23(9):5175. doi: 10.3390/ijms23095175. PMID: 35563567; PMCID: PMC9105016., 2022
Shaw A, Tóth BB, Arianti R, Csomós I, Póliska S, Vámos A, Bacso Z, Győry F, Fésüs L, Kristóf E.: BMP7 Increases UCP1-Dependent and Independent Thermogenesis with a Unique Gene Expression Program in Human Neck Area Derived Adipocytes., Pharmaceuticals (Basel). 2021 Oct 25;14(11):1078. doi: 10.3390/ph14111078. PMID: 34832860; PMCID: PMC8625022., 2021
Arianti R, Vinnai BÁ, Tóth BB, Shaw A, Csősz É, Vámos A, Győry F, Fischer-Posovszky P, Wabitsch M, Kristóf E, Fésüs L: ASC-1 transporter-dependent amino acid uptake is required for the efficient thermogenic response of human adipocytes to adrenergic stimulation., FEBS Lett. 2021 Aug;595(16):2085-2098. doi: 10.1002/1873-3468.14155. Epub 2021 Jul 23. PMID: 34197627., 2021
Jambrovics, K., Botó, P., Pap, A., Sarang, Z., Kolostyák, Z., Czimmerer, Z., Szatmari, I., Fésüs, L., Uray, I. P., & Balajthy, Z.: Transglutaminase 2 associated with PI3K and PTEN in a membrane-bound signalosome platform blunts cell death, Cell death & disease, 14(3), 217. https://doi.org/10.1038/s41419-023-05748-6, 2023
Jambrovics, K., Póliska, S., Scholtz, B., Uray, I. P., & Balajthy, Z.: ATO Increases ROS Production and Apoptosis of Cells by Enhancing Calpain-Mediated Degradation of the Cancer Survival Protein TG2, International journal of molecular sciences, 24(13), 10938. https://doi.org/10.3390/ijms241310938, 2023
Csaholczi B, Csobán-Szabó Zs, Korponay-Szabó IR, Fésüs L and Király R: Development and characterisation of a transglutaminase 2 knocked down endothelial cell model., Book of Abstracts; Hungarian Molecular Life Sciences; 2021ISBN 978-615-5270-67-3, page 159., 2021
Csaholczi B, Csobán-Szabó Zs, Korponay-Szabó IR, Fésüs L and Király R.: Identification of potential interaction partners of transglutaminase 2 in endothelial cells., Book of Abstracts, Annual meeting of the Hungarian Biochemical Society, page 64., 2022
Csaholczi B, Csobán-Szabó Zs, Korponay-Szabó IR, Fésüs L and Király R: Conformation dependency of human transglutaminase 2 interactome upon modulator treatments in endothelial cells., Book of Abstracts, Hungarian Molecular Life Sciences Conference, ISBN 978-615-5270-77-2, page 200., 2023




 

Projekt eseményei

  
2024-01-22 11:18:17
Résztvevők változása



vissza »