 |
Kináz inaktiváló BRAF mutációk vizsgálata tüdő adenocarcinomában
|
súgó 
nyomtatás 
|
Ezen az oldalon az NKFI Elektronikus Pályázatkezelő Rendszerében nyilvánosságra hozott projektjeit tekintheti meg.
vissza »
|
| |
Projekt adatai |
|
|
| azonosító |
129664 |
| típus |
KH |
| Vezető kutató |
Lohinai Zoltán |
| magyar cím |
Kináz inaktiváló BRAF mutációk vizsgálata tüdő adenocarcinomában |
| Angol cím |
Epidemiology and clinical relevance of inactivating BRAF mutations: a potential target for therapy in lung adenocarcinoma |
| magyar kulcsszavak |
BRAF mutáció, tüdő adenocarinoma |
| angol kulcsszavak |
BRAF mutation, lung adenocarcinoma |
| megadott besorolás |
| Tumorbiológia (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma) | 50 % | | Ortelius tudományág: Onkológia | | Genetikai epidemiológia (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma) | 50 % |
|
| zsűri |
Immun-, Tumor- és Mikrobiológia |
| Kutatóhely |
Országos Korányi Pulmonológiai Intézet |
| résztvevők |
Baranya Erika
Hegedus Balázs
Ostoros Gyula
Tímár József
|
| projekt kezdete |
2018-09-01 |
| projekt vége |
2021-02-28 |
| aktuális összeg (MFt) |
19.940 |
| FTE (kutatóév egyenérték) |
3.37 |
| állapot |
lezárult projekt |
magyar összefoglaló A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
Az immunterápiák előretörése ellenére, továbbra is a tüdőrák vezeti a mortalitási statisztákat világszerte, így Magyarországon is. A daganatok döntő többségében (80%-ban) azonban nem rendelkezünk olyan génmutáció ismeretével, amely célzott biológiai terápiával kezelhető. Közleményünkben a ritka és klasszikus EGFR mutációk epidemiológiáját és célzott biológiai kezelését, klinikai relevanciáját vizsgáltuk, stádiumoktól függetlenül n=814 beteg bevonásával. Célkitűzésünk volt a klinikusok segítése a terápiás döntéshozatalban a ritkán előforduló, célzott biológiai kezeléssel kezelhető génmutációk esetében (ritka EGFR mutációk). Kibővített adatbázisunk n=1247 beteget tartalmaz, amely további lehetőséget ad új onkogének és biomarkerek azonosítására. Az EGFR/RAS/BRAF/MEK/ERK növekedési faktor útvonal fontos szerepet játszik a mitogén jelátviteli útvonalban, ezáltal számos daganat progressziójában, így tüdő adenocarcinomában is. Igazolt onkogén funkció hiányában a BRAF inaktiváló mutációk (KInBRAF) eddig nem keltették fel a kutatók figyelmét. Ma már tudjuk, hogy ezen onkogének esetében is fokozott szignalizáció tapasztalható a MAPK útvonal felerősödésével. A KInBRAF mutációk jelenléte összefüggésbe hozható a carcinogenesis korai szakaszával, így jelenléte tüdő adenocarcinomában is korán kimutatható. Fontos kiemelni, hogy a KInBRAF potenciálisan targettálható genetikai elváltozás. Vizsgálatunk célja az eddig nem ismert KInBRAF molekuláris epidemiológiájának és klinikai jelentőségének meghatározása tüdő adenocarcinomában. Kutatásaink új molekuláris kezelési célpontok felfedezését segíthetik.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Világszerte és Magyarországon is a legtöbb daganatos halálozás a tüdőrákkal hozható összefüggésbe. A rosszindulatú daganatokban így tüdőrákban is egyre több genetikai mutációt ismerünk, azonban csak kis részük kezelhető célzott biológiai terápiával. A növekedési faktor jelátviteli útvonal központi szerepet játszik a carcinogenezisben. Ennek egyik tagja a kináz-inaktiváló BRAF mutáció (KInBRAF), mely nyilvánvaló onkogén funkció hiányában nem került a kutatások előterébe, ugyanakkor ma már tudjuk, hogy a MAPK jelátvitel út fokozott aktivitása révén jelentős szerepet tölt be a daganatos progresszióban. A KInBRAF egy potenciálisan targettálható genetikai elváltozás. Kevés adat áll rendelkezésre a KInBRAF mutációk molekuláris epidemiológiájáról. Vizsgálatunkban a következő kérdésekre keressük a választ: Milyen a KInBRAF mutációk előfordulása tüdő adenocarcinomában? Van-e a KInBRAF mutációnak prognosztikus vagy prediktív szerepe és ez mennyiben tér el egyéb jelentős onkogénekétől, így az EGFR, ALK, ROS1, KRAS és a BRAF V600 -tól? A specifikus KInBRAF szubtípusok jelenléte összefüggést mutat-e a daganat metasztatizáló képességével, valamint a metasztázis szervi megjelenésével.
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
Világszerte a tüdőrák felelős a legtöbb daganatos halálozásért. Az Egyesült Államokban a legmagasabb mortalitási értéket 1992-ben mérték, míg 2015-re 45%-ra csökkent, ugyan ez a szám Magyarországon még továbbra is emelkedő tendenciát mutat. Az Országos Korányi pulmonológiai Intézetben évente kb. 1500 új tüdőrákos beteget diagnosztizálnak. Így rendelkezésünkre áll egy n=1247 beteg adatait és mintáit tartalmazó adatbázis, melynek felhasználásával készült a beadvány alapjául szolgáló közlemény is, és ami kiváló lehetőséget teremt további molekuláris célpontok azonosítására. A közelmúltban nagyszámú onkogént azonosítottak, azonban ezek 80%-a nem targettálható. A növekedési faktor jelátviteli útvonal EGFR/RAS/BRAF/MEK/ERK központi szerepet játszik a carcinogenezisben, ennek egyik tagja, a kináz inaktiváló BRAF mutáció (KInBRAF), ami korai elváltozásként jelenik meg tüdő adenocarcinomák carcinogenezise során. Eddigi kutatások főleg az aktiváló és nem a KInBRAF mutációk elemzésére fokuszáltak. A vizsgálatok egyike arra hívta fel a figyelmet, hogy mind melanomában, mind tüdő adenocarcinomában a KInBRAF mutációk jelentős szerepet játszanak, és gyakrabban fordulnak elő, mint egyéb BRAF mutációk. A KInBRAF mutációk potenciálisan (dasatinib) targettálható genetikai elváltozások, ezért vizsgálatuk nagyon fontos. A KInBRAF molekuláris epidemiológiája és klinikai szerepe ezidáig nem tisztázott. Vizsgálataink segíthetnek megérteni a KInBRAF mutációk klinikai jelentőségét, ezáltal egy új terápiás célpont azonosításának lehetőségét rejtik magukban.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A tüdőrák okozta halálozás Magyarországon a legmagasabb. A leggyakoribb szövettani típus a nem kissejtes tüdőrák a (80-85%) ezen belül tüdő adenocarcinoma 40%-ban fordul elő. A tüdőrákos betegek döntő többségét előrehaladott stádiumban fedezik fel, amikor már a terápiás lehetőségek korlátozottan állnak rendelkezésre. Gyakran a kemoterápia az egyetlen lehetőség, amely számos életminőséget negatívan befolyásoló mellékhatással jár. Ezért rendkívül fontos olyan új terápiás célpontok azonosítása, amelyek kezelhetőek és feltehetően jobb életminőséget biztosítanak. Már számos olyan gént azonosítottak, amelyek kulcsszerepet játszanak a daganatok kialakulásában, azonban ezek döntő többsége (80%) célzott kezeléssel nem támadható elváltozás. A közelmúltban derült fény arra, hogy az un. kináz-inaktiváló (KInBRAF) mutációk jelentős szerepet játszanak tüdőrák kialakulásában és a daganat kezdeti stádiumában már megjelennek. Jelen tudásunk szerint a KInBRAF gyógyszeresen, azaz célzott biológiai terápiával gátolható molekuláris elváltozás. Ezért vizsgálatunk célkitűzése a KInBRAF mutációk klinikai vizsgálata egy már meglévő nagy (n=1247) betegcsoporton. A legújabb laboratóriumi technika ma már lehetővé teszi, hogy akár egy csepp vérbőr meg tudjuk határozni ezen génmutációk jelenlétét. Ezek alapján elmondható, hogy vizsgálatunk hozzájárul a tüdőrákos betegségben szenvedők túlélésének és életminőségének javításához.
| angol összefoglaló Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Despite of the advancements in immunotherapy, worldwide, lung cancer is the leading cause of cancer related death. Hungary has one of the highest mortality rates of lung cancer in the world both in men and women. Nevertheless, clinically relevant, targetable genetic alterations are lacking in about 80% of NSCLC cases. Of note, data published by our research group characterized the clinical relevance of common versus rare EGFR mutations in lung adenocarcinoma (LADC) of all stages, in a large cohort of patients (n=814). Our article was designed to help guiding clinicians in therapeutic decision making and includes a list of rare, targetable genetic alterations (rare EGFR mutations) along with KRAS mutational status. Along with further data, these cohorts includes a total of n=1247 patients and can serve as a good database reference for further exploring targetable genetic alterations. The EGFR/RAS/BRAF/MEK/ERK pathway plays an important role in the transduction of mitogen signals from the cell membrane to the nucleus, a key pathway in the progression of many human cancers including LADC. Lacking of obvious oncogenic function, kinase-inactivating BRAF mutations [KInBRAF] has not been in the focus, however, KInBRAF increase signaling through the MAPK pathway. Importantly, BRAF mutations seems to be an early event in carcinogenesis and others suggest that KInBRAF- mutations initiate LADC. Importantly, KInBRAF mutations considered as a targetable molecular alteration. However, the characterization including epidemiology and clinical significance KInBRAF remains unclear in LADC.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
Lung cancer is responsible for the highest cancer-related deaths both in Hungary and the world. Even though a wide range of genetic changes are well-known in lung cancer, molecular targeted therapy is only available in a small portion of the cases. The EGFR/RAS/BRAF/MEK/ERK pathway plays an important role in carcinogenesis. Lacking of obvious oncogenic function, kinase-inactivating BRAF mutations (KInBRAF) has not been in the focus, however, KInBRAF increase signaling through the MAPK pathway. Others suggest that KInBRAF is a potentially targetable genetic alteration. So far there is limited data available on the epidemiology of KInBRAF.
The main questions of this study are: What is the frequency of KInBRAF mutation in tumor and plasma cell-free (cf)DNA and cfRNA in advanced-stage lung adenocarcinoma (LADC). Is there an increase in plasma versus tumor? Is there any correlation of KInBRAF mutation with increased tumor burden on contrast enhanced chest CT scans. What is the potential prognostic role of KInBRAF mutation vs other common mutation profiles EGFR, ALK, ROS1, KRAS, and BRAF V600 in advanced-stage LADC. Do KInBRAF mutation subtypes have with different metastatic site preference?
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
Lung cancer is responsible for most cancer related deaths. While lung cancer mortality peaked in the US in 1992, and declined by 45 % in men by 2015, in Hungary the incidence is still on the rise. Importantly, at the National Koranyi Institute there is a large number of lung cancer patients yearly, about 1,500 patients are newly diagnosed with lung cancer in our hospital. Unique strength of our proposal is our biobank and previous publication which serves as a base for this present application that includes a total of n=1247 patients and can serve as a good database reference for further exploring targetable genetic alterations.
Recently, an increasing number of genetic alterations are identified in lung adenocarcinoma. Nevertheless, clinically relevant, targetable genetic alterations are lacking in about 80% of NSCLC cases. The EGFR/RAS/BRAF/MEK/ERK pathway plays an important role in carcinogenesis. Importantly, BRAF mutations seems to be an early event in carcinogenesis and others suggest that BRAF-inactivating mutations (KInBRAF) initiate lung adenocarcinoma (LADC).
Others using molecular methods focusing mainly on activating and limited KInBRAF mutations. In melanoma and lung adenocarcinoma inactivating mutations predominate including 11% of KInBRAF mutations coexist with upstream RAS alterations. Of note, KInBRAF mutations are potentially targetable genetic alterations. However, the characterization including epidemiology and clinical significance KInBRAF remains unclear in LADC. Our examinations may reveal the clinical significance of specific subtypes of KInBRAF mutations and they promise the discovery of new treatable molecular targets.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Lung cancer related mortality is the highest in Hungary in the world. Non-small cell lung cancer (NSCLC) accounts for the majority of the cases (80-85%). The majority of the cases are diagnosed in advanced stage when limited treatment options are available including chemotherapy with serious side effects. There is an unmet need to discover new molecular targets and therapies.
Recently, an increasing number of potentially targetable thus treatable genetic alterations are identified in lung adenocarcinoma. Nevertheless, clinically relevant, targetable genetic alterations are lacking in about 80% of NSCLC cases. Importantly, BRAF inactivating mutations (KInBRAF) seems to be an early event in carcinogenesis and others suggest that KInBRAF mutations initiate lung adenocarcinoma. Importantly, KInBRAF considered as a treatable molecular alteration. So far there is limited data available on the epidemiology and clinical relevance in KInBRAF. The primary goal of our present research is to study the KInBRAF in patients’ tumor sample in a larger patient group. Of note with the latest advancements in laboratory techniques we will be able to identify KInBRAF in as few as in a drop of blood. Our results may lead to better quality of life and longer survival of lung cancer patients.
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
Közleményjegyzék |
|
|
| Htoo Zarni Oo*, Zoltan Lohinai*, Nastaran Khazamipour, Joey Lo, Gunjan Kumar, Jessica Pihl, Hans Adomat, Noushin Nabavi, Hakhamanesh Behmanesh, Beibei Zhai, Robert Dagil, Swati Choudhary, Tobias Gustavsson, Thomas M. Clausen, Jeffrey D. Esko, Jeffrey W. Allen, Michael A. Thompson, Nhan L. Tran , Judit Moldvay, Balazs Dome, Ali Salanti, Nader Al-Nakouzi, Glen J. Weiss and Mads Daugaard, *(equally contributed): Oncofetal Chondroitin Sulfate Is a Highly Expressed Therapeutic Target in Non-Small Cell Lung Cancer, Cancers 2021, 13(17), 4489;, 2021 | | Zoltan Lohinai, Zsolt Megyesfalvi, Kenichi Suda, Tunde Harko, Shengxiang Ren, Judit Moldvay, Viktoria Laszlo, Christopher Rivard, Balazs Dome, Fred R. Hirsch: Comparative expression analysis in small cell lung carcinoma reveals neuroendocrine pattern change in primary tumor versus lymph node metastases, Transl Lung Cancer Res . 2019 Dec;8(6):938-950. doi: 10.21037/tlcr.2019.11.30., 2020 | | Zoltan Lohinai: Role of Pleural Fluid Molecular Markers and PD-L1 Testing, Journal of Thoracic Oncology 16 (3), S73, 2021, 2021 | | Ni Y*, Lohinai Z*, Heshiki Y, Dome B, Moldvay J, Dulka E, Galffy G, Berta J, Weiss GJ, Sommer MOA, Panagiotou G, *(equally contributed): Distinct composition and metabolic functions of human gut microbiota are associated with cachexia in lung cancer patients, ISME J. 2021 May 17. doi: 10.1038/s41396-021-00998-8. Epub ahead of print. PMID: 34002024, 2021 | | David Dora Christopher Rivard Hui Yu Paul Bunn Kenichi Suda Shengxiang Ren Shivaun Lueke Pickard Viktoria Laszlo Tunde Harko Zsolt Megyesfalvi Judit Moldvay Fred R. Hirsch Balazs Dome Zoltan Lohinai: Neuroendocrine subtypes of small cell lung cancer differ in terms of immune microenvironment and checkpoint molecule distribution, Molecular Oncology 2020 Sep; 14(9): 1947–1965., 2020 | | David Dora, Christopher Rivard, Hui Yu, Shivaun Lueke Pickard, Viktoria Laszlo, Tunde Harko, Zsolt Megyesfalvi, Elek Dinya, Csongor Gerdan, Gabor Szegvari, Fred R Hirsch, Balazs Dome, Zoltan Lohinai: Characterization of Tumor-Associated Macrophages and the Immune Microenvironment in Limited-Stage Neuroendocrine-High and -Low Small Cell Lung Cancer, Biology (Basel) . 2021 Jun 4;10(6):502. doi: 10.3390/biology10060502, 2020 | | Lohinai Z, Megyesfalvi Z, Dome B, Weiss GJ: Next-Generation Sequencing May Discriminate Extreme Long-term versus Short-term Survival in Patients with Metastatic Small Cell Lung Cancer (SCLC), Transl Oncol. 2019 Dec;12(12):1539-1548. doi: 10.1016/j.tranon.2019.08.004. Epub 2019 Aug 31., 2019, 2019 | | Zoltan Lohinai, Laura Bonanno, Aleksei Aksarin, Alberto Pavan, Zsolt Megyesfalvi, Balazs Santa, Virag Hollosi, Balazs Hegedus, Judit Moldvay, PierFranco Conte, Mikhail Ter-Ovanesov, Evgeniy Bilan, Balazs Dome, Glen J Weiss: Neutrophil–lymphocyte ratio is prognostic in early stage resected small-cell lung cancer, PeerJ 7:e7232, 2019 | | Zoltan Lohinai, Zsolt Megyesfalvi, Kenichi Suda, Tunde Harko, Shengxiang Ren, Judit Moldvay, Viktoria Laszlo, Christopher Rivard, Balazs Dome, Fred R. Hirsch.: Comparative expression analysis in small cell lung carcinoma reveals neuroendocrine pattern change in primary tumor versus lymph node metastases, Translational Lung Cancer Research, 2019 | | David Dora Christopher Rivard Hui Yu Paul Bunn Kenichi Suda Shengxiang Ren Shivaun Lueke Pickard Viktoria Laszlo Tunde Harko Zsolt Megyesfalvi Judit Moldvay Fred R. Hirsch Balazs Dome Zoltan Lohinai: Neuroendocrine subtypes of small cell lung cancer differ in terms of immune microenvironment and checkpoint molecule distribution, Molecular Oncology, 2020 | | Yueqiong Ni, Zoltan Lohinai, Yoshitaro Heshiki, Balazs Dome, Judit Moldvay, Edit Dulka, Gabriella Gallfy, Judit Berta, Glen Weiss, Morten Sommer, Gianni Panagiotou: Distinct gut microbial communities and metabolic functions are associated with cachexia in lung cancer patients, Research Square, open access preprint platform, 2020 | | A. Marfil-Sánchez, B. Seelbinder, Y. Ni, J. Varga, B. Dome, Zs. Megyesfalvi, J. BertaE., H. Virág, Dulka, G. Galffy, G. J. Weiss, G. Panagiotou, Z. Lohinai.: Gut microbiome taxa and function changes are associated with distinct metabolic interactions in early-stage lung cancer patients, Manuscript submitted to American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 2020 | | Áron Kristof Ghimessy, Áron Gellert, Erzsebet Schlegl, Balazs Hegedus, Erzsebet Raso, Tamas Barbai, Jozsef Timar, Gyula Ostoros, Zsolt Megyesfalvi, Balazs Gieszer, Judit Moldvay, Ferenc Renyi-Vamos, Zoltan Lohinai, Mir Alireza Hoda, Thomas Klikovits, Walter Klepetko, Viktoria Laszlo Balazs Dome: KRAS Mutations Predict Response and Outcome in Advanced Lung Adenocarcinoma Patients Receiving First-Line Bevacizumab and Platinum-Based Chemotherapy, cancers, 2019 | | Lilla Reiniger, Vanda Téglási, Orsolya Pipek, Lívia Rojkó, Tibor Glasz, Attila Vágvölgyi, Ilona Kovalszky, Márton Gyulai, Zoltán Lohinai, Erzsébet Rásó, József Tímár, Balázs Döme, Zoltán Szállási, Judit Moldvay: Tumor necrosis correlates with PD-L1 and PD-1 expression in lung adenocarcinoma, Acta Oncologica, 2019 | | Áron Kristof Ghimessy, Áron Gellert, Erzsebet Schlegl, Balazs Hegedus, Erzsebet Raso, Tamas Barbai, Jozsef Timar, Gyula Ostoros, Zsolt Megyesfalvi, Balazs Gieszer, Judit Moldvay, Ferenc Renyi-Vamos, Zoltan Lohinai, Mir Alireza Hoda, Thomas Klikovits, Walter Klepetko, Viktoria Laszlo, Balazs Dome: KRAS mutations predict response and outcome in advanced lung adenocarcinoma patients receiving first-line bevacizumab and platinum-based chemotherapy, Cancers 2019, 11(10), 1514, 2019 | | Z. Lohinai, R. Santhanam, J. Heshiki, N. Dora, E. Dulka, G. Ostoros, B. Döme, S. Morten, G. Panagiotou, G. Weiss: Gut Mycobiome and Metabolic Interactions with Bacteria in Lung Cancer Patients Reveals Potential Therapeutic Vulnerabilities, Journal of Thoracic Oncology, October 2019, Volume 14, Issue 10, Supplement, Page S718, 2019 | | Thomas Klikovits, Zoltán Lohinai, Katalin Fábián, Márton Gyulai, Mária Szilasi, Judit Varga, Erika Baranya, Orsolya Pipek, István Csabai, Zoltán Szállási, József Tímár, Mir Alireza Hoda, Viktoria Laszlo, Balázs Hegedűs, Ferenc Renyi-Vamos, Walter Klepetko, Gyula Ostoros, Balázs Döme, Judit Moldvay: New insights into the impact of primary lung adenocarcinoma location on metastatic sites and sequence: A multicenter cohort study, Lung Cancer Volume 126, December 2018, Pages 139-148, 2018, 2018 | | H Yu, C Koczara, Z Lohinai, A Badzio, P Czapiewski, B Döme, J Moldvay, J Fillinger, D Gao, K Ellison, S Ren, C Caldwell, C Rivard, F Hirsch: Expression of the immune checkpoint axis-PVR/TIGIT in small cell lung cancer, JTO VOLUME 13, ISSUE 10, SUPPLEMENT , S974-S975, 2018 | | Lilla Reiniger, Vanda Téglási, Orsolya Pipek, Lívia Rojkó, Tibor Glasz, Attila Vágvölgyi, Ilona Kovalszky, Márton Gyulai, Zoltán Lohinai, Erzsébet Rásó, József Tímár, Balázs Döme, Zoltán Szállási, Judit Moldvay: Tumor necrosis correlates with PD-L1 and PD-1 expression in lung adenocarcinoma, Acta Oncol . 2019 Aug;58(8):1087-1094., 2019 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
