 |
Hogyan jönnek létre a “szuperbaktériumok”? - Rezisztencia- és virulenciagének átadásának szisztematikus vizsgálata a humán mikrobiom és patogén baktériumok között
|
súgó 
nyomtatás 
|
Ezen az oldalon az NKFI Elektronikus Pályázatkezelő Rendszerében nyilvánosságra hozott projektjeit tekintheti meg.
vissza »
|
| |
Projekt adatai |
|
|
| azonosító |
131839 |
| típus |
PD |
| Vezető kutató |
Ari Eszter |
| magyar cím |
Hogyan jönnek létre a “szuperbaktériumok”? - Rezisztencia- és virulenciagének átadásának szisztematikus vizsgálata a humán mikrobiom és patogén baktériumok között |
| Angol cím |
How do 'superbugs' emerge? - A systematic study of the mobility of resistance and virulence genes in human microbiota and pathogenic bacteria |
| magyar kulcsszavak |
antibiotikum rezisztencia, virulencia, horizontális géntranszfer, komparatív genomika |
| angol kulcsszavak |
antibiotic resistance, virulence, horizontal gene transfer, comparative genomics |
| megadott besorolás |
| Bioinformatika (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma) | 60 % | | Genomika, összehasonlító genomika, funkcionális genomika (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma) | 30 % | | Mikrobiológia: virológia, bakteriológia, parazitológia, mikológia (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma) | 10 % | | Ortelius tudományág: Mikrobiológia |
|
| zsűri |
Genetika, Genomika, Bioinformatika és Rendszerbiológia |
| Kutatóhely |
Biokémiai Intézet (HUN-REN Szegedi Biológiai Kutatóközpont) |
| projekt kezdete |
2019-12-01 |
| projekt vége |
2023-08-31 |
| aktuális összeg (MFt) |
25.499 |
| FTE (kutatóév egyenérték) |
3.21 |
| állapot |
lezárult projekt |
magyar összefoglaló A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A természetben gyakori horizontális géntranszfer a virulencia és antibiotikum rezisztenciagének új kombinációit létrehozva jelentősen hozzájárul az új kórokozók kialakulásához. Klinikai relevanciájuk ellenére hiányoznak a rendszerszintű tanulmányok, ezért a virulens kórokozók és a multirezisztens kommenzalista baktériumok közötti génátadás általános mintázata és hatása máig feltáratlan. Munkám során eddig példátlan mértékben és felbontásban térképezem fel a humán mikrobiom, a multirezisztens baktériumok és a hipervirulens kórokozók közötti génátadási folyamatokat. Egységesített bioinformatikai módszertannal, egyedülálló módon, együtt vizsgálom a rezisztencia és virulencia gének átadását. A génátadási hálózat segítségével a rezisztencia és virulencia evolúciós kapcsolatát feltáró kulcskérdésekre adok választ: (1) Mely faktorok limitálják a rezisztencia- és virulenciagének terjedését? Ezért tesztelni fogjuk a filogenetikai és ökológiai korlátok, a genetikai összeférhetetlenség és a rezisztencia fitneszköltségének hatását. (2) Különbözik-e a virulens és nem virulens baktériumok rezisztenciagén felvételi hajlama? (3) Kisebb-e a multirezisztens baktériumok virulenciagén felvevő képessége, mint a nem rezisztens baktériumoké? Munkámmal hozzájárulok a rezisztencia és virulencia evolúciójának jobb megértéséhez, ezzel elősegítve olyan kezelési stratégiák kialakítását, amelyek lassíthatják a halálos „szuperbaktériumok” evolúcióját.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Vizsgálataim fő kérdése, hogy hogyan alakulnak ki a multirezisztens „szuperbaktériumok”. Ennek megválaszolásához, a nemrégiben elérhetővé vált genom szekvenciák segítségével, eddig példátlan mértékben és felbontásban fogom feltérképezni az antibiotikum rezisztencia- és virulenciagének átadásának hálózatát az emberi mikrobiom, a multirezisztens baktériumok és a hipervirulens kórokozók között. A géntranszfer hálózat segítségével három nagy jelentőségű nyitott kérdésre adok választ: (1) A hálózatot és az együttműködő partnereim kísérletes eredményeit felhasználva azonosítom a rezisztencia- és virulenciagének átadásának legfontosabb limitáló tényezőjét, ugyanis az egyes faktorok jelentősége továbbra is kérdéses. Ezért az alábbi négy horizontális géntranszfert gátló tényező hatását fogom megvizsgálni: filogenetikai korlát, ökológiai környezet, genetikai összeférhetőség, valamint a gének felvételének hatása a fitneszre. (2) Bár több kutató vizsgálta már a rezisztencia- és a virulenciagének terjedését, az azonban továbbra is vitatott, hogy negatív vagy pozitív korreláció áll-e fenn ezek között, vagyis, hogy a rezisztencia és virulencia együtt terjed, vagy a virulens baktériumok kevésbé hajlamosak a rezisztencia gének felvételére. Ezért megvizsgálom, hogy van-e különbség a rezisztencia gének felvételének képességében a virulens és nem virulens baktériumok között. (3) Kérdéses továbbá az is, hogy a multirezisztens baktériumok főként opportunista kórokozókból alakulnak-e ki vagy sem. Hogy ezt kiderítsem összehasonlítom a multirezisztens és az antibiotikumokra érzékeny baktériumok virulenciagén felvételi arányát.
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
Egyre több vizsgálat mutatja ki, hogy a multirezisztens humán mikrobiom és a virulens patogének folyamatosan átadják egymásnak a kulcsfontosságú virulencia- és rezisztenciagjeiket. Ez a folyamat a „szuperbaktériumok” új generációjának kialakulásához vezet, amelyek nem csak rezisztensek az antibiotikumokkal szemben, hanem nagymértékben virulensek is. Az evolúcióbiológia és a klinikai mikrobiológia tudománya közötti kapcsolat hiánya miatt azonban ennek a folyamatnak az evolúciós dinamikája a mai napig is csak kis mértékben ismert. Az itt bemutatott munkám alapköve, hogy elkészítem az antibiotikum rezisztencia- és virulenciagének átadásának hálózatát. Ennek segítségével feltárom a multirezisztens mikrobiom, a kommenzalista baktériumok és a virulens kórokozók közötti horizontális géntranszfer esetleges gátló tényezőit. Annak megismerése, hogy mely fő faktorok korlátozzák a rezisztencia- és virulenciagének átadását, nagymértékben hozzájárul majd a hatékonyabb antibiotikum-terápiák kialakításához, valamint a jelenlegi és az eljövendő generációkat fenyegető halálos bakteriális fertőzések kialakulásának lelassításához. Az elvégezni kívánt kutatások egy olyan új eszközt adnak a kezünkbe, mellyel megjósolhatjuk, hogy a mely rezisztens és virulens fajok válhatnak kifejezetten veszélyessé a jövőben. Ezáltal növelhetjük a rezisztencia evolúciójának vizsgálatát célzó genomikai kutatások hatékonyságát. Kutatásaim ezen kívül olyan kulcsfontosságú rezisztencia- és virulenciagének felfedezéséhez is hozzájárulhatnak, amelyek gyakran evolválódnak együtt. Ezeket a géneket később érdekes lehet további mechanisztikus vizsgálatoknak is alávetni. A pályázatomban ismertetett munka újszerűsége abban áll, hogy eddig példátlan mértékben és felbontásban térképezi fel az antibiotikum rezisztencia- és virulenciagének átadásának hálózatát. Ezen felül, az együttműködő partnerek olyan egyedülálló kísérleti eredményekkel szolgálnak majd, amelyek elősegítik a tudományterület haladását és a “szuperbaktériumok” okozta fenyegetettség leküzdését.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
Korunk egyik legnagyobb orvosi kihívása az antibiotikumokkal nem gyógyítható “szuperbaktérium” fertőzések leküzdése. Egyes genetikai mutációk hatására a baktérium képessé válhat az antibiotikum jelenlétében is tovább élni, szaporodni, vagyis antibiotikum rezisztenssé válik. A problémát tetézi, hogy a baktériumok nem csak vertikálisan, azaz szülőről utódra örökítik a rezisztencia képességét, hanem horizontálisan is. Ez azt jelenti, hogy egy baktérium át tudja adni a DNS készletének egy részét más, a környezetében előforduló baktériumoknak. Ezért az ún. horizontális géntranszfer segítségével a rezisztencia gének is hamar elterjednek akár távoli rokon baktériumokban is. További gondot jelent, hogy egy baktérium akár több antibiotikummal szemben is rezisztenssé válhat, így a beteg kezelése nehezül, majd akár lehetetlenné is válhat. Ám ilyen rezisztencia nem csak kórokozókban, de egyéb hasznos vagy számunkra semleges baktérium fajokban is kialakul. Nehezíti a helyzetet, hogy az sem teljesen egyértelmű, hogy mely baktérium kórokozó, hiszen a megbetegítés (virulencia) képességét is át tudják adni egymásnak horizontális transzferrel. Mindezek miatt a kutatásom fő célja, hogy feltérképezzem az emberi bélflóra, a rezisztens és a kórokozó baktériumok között létrejövő horizontális géntraszferek hálózatát. Majd a hálózat segítségével megtudjam, hogy mely tényezők szabhatnak gátat a rezisztencia és virulencia gének terjedésének. Arra is választ fogunk kapni, hogy különbözik-e az egyes baktériumok rezisztencia- illetve virulenciagén felvételi képessége. Eredményeimmel végső soron olyan új típusú antibiotikumok kifejlesztését is elősegíthetem, melyek ellen nem terjed el a rezisztencia.
| angol összefoglaló Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Horizontal gene transfer between bacterial lineages is widespread and has been implicated in the evolution of new bacterial pathogens with new combinations of virulence and antibiotic resistance traits. Despite its clinical importance, the general trends and impacts of gene exchange between virulent pathogens and multi-drug resistant commensal bacteria remain poorly understood owing to a shortage of systematic studies. Here I propose to explore the gene exchange networks of human microbiota, multi-drug resistant and hypervirulent pathogenic bacteria at an unprecedented scale and resolution. Uniquely, I will consider the exchange of both resistance and virulence genes in a unified bioinformatics framework. With the gene exchange network at hand, I will test key questions related to the evolutionary trade-offs between resistance and virulence: (1) What are the factors that limit the spread of resistance and virulence genes? We will test the impact of phylogenetic and ecological barriers, genetic incompatibility, and fitness costs of resistance. (2) Do virulent and non-virulent bacteria differ in their propensity to acquire resistance genes? (3) Do multi-drug resistant bacteria have a lower potential to acquire virulence by horizontal gene transfer than drug susceptible ones? My work will contribute to a better understanding of the evolution of resistance and virulence, and support the elaboration of treatment strategies aiming to slow down the evolution of deadly ‘superbugs’.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
The main question of the proposed project is: How do 'superbugs' that are resistant to multiple antibiotics evolve? To answer, I will explore the gene exchange networks of antibiotic resistance and virulence genes of human microbiota, multi-drug resistant bacteria and hypervirulent pathogens at an unprecedented scale and resolution using recently available genomic data. With the gene exchange network at hand I will address three outstanding open questions in the field: (1) Based on the network and by analysing experimental data from my collaborators, I will be able to identify the most relevant limiting factors of exchange of resistance and virulence genes. Previous works have suggested several possible such barriers, but the influence of these hypothesized factors remains unclear. Therefore, I will explicitly test the impact of four specific barriers to gene exchange: phylogenetic barrier, ecological environment, genetic incompatibility, and fitness cost of gene exchange. (2) While several studies focused on the spread of resistance and virulence genes it remains debated if there is a positive correlation (i.e. joint spread of resistance and virulence genes) or a negative trade-off (i.e. scarcity of resistance gene acquisitions by virulent pathogens) between them. Thus, I also aim to test if virulent and non-virulent bacteria differ in their propensity to acquire resistance genes. (3) Furthermore, it is still unclear whether multi-drug resistant bacteria tend to emerge among opportunistic pathogens or not. Therefore, I will investigate if multi-drug resistant bacteria have a lower potential to acquire virulence genes compared to drug-susceptible ones.
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
Accumulating evidence suggest that the genetic exchange of key virulence and resistance genes between multi-drug resistant human microbiota and virulent pathogens is ongoing, leading to the evolution of a new generation of ‘superbugs’ that are not only resistant to antibiotics but are also highly virulent. Unfortunately, at present, the evolutionary dynamics of this process is poorly understood due to a large gap between evolutionary biology and clinical microbiology. The gene exchange networks of antibiotic resistance and virulence genes, that I propose to explore, will facilitate the understanding of the limitations of horizontal gene transfer between multi-drug resistant microbiota, commensal bacteria, and virulent pathogens. Knowing the main barriers of resistance and virulence gene exchange will ultimately support the elaboration of better antibiotic treatment protocols that are essential to slow down the evolution of deadly bacterial enemies which threat the current and future human generations. Ultimately, the approach outlined here will offer a novel tool to predict whether the most relevant antibiotic resistant and virulent species have the potential to become high-risk clones in the future, thus it could increase the efficiency of genomic surveillance efforts to monitor resistance evolution. The proposed approach also facilitate the discovery of new combinations of key resistance and virulence genes that frequently evolve in association, and therefore could be interesting candidates for future mechanistic studies. The proposed work is novel because it will uniquely explore the gene exchange networks of antibiotic resistance and virulence genes at an unprecedented scale and resolution. Moreover, the collaborators will provide valuable and unique experimental data that will facilitate the progress of the discipline, and ultimately help us to overcome the threat of ‘superbugs’.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
The biggest medical challenge of our age is to fight against ‘superbugs’ that are no longer responsive to antibiotic therapies. By accumulating certain genetic mutations, bacteria are able to remain viable and to divide in the presence of antibiotics, i.e. to become resistant to them. On top of that, bacteria not only transfer their resistance vertically, from parent to offspring, but also horizontally. It means that a bacterium can transfer a portion of its DNA content to other bacteria living in its environment. Thus, by the so called horizontal gene transfer, resistance genes can spread even between distantly related species. A further problem is that bacteria are able to become resistant against multiple antibiotics, making it more difficult or even impossible to treat the infected patient. Such resistance does not only occur in pathogens but also in bacteria that are useful or neutral for us. To further complicate the situation, it is not obvious which bacteria are pathogenic, given that the ability of infection (virulence) can also be transferred horizontally. Therefore, the aim of my research is to map the horizontal gene transfer network of the human gut microbiome, resistant bacteria and virulent pathogens. Analysis of this network will show us which factors limit the spread of resistance and virulence genes. It will also reveal if there is a difference in the potential of resistance and virulence gene acquirement between different bacteria. Ultimately, my results will be able to facilitate the development of new types antibiotics that less likely to become ineffective due to horizontal resistance gene transfer.
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
Közleményjegyzék |
|
|
| Daruka L, Czikkely MS, Szili P, Farkas Z, Balogh D, Maharramov E, Vu TH, Sipos L, Vincze BD, Grézal G, Juhász Sz, Dunai A, Daraba A, Számel M, Sári T, Stirling T, Vásárhelyi BM, Ari E, Christodoulou C, Manczinger M, Enyedi MZs, Jaksa G, van Houte S, Pursey E, Papp CG, Szilovics Z, Pintér L, Haracska L, Gácser A, Kintses B, Papp B, Pál Cs: Antibiotics of the future are prone to resistance in Gram-negative pathogens, bioRxiv, 23 July, 10.1101/2023.07.23.550022, 2023 | | Csabai L, Fazekas D, Kadlecsik T, Szalay-Bekő M, Bohár B, Madgwick M, Módos D, Ölbei M, Gul L, Sudhakar P, Kubisch J, Oyeyemi OJ, Liska O, Ari E, Hotzi B, Billes VA, Molnár E, Földvári-Nagy L, Csályi K, Demeter A, Pápai N, Koltai M, Varga M, Lenti K, Farkas IJ, Türei D, Csermely P, Vellai T, Korcsmáros T: SignaLink3: A multi-layered resource to uncover tissue-specific signaling networks, Nucleic Acid Research, Database Issue, 2022 | | Liska O, Bohár B, Hidas H, Korcsmáros T, Papp B, Fazekas D, Ari E: TFLink: An integrated gateway to access transcription factor - target gene interactions for multiple species, Database, baac083, 2022 | | Ari E, Vásárhelyi BM, Kemenesi G, Tóth GE, Zana B, Somogyi B, Lanszki Z, Röst G, Jakab F, Papp B, Kintses B: A single early introduction governed viral diversity in the second wave of SARS-CoV-2 epidemic in Hungary, Virus Evolution, 8(2): veac069, 2022 | | Rutka M, Szántó K, Bacsur P, Resál T, Jójárt B, Bálint A, Ari E, Kintses B, Fehér T, Asbóth A, Pigniczki D, Bor R, Fábián A, Farkas K, Maléth J, Szepes Z & Molnár T: P713 Gut Microbiota Alterations after Bowel Preparation amongst Inflammatory Bowel Disease Patients, Journal of Crohn’s and Colitis, 16 (Supplement_1): i609, 2022 | | Ari Eszter, Vásárhelyi Bálint Márk, Kemenesi Gábor, Tóth Gábor Endre, Zana Brigitta, Somogyi Balázs, Lanszki Zsófia, Röst Gergely, Jakab Ferenc, Papp Balázs, Kintses Bálint: A Single Early Introduction Governed Viral Diversity in the Second Wave of SARS-CoV-2 Epidemic in Hungary, VIRUS EVOLUTION 8: (2) veac069, 2022 | | Gerber Dániel, Szeifert Bea, Székely Orsolya, Egyed Balázs, Gyuris Balázs, Giblin Julia I., Horváth Anikó, Köhler Kitti, Kulcsár Gabriella, Kustár Ágnes, Major István, Molnár Mihály, Palcsu László, Szeverényi Vajk, Fábián Szilvia, Mende Balázs Gusztáv, Bondár Mária, Ari Eszter, Kiss Viktória, Szécsényi-Nagy Anna: Interdisciplinary analyses of Bronze Age communities from Western Hungary reveal complex population histories, MOLECULAR BIOLOGY AND EVOLUTION 182: msad182, 2023 | | Péter Bacsur, Mariann Rutka, András Asbóth, Tamás Resál, Kata Szántó, Boldizsár Jójárt, Anita Bálint, Eszter Ari, Walliyulahi Ajibola, Bálint Kintses, Tamás Fehér, Daniella Pigniczki, Renáta Bor, Anna Fábián, József Maléth, Zoltán Szepes, Klaudia Farkas, Tamás Molnár: Effects of bowel cleansing on the composition of the gut microbiota in inflammatory bowel disease patients and healthy controls, THERAPEUTIC ADVANCES IN GASTROENTEROLOGY 16: 17562848231174298, 2023 | | Sturm Ádám, Saskői Éva, Hotzi Bernadette, Tarnóci Anna, Barna János, Bodnár Ferenc, Sharma Himani, Kovács Tibor, Ari Eszter, Weinhardt Nóra, Kerepesi Csaba, Perczel András, Ivics Zoltán, Vellai Tibor: Downregulation of transposable elements extends lifespan in Caenorhabditis elegans, NATURE COMMUNICATIONS 14: (1) 5278, 2023 | | Liska Orsolya, Bohár Balázs, Hidas András, Korcsmáros Tamás, Papp Balázs, Fazekas Dávid, Ari Eszter: TFLink: an integrated gateway to access transcription factor–target gene interactions for multiple species, DATABASE-JOURNAL OF BIOLOGICAL DATABASES AND CURATION 2022: baac083, 2022 | | Csabai Luca, Fazekas Dávid, Kadlecsik Tamás, Szalay-Bekő Máté, Bohár Balázs, Madgwick Matthew, Módos Dezső, Ölbei Márton, Gul Lejla, Sudhakar Padhmanand, Kubisch János, James Oyeyemi Oyebode, Liska Orsolya, Ari Eszter, Hotzi Bernadette, A Billes Viktor, Molnár Eszter, Földvári-Nagy László, Csályi Kitti, Demeter Amanda, Pápai Nóra, Koltai Mihály, Varga Máté, Lenti Katalin, J Farkas Illés, Türei Dénes, Csermely Péter, Vellai Tibor, Korcsmáros Tamás: SignaLink3: a multi-layered resource to uncover tissue-specific signaling networks, NUCLEIC ACIDS RESEARCH 50: (D1) pp. 701-709., 2022 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
