Szerves-, biomolekuláris- és gyógyszerkémia (Műszaki és Természettudományok Kollégiuma)
100 %
Ortelius tudományág: Intermedierek kémiája
zsűri
Kémia 2
Kutatóhely
Szervetlen Kémia Tanszék (Pécsi Tudományegyetem)
projekt kezdete
2019-12-01
projekt vége
2023-09-30
aktuális összeg (MFt)
25.362
FTE (kutatóév egyenérték)
3.00
állapot
lezárult projekt
magyar összefoglaló
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára. A szén-monoxid, mint C1-es építőelem modell vegyületekbe, illetve bonyolultabb szerkezetű alapvázakba történő szelektív beépítése a mai napig fontos szintetikus kihívás a szerves kémikusok számára. A CO homogénkatalitikus körülmények között történő aktiválása kulcsfontosságú szintetikus jelentőségű és biológiai fontosságú vegyületek előállításánál. A kutatási témám középpontjában jódaromás és jódalkén szubsztrátumok, valamint primer és szekunder aminok palládium-katalizált aminokarbonilezési reakcióinak vizsgálata áll. Tervezett posztdoktori kutatómunkám két fő irányvonal köré csoportosítható: • Újszerű, szintetikus jelentőségű aminokarbonilezési reakciók kifejlesztése, melyek során biológiai alapvázak (szteránváz, heterociklusos vegyületek) új amid funkcióscsoportjának kiépítésére nyílik lehetőség. • Kihasználva a katalitikus ciklus során keletkező palládium(II)-acil komplex kiváló acilező képességét, lehetőséget teremtve így bonyolultabb szerkezetű aminok nukleofil reagenskét való alkalmazására. A reakciók során gyakorlati fontosságú karbonsavamidok állíthatóak elő.
Mi a kutatás alapkérdése? Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek. A palládium-katalizált aminokarbonilezési reakció hatékony módszer biológiai és gyakorlati fontosságú amidok. szintézisére. Az enyhe reakciókörülmények, a nagy szelektivitás és a reakciók jó funkcióscsoport toleranciája növeli ezen reakciók szintetikus jelentőségét. Figyelembe véve ezeket a megközelítéseket, a következő kérdések megválaszolására kerülhet sor az ösztöndíjas időszak alatt: • Jód-diazolok (2-jód-imidazol, 4-jód-pirazol) alkalmazása palládium-katalizált aminokarbonilezési reakciókban nagy szintetikus kihívás. Megoldható-e a kiválasztott szubsztrátumok átalakítása a megfelelő karbonsavamidokká védőcsoport kialakítása nélkül? • Az amid szerkezeti részletet hordozó heterociklusos vegyületek fontossága jól ismert. Jód-heteroaromás szubsztrátumok (pl. kinolinok, azaindol) jelenlétében során megoldható-e enyhe reakciókörülmények alkalmazása mellett az amid szerkezeti részlet szelektív kialakítása? • Oxigén-tartalmú jód-heteroaromás vegyületek (pl. 3-jód-kromon) alkalmazhatóak-e szubsztrátumként aminokarbonilezési reakciókban, előállítva így gyakorlati jelentőségű karbonsavamidokat? • A katalitikus ciklus során in situ kialakított palládium(II)-acil komplex kiváló acilező ágensnek tekinthető. Megoldható-e bonyolultabb szerkezetű aminok alkalmazása nukleofil reagensként, kihasználva az említett katalitikus intermedier jó acilező képességét?
Mi a kutatás jelentősége? Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának! A karbonsavamidok biológiai és gyakorlati fontossága köztudott. Számos hagyományos szintetikus módszer alkalmas ezen származékok előállítására. Az egyik leghatékonyabb módszer azonban biológiai jelentőségű alapvázak amid szerkezeti részletének kialakítására a Heck és kutatócsoportja által leírt palládium-katalizált aminokarbonilezési reakció. Így aromás vagy alkenil jodidokat reagáltatva primer és szekunder aminokkal szén-monoxid atmoszférában karbonsavamidok széles sora állítható elő. Posztdoktori munkám középpontjában kihasználva az aminokarbonilezési reakciók hatékonységét, biológiai és gyakorlati jelentőségű amidok szintézisének megvalósítása áll. Jód-heteroaromás szubsztrátumok sorát, illetve bonyolultabb szerkezetű aminokat alkalmazva olyan karbonsavamidok szintézise oldható meg, mely származékok a hagyományos szintetikus módszerek alkalmazásával nem állíthatóak elő. A posztdoktori időszakra tervezett kutatómunka fontosabb eredményei a következők lehetnek: • Biológiai jelentőségű származékok szintézise valósítható meg N-heterociklusos szubsztrátumok (kinolinok, diazolok stb.) palládium katalizált-aminokarbonilezése során. • Néhány kiválasztott jód-heteroaromás modellvegyület esetében a szerkezet-reaktivitás, szerkezet-szelektivitás (kemo- és regioszelektivitás) összefüggések megismerése, lehetőséget ad arra, hogy olyan karbonsavamidokat állítsunk elő, melyek további jód- vagy brómarén szerkezeti részletet tartalmaznak. Ezek a vegyületek további homogénkatalitikus reakciókban felhasználhatóak. • Oxigén-tartalmú jód-heterociklusos vegyület (3-jód-kromon) palládium-katalizált aminokarbonilezési reakcióban való alkalmazása biológiai jelentőségű 3-karbonsavamido-kromon származékok szintézisére adhat lehetőséget. • Kihasználva a palládium(II)acil komplex jó acilező tulajdonságát, β-szubsztituált enaminok alakíthatóak át aminokarbonilezés során olyan fontos származékokká, melyek szintetikus intermedierek lehetnek pl. ’izidin’-vázas alkaloidok szintézisénél. Ezt a koncepciót követve gyakorlati jelentőségű félszintetikus penicillinek és kefalosporinok szintézise is megvalósítható kell, hogy legyen aminokarbonilezési reakciók során (itt a 6-aminopenicillánsav és a 7-kefalosporánsav N-acilezése valósul meg)
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára. Az amidok nagy jelentőséggel bíró vegyületek, melyek számos gyakorlati (gyógyszerek, polimerek) és biológiai fontosságú (peptidek) molekulában előfordulnak. A kutatási projektem olyan átmenetifém-katalizált reakcióra fókuszál, mely során szerves halogenidek és aminok reagálnak szén-monoxid atmoszférában. A kulcslépése ezeknek a reakcióknak a szén-monoxid átmenetifém jelenlétében történő aktiválása és C1-es építőelemként való beépítése különböző vegyületekbe. A vizsgált reakciók jó funkcióscsoport toleranciája lehetővé teszi alapvázak új szerkezeti részletének kialakítását, illetve bonyolultabb szerkezetű aminok nuleofil reagensként történő alkalmazását. Az aminokarbonilezési reakciók óriási jelentősége tehát az itt felsorolt tulajdonságból adódik és egy rendkívül fontos szintetikus eszközt ad a kezünkbe: olyan biológiai és gyakorlati fontosságú amidokat tudunk előállítani, amiket a hagyományos szintetikus módszerek alkalmazása során nem tudunk elérni. Mindezek tükrében posztdoktori kutatásom középpontjában az aminokarbonilezési reakció, mint kiváló szintetikus eszköz felhasználása áll. A vizsgált reakciók során a szubsztrátumok és az N-nukleofilek változtatásával, a reakciókörülmények optimalizálása mellett, biológiai jelentőségű amidok szelektív szintézise oldható meg. Kutatómunkám során a szerkezet-reaktivitás és szerkezet-szelektivitás (kemo- és regioszelektivitás) összefüggések vizsgálata is célkeresztbe kerül.
angol összefoglaló
Summary of the research and its aims for experts Describe the major aims of the research for experts. The selective ‘build-in’ of carbon monoxide as a C1 unit into model compounds or more complicated skeletons of practical importance is still an important task and a challenge for a synthetic chemist. The activation of carbon monoxide in the presence of homogeneous catalysts plays a key role and provides an efficient tool for the synthesis of building blocks and compounds of biological (pharmaceutical) importance. My research project is focusing on palladium-catalysed aminocarbonylation reactions of iodoarenes and iodoalkenes in the presence of primary and secondary amines under carbon monoxide pressure. The two main objectives of my postdoctoral research are the following: • Development of novel aminocarbonylation reactions of synthetic importance which can be used for the introduction of the amide functionality into skeletons of biological importance. • Utilizing the highly effective acylating property of the palladium(II)-acyl complex formed in the catalytic cycle. In this way, there is a possibility of using of amines with more complicated structure to produce novel carboxamides in palladium-catalysed aminocarbonylation.
What is the major research question? Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments. The palladium-catalysed aminocarbonylation reactions are highly effective organic process to synthesise amides of practical or biological importance. The mild reaction conditions, the high selectivity as well as the good functional group tolerance make this reaction of synthetic importance. Considering these applicable features of aminocarbonylation reactions the following answers will be answered: • The use of unprotected iodo-diazoles as substrates in homogeneous catalytic reactions is a synthetic challenge. Is it possible to find optimized reaction conditions, that can be used to transform these substrates into the corresponding carboxamide? • Heterocyclic cores bearing amide moiety are pharmacological important compounds. Can be selectively introduced the amide functionality into heterocyclic skeleton under mild reaction conditions by using several iodo-heteroaromatic substrate? • Are oxygen-containing iodo-heteroarenes applicable substrates in Pd-catalysed aminocarbonylation? • The palladium(II)-acyl complex formed in situ in the catalytic cycle can be considered as an effecting ‘acylating agent’. Can be used this catalytic intermediate in the N-acylation of amines of biological importance under aminocarbonylation conditions?
What is the significance of the research? Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field. Carboxamides are very common compounds of biological and practical importance . There are several conventional synthetic organic methods forming carboxamides. However, one of the most effective ways of introducing amide moiety into various skeletons is the using of palladium-catalysed aminocarbonylation described by Heck et al. The use of aryl/alkenyl halide substrates, amines as N-nucleophiles and carbon monoxide in the presence of palladium catalysts leads to carboxamides in great variety. My postdoctoral research project is focusing on palladium-catalysed aminocarbonylation reactions as a highly effective synthetic tool for the synthesis of carboxamides. Applying iodo(hetero)arene substrates of biological importance or amines with rather complicated structures wide variety of amides can be selectively formed, that are not available by using the conventional synthetic methods. The main results of the research planned during the postdoctoral fellowship could be the following: • The functionalization of several N-heterocyclic skeletons (diazoles, quinolines, azaindole, indasole etc) could be achieved in palladium-catalysed aminocarbonylation reactions forming carboxamide derivatives of biological importance. • The investigation of the relations of the structure-reactivity and the structure-selectivity (chemo- and regioselectivity) in the case of some heteroaromatic compounds (e.g. quinolines) allows us to produce novel synthetic intermediates, that can be used in further cross-coupling reactions. • The functionalization of an oxygen-containing heterocyclic compound will be investigated: the synthesis of 3-carboxamido-chromone derivatives could be carried out in palladium-catalysed aminocarbonylation of 3-iodochromone in the presence of various primary and secondary amines. • Using the palladium(II)-acyl species as an effective acylating agent, the synthesis of β-substituted enamines bearing amide functionality or new semisynthetic penicillin derivatives could be carried out by N-acylation of β-substituted enamines or 6-aminpenicillanic acid, respectively.
Summary and aims of the research for the public Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others. Amides are important class of compounds found in wide range of both chemical products (pesticides, pharmaceuticals, polymers) and in nature (peptides). My research topic is focusing on transition metal catalyzed reaction (aminocarbonylation). This reaction is carried out in carbon monoxide atmosphere in the presence of halogenated organic compounds and amines. One of the key steps of the reaction is the activation of the carbon monoxide and its ‘build-in’ as a C1- unit into model compounds. The good functional group tolerance of this reactions allows us to use several substrates bearing biological important skeletons or amines with rather complicated structures. That gives the main importance of this homogeneous catalytic procedure: we have a highly efficient for synthetic tool for the synthesis of such carboxamides possessing even more complicated skeletons of biological importance, that are not available during the conventional synthetic route. In my research project several biological important carboxamides will be synthesized in aminocarbonylation reactions by varying the substrates or the amines. Optimizing the reaction conditions, the above mentioned amides could be selectively produced, which makes these reactions of synthetic importance. The structure-reactivity and structure-selectivity relations will also be investigated in these reactions.
Zárójelentés
kutatási eredmények (magyarul)
Az amid szerkezeti részlet kitüntetett jelentőséggel bír, ugyanis számos biológiai, farmakológiai, illetve gyakorlati fontosságú vegyületben megtalálható. A kutatási projektben jód-(hetero)aromás kiindulási anyagok és változatos szerkezetű amin nukleofilek szén-monoxid atmoszférában végbemenő palládium-katalizált “egy-üst” reakciójában számos új karbonsavamid származék szintézisét valósítottam meg. A projekt során elért fontosabb eredmények a következők:
•Jód-heteroaromás szubsztrátumok palládium-katalizált aminokarbonilezési reakcióiban nagy szelektivitással szintetizáltam a megfelelő karbonsavamidokat, előállítva így értékes vegyületcsaládokat.
•A 6-jód-kinolin esetében nagy szén-monoxid nyomáson kiváló szelektivitással kaptam a kettős CO beékelődéssel képződő 2-keto-karbonsavamidokat, új utat nyitva a kinolin-6-glioxilamid vegyületcsalád szintéziséhez.
•Aminokarbonilezési körülmények mellett eddig nem ismert, gyűrű-felnyílási majd ezt követő gyűrűzárást eredményező intramolekuláris ariloxikarbonilezési folyamatot írtam le 3-as helyzetben funkcionalizált kromán-2,4-dionok szintézisére 3-jód-kromon és primer aminok reakciójában.
•Sikeresen alkalmaztam nortropán vázas nukleofileket és 6-aminopenicillánsavat modellvegyületek Pd-katalizált aminokarbonilezésében, előállítva biológiai jelentőségű amidokat.
•Zöldkémiai szempontokat figyelembe véve, igazoltam biomassza alapú oldószerek alkalmazhatóságát jód-aromás és jód-alkén szubsztrátumok aminokarbonilezési reakcióiban.
kutatási eredmények (angolul)
The amide moiety has great importance because it is found in several compounds having biological, pharmaceutical, and practical relevance. In this research project, the one-pot synthesis of various carboxamides via palladium-catalyzed aminocarbonylation between iodo-(hetero)arenes and several amines were carried out in a carbon monoxide atmosphere. The results can be summarized in the following points:
•Carrying out the Pd-catalyzed aminocarbonylation of iodo-(hetero)aromatic substrates with different amine nucleophiles, several valuable carboxamides, having potential biological activity, were successfully synthesized.
•A new synthetic process for the selective formation of quinoline-6-glyoxylamide family, formed after double carbon monoxide insertion during the catalytic cycle, was developed under high pressure conditions.
•A novel synthetic pathway was described during the aminocarbonylation between 3-iodochromone and primary amines producing selectively 3-functionalized chromane-2,4-diones, in which a ring opening – intramolecular ring closing aryloxycarbonylation cascade is responsible for the product formation.
•Nortropan-based derivatives as well as 6-aminopenicillanic acid were used as nucleophile reagents in the Pd-catalyzed aminocarbonylation of several iodoaromatics and iodoalkenes resulting in precious carboxamides with biological relevance.
•The applicability of some biomass-derived solvents during the aminocarbonylation of model substrates was justified.
Chniti S., Kollár L., Bényei A., Takács A.: Highly selective synthesis of 6-glyoxylamidoquinoline derivatives via palladium-catalyzed aminocarbonylation, MOLECULES 27: (1) 4, 2022
Kollár László, Erdélyi Ádám, Rasheed Haroon, Takács Attila: Selective Synthesis of N-Acylnortropane Derivatives in Palladium-Catalysed Aminocarbonylation, MOLECULES 26: (6) p. 1813., 2021
Uzunlu N., Pongrácz P., Kollár L., Takács A.: Alkyl Levulinates and 2-Methyltetrahydrofuran: Possible Biomass-Based Solvents in Palladium-Catalyzed Aminocarbonylation, MOLECULES 28: (1) 442, 2023
Chniti Sami, Pongrácz Péter, Kollár László, Bényei Attila, Dörnyei Ágnes, Takács Attila: Synthesis of Chroman-2,4-diones via Ring-Opening/Ring-Closing Reaction Involving Palladium-Catalyzed Intramolecular Aryloxycarbonylation, JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY &: p. A., 2024
