 |
A transzkripciós zaj, mint alternatív mutátor fenotípus rendszerbiológiai elemzése nagy mennyiségű szekvenálási adaton
|
súgó 
nyomtatás 
|
Ezen az oldalon az NKFI Elektronikus Pályázatkezelő Rendszerében nyilvánosságra hozott projektjeit tekintheti meg.
vissza »
|
| |
Projekt adatai |
|
|
| azonosító |
132666 |
| típus |
FK |
| Vezető kutató |
Sebestyén Endre |
| magyar cím |
A transzkripciós zaj, mint alternatív mutátor fenotípus rendszerbiológiai elemzése nagy mennyiségű szekvenálási adaton |
| Angol cím |
Systems biology analysis of transcriptome noise as an alternative mutator phenotype in cancer, utilizing large-scale sequencing data |
| magyar kulcsszavak |
transzkripció, splicing, rák, molekuláris zaj, entrópia |
| angol kulcsszavak |
transcription, splicing, cancer, molecular noise, entropy |
| megadott besorolás |
| Transzkriptomika (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma) | 50 % | | Rendszerbiológia (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma) | 30 % | | Genomika, összehasonlító genomika, funkcionális genomika (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma) | 20 % |
|
| zsűri |
Genetika, Genomika, Bioinformatika és Rendszerbiológia |
| Kutatóhely |
Patológiai és Kísérleti Rákkutató Intézet I. sz. (Semmelweis Egyetem) |
| résztvevők |
Nagy Tibor
Szikora Péter András
|
| projekt kezdete |
2019-12-01 |
| projekt vége |
2021-11-30 |
| aktuális összeg (MFt) |
19.296 |
| FTE (kutatóév egyenérték) |
1.22 |
| állapot |
lezárult projekt |
magyar összefoglaló A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
Az eukarióta sejt molekuláris mechanizmusait komplex gén szabályozó hálózatok koordináljak. Ezen folyamatok alapvetően zajosak, populáció szinten izogén sejteknél is megfigyelhető az RNS és fehérje expresszió varianciája. Egyre több jel mutat arra, hogy ez a variancia fontos szerepet játszik a fejlődésben és betegségek kialakulásában. Hipotézisünk alapján a rákos sejtek bizonyos genetikai és epigenetikai változásai elsősorban nem a sejt túléléséhez járulnak hozzá. E változások a transzkripciós és poszt-transzkripciós szabályozás varianciáját növelik, hibás génszabályozó hálózatokhoz vezetve. A hibás génszabályozó hálózatok vezethetnek ezután hibás sejtállapotokhoz, mint amilyen a rák. Az expressziós variancia és a hibás génszabályozó hálózatok központi szerepet játszhatnak a rák kialakulásában, metasztázis képződésben és gyógyszer rezisztenciában. Mivel az expressziós variancia elemzése bioinformatikai módszerekkel komoly kihívás, sok a megválaszolatlan kérdés. Egyrészt nincsenek jól használható módszerek a variancia változásainak detektálására vagy hatásának modellezésére. Másrészt kevés adat van arról, hogy expressziós változást okozó szomatikus mutációk hogyan járulnak hozzá a rák kialakulásához. A munka folyamán új bioinformatikai módszereket használva tervezzük a fenti kérdéseket vizsgálni. Hosszú távú tervünk nem csak az expressziós variancia vizsgálata rákban, hanem egy új elmélet felállítása, összekapcsolva a genotípust a transzkriptom varianciával eukarióta sejtekben. Ez segíthet megérteni az öröklődő humán betegségek változó penetranciáját, vagy segíthet megbízhatóbb szintetikus biológiai rendszerek tervezésében, azok kutatási, ipari, orvosi felhasználásában.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Hipotézisünk alapján bizonyos genetikai és epigenetikai változások a sejtben megnövelik a transzkripciós és poszt-transzkripciós expressziós varianciát, ezáltal hibás génszabályozó hálózatokhoz vezetve. Ezek a hibás génszabályozó hálózatok vezetnek később betegség fenotípusokhoz, mint amilyen a rák. Az expressziós variancia és a hibás génszabályozó hálózatok kiemelt szerepet játszhatnak a daganatok korai fejlődésében, metasztázisok képződésében és a gyógyszer rezisztencia kialakulásában. Hanahan és Weinberg meghatározó cikkükben a genomi instabilitást és a gyulladást, mint két, a rákot lehetővé tevő háttér folyamatot írtak le. Elképzelésünk szerint a megnövekedett expressziós variancia egy harmadik, kevéssé tanulmányozott háttér folyamat rákban. Munkánk során vizsgálni fogjuk, hogy bizonyos genomi jellemzők és szomatikus mutációk hogyan járulnak hozzá az expressziós variancia változásához, ez miként befolyásolja a génszabályozó hálózatokat és a rák fejlődését.
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
A daganatos megbetegedések kialakulása az egyik vezető halálok az ipari társadalmakban világszerte. A legtöbb beteg azonban nem az elsődleges daganatnak, hanem a metasztázisnak vagy a gyógyszer rezisztens daganat sejtek megjelenésének köszönhetően hal meg. Emellett a rák korai diagnózisa szinte lehetetlen, mivel a betegség korai fázisában tünetek nincsenek, és sok beteg egyszerűen nem esik át szűrésen. Mindegyik esetben alapvető fontosságú lenne a háttérben található molekuláris folyamatok pontos megértésé. Mivel a szomatikus mutációs elmélet nem teljesen kielégítő a betegség minden aspektusának magyarázatában, megkíséreljük egy alternatív hipotézis részletes elemzését, amely fontos információkkal szolgálhat jövőbeli diagnosztikai vagy kezelési módszerek fejlesztésénél. Tudomásunk szerint pillanatnyilag nincs komolyabb eredmény vagy futó projekt, amely a transzkripciós vagy poszt-transzkripciós variancia rákban betöltött szerepét vizsgálná, esetleg a variancia gén szabályozó hálózatokra gyakorolt hatását modellezné. Mivel a projekt a Semmelweis Egyetem egy olyan Intézetében indulna, ahol komoly kísérletes rákkutatás és daganatok exom-genom szekvenálása folyik, lehetőségünk nyílik majd a bioinformatikai eredmények azonnali tesztelésére különféle kísérletes rendszerekben vagy beteg információkat felhasználva. Az Intézet így egyedülálló környezetet biztosít a projekthez, integrálva a kísérletes, klinikai és bioinformatikai kutatásokat. Sikeres projekt esetén egy átfogó, kibővített hipotézissel szolgálnánk a rák keletkezéséről, amely egyben szignifikáns nemzetközi lat hatósághoz és érdeklődéshez vezetne.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A rákra alapvetően genetikai eredetű betegségként gondolunk. A rákos daganatokat okozó DNS károsodásokat, mutációkat rengeteg kutatás vizsgálja. Azonban egyéb biológiai folyamatok is szerepet játszhatnak a betegség kialakulásában. Mivel a molekuláris szabályozó folyamatok egy sejtben sosem tökéletesek, előfordulhatnak olyan véletlenszerű állapotok, amelyek akár DNS mutációk nélkül is a rák kialakulását segíthetik. A projekt során ezeket a folyamatokat szeretnénk vizsgálni, nagy mennyiségű publikus adatot felhasználva különféle nemzetközi rák genom szevenáló és hasonló projektekből. Eredményeink a rák működésének pontosabb megértéséhez fognak vezetni, így pontosabb diagnosztikát és kezeléseket téve lehetővé. Hosszú távon szeretnénk a sejtek molekuláris szabályozását általánosságban is megérteni, a rákot mintegy modell rendszerként felhasználva.
| angol összefoglaló Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
The various molecular processes of a cell are coordinated by complex gene regulatory networks. However, molecular processes are inherently noisy, and even isogenic cell populations show variance in RNA and protein expression levels. Increasing evidence shows, that this expression variance is important in development and disease. We hypothesize that certain genetic and epigenetic changes in cancer do not contribute to cancer cell survival per se. Instead, these changes increase transcriptional and post-transcriptional expression variance in the cell, leading to aberrant gene regulatory network (GRN) states. These aberrant GRN states lead to disease phenotypes like cancer. Expression variance and aberrant GRNs might play particularly important roles in cancer initiation, metastasis and drug resistance. As investigating gene expression variance with computational methods is challenging, many questions remain. There are no widely used, robust methods to investigate variance changes, or model their effect on gene regulatory networks. Additionally, there is virtually no data on the association between specific somatic mutations and variance changes or their effect on cancer development. During the project we will use novel computational methods, to address some of these questions. Our long-term aim will be not just to investigate expression variance in cancer, but to lay down a framework linking genotype and transcriptome variation of eukaryotic cells. This, in turn will help in understanding the varying penetrance of human inherited diseases, or help in designing better synthetic biological systems used in research, industry or medicine.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
We hypothesize that certain genetic and epigenetic changes increase transcriptional and post-transcriptional expression variance in the cell, leading to aberrant gene regulatory network states. These aberrant gene regulatory network states lead to disease phenotypes, including cancer. Expression variance and aberrant gene regulatory networks might play particularly important roles in cancer initiation, metastasis and drug resistance. Hanahan and Weinberg in their seminal paper described genome instability and inflammation as two enabling characteristics of cancer. We propose that increased expression variance might be a third, understudied enabling characteristic. During our work we will investigate if specific features of the genome or somatic mutations contribute to expression variance, and how this affects gene regulatory networks and the development of cancer.
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
Cancer development is a leading cause of death in industrial societies worldwide. However, most patients die not due to the primary tumor, but after metastases appear or cancer cell become drug resistant during treatment. Additionally, the early detection of cancer is almost impossible, as there are no clear symptoms in the early stages of disease development, and patients simply don’t undergo screening. In all three cases, it would be fundamental to understand the molecular processes in the background. As the somatic mutation theory of cancer is not completely satisfying in explaining all aspects of the disease, we will attempt to investigate an alternative idea, that might give important hints for future diagnostics and treatment options. To our knowledge, no projects or results investigate in detail the effect of transcriptional and post-transcriptional variance in cancer development or attempted to model in depth the effect of variance on gene regulatory networks. As the project will be located at a Department of Semmelweis University with significant experimental cancer research and cancer exome and genome sequencing projects, we will have the opportunity to immediately test our computational results in experimental systems or using patient information together with clinical collaborators. The Department provides a unique environment, synthesizing basic wet-lab, clinical and computational research. If successful, we could provide an extended hypothesis on cancer development, that would also lead to a significant international impact.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Generally, we think of cancer as a genetic disease. The DNA damage processes and mutations, that are in the background of cancer, are investigated by a large number of research processes. However, there are other biological mechanisms, that might contribute to cancer development. As the various molecular processes going on in a cell are never perfectly carried out, cells might end up in a state leading to cancer, even without mutations in the DNA. During the project, we would like to investigate these processes, using large-scale public datasets from international cancer genome sequencing and other projects. Our results will hopefully lead to a better understanding of cancer development, leading to better diagnosis and treatment options. On the long term, our aim will be to have a better understanding of cellular regulatory mechanism in general, using cancer as a kind of model system.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
