Nukleáris transzportzavarok frontotemporális demenciában  részletek

súgó  nyomtatás 
vissza »
 

Projekt adatai

  
azonosító
132999
típus SNN
Vezető kutató Hortobágyi Tibor
magyar cím Nukleáris transzportzavarok frontotemporális demenciában
Angol cím Nuclear transport defects in frontotemporal dementia
magyar kulcsszavak demencia, neuropatológia,patomechanizmus
angol kulcsszavak dementia, neuropathology, pathomechanism
megadott besorolás
Neurológiai és pszichiátriai betegségek biológiai alapjai (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma)40 %
Ortelius tudományág: Idegrendszer-kutatás
Sejtbiológia, molekuláris transzportmechanizmusok (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma)30 %
Öregedés (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma)30 %
zsűri Sejt- és Fejlődésbiológia
Kutatóhely Pathológiai Intézet (Szegedi Tudományegyetem)
projekt kezdete 2019-12-01
projekt vége 2022-11-30
aktuális összeg (MFt) 36.000
FTE (kutatóév egyenérték) 0.60
állapot aktív projekt





 

Zárójelentés

  
kutatási eredmények (magyarul)
A nukleocitoplazmatikus transzport zavara kulcsfontosságú a neurodegeneratív TDP-43-proteinopathiákban. Kevéssé ismert azonban a kóros TDP-43-felhalmozódás mechanizmusa. Kutatásaink Karyopherin-alpha4 (KPNA4; nukleocitoplazmatikus transzportfehérje) patológiát igazoltak, a solubilis KPNA4 fehérje szintjének csökkenése mellett annak nukleáris depléciójával és citoplazmatikus felhalmozódásával. A KPNA4 és a TDP-43 közötti szelektív kölcsönhatás a nukleáris lokalizációs szignáltól függ. A beteganyagban megfigyelt citoplazmatikus KPNA4 redisztribúciót Drosophila modellben is igazoltuk, ahol a TDP-43-homológ TBPH citoplazmatikus felhalmozódása a KPNA4-homológ Importin-alpha3 nukleáris deplécióját és citoszolikus felhalmozódását eredményezte. Az Importin-alpha3 felhalmozódás azonban önmagában nem elegendő a TDP-43-patológia előidézéséhez. Sőt, as indukált Importin-alpha3 ’gain-of-function’ a felhalmozódó citoszolikus TDP-43 jelenlétében is helyreállította a KPNA4 nukleáris lokalizációját és képes volt részben korrigálni a TDP-43 kóros nukleáris-citoplazmatikus arányát is. Összefoglalva, a post-mortem beteganyagon igazolt KPNA4 eltérések és a Drosophila-adatok arra utalnak, hogy a felhalmozódó citoszolikus TDP-43 és karyopherin közötti kóros visszacsatolás TDP-43-proteinopátiát eredményez. További eredményeink pedig arra utalnak, hogy a karyopherin patológia a synucleinopathiák kialakulásában és progressziójában is szerepet játszik.
kutatási eredmények (angolul)
Disruption of nucleocytoplasmic transport is a key event in neurodegenerative TDP-43 proteinopathies. However, how cytoplasmic TDP-43 redistribution originates during the onset and progression of disease has remained elusive. Our research revealed nucleocytoplasmic transport protein Karyopherin-alpha4 (KPNA4) pathology associated with downregulation of soluble KPNA4 protein level in addition to its nuclear decrease and cytosolic mislocalisation. Selective KPNA4 interaction with TDP-43 was dependent on its nuclear localisation signal. The cytoplasmic redistribution of KPNA4 observed in patients was recaptured in Drosophila where cytoplasmic accumulation of the fly TDP-43-homolog TBPH, caused the nuclear decrease and cytosolic mislocalisation of the KPNA4 homolog, Importin-a3. In contrast, induced accumulation of Importin-a3 was insufficient to cause TDP-43 pathology. Instead, targeted gain-of-function of Importin-alpha3 in the presence of accumulating cytosolic TDP-43, restored nuclear localisation of KPNA4 and was able to partially rescue the nuclear-cytoplasmic ratio of TDP-43 towards wildtype levels. These findings of KPNA4 pathology in TDP-43-proteinopathy post-mortem tissues, together with data from Drosophila, suggest a pathogenic feedback loop between accumulating cytosolic TDP-43 and subsequent karyopherin abnormalities that converge in TDP-43 proteinopathy. Further results suggest the role of karyopherin abnormalities in the onset and progression of synucleinopathies.
a zárójelentés teljes szövege https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=132999
döntés eredménye
igen





 

Közleményjegyzék

  
Bencze J., Szarka M., Bencs V., Szabó R.N., Módis L.V., Aarsland D., Hortobágyi T.: Lemur tyrosine kinase 2 (LMTK2) level inversely correlates with phospho-tau in neuropathological stages of Alzheimer’s disease, Brain Sciences. 2020; 10; 68 (13 oldal), 2020
Bencze J., Seo W., Hye A., Aarsland D., Hortobágyi T.: Dementia with Lewy bodies – a clinicopathological update., Free Neuropathology. 2020; 1:7 (12 pages), 2020
Bencs V., Bencze J., Módis V.L., Simon V., Kálmán J., Hortobágyi T.: A Parkinson-kórhoz társuló demencia és a Lewy-testes demencia klinikopatológiai összehasonlítása, Orvosi Hetilap. 2020; 161:727-737., 2020
Pasha T., Zatorska Z., Sharipov D., Rogelj B., Hortobágyi T., Hirth F.:: Karyopherin abnormalities in neurodegenerative proteinopathies, Brain. 2021; 144:2915-32, 2021
Attems J., Toledo J.B., Walker L., Gelpi E., Gentleman S., Halliday G., Hortobágyi T., Jellinger K., Kovacs G.G., Lee E.B., Love S., McAleese K.E., Nelson P.T., Neumann M., Parkkinen L., Polvikoski T. Sikorska B., Smith C., Tenenholz Grinberg L., Thal D.R., Trojanowski J.Q., McKeith I.G.: Neuropathological consensus criteria for the evaluation of Lewy pathology in post-mortem brains: a multi-centre study, Acta Neuropathologica. 2021; 141:159-172, 2021
Bencze J., Szarka M., Kóti B., Seo W., Hortobágyi T.G., Bencs V., Módis L.V., Hortobágyi T.: Comparison of semi-quantitative scoring and artificial intelli-gence aided digital image analysis of chromogenic immunohistochemistry, Biomolecules. 2022; 12:19, 2022
Gebri E., Kiss A., Tóth F., Hortobágyi T.: Salivary Osteopontin as a potential biomarker for oral mucositis, Metabolites. 2021;11:208, 2021
Módis L.V., Varkoly G., Bencze J., Hortobágyi T.G., Módis L. Jr, Hortobágyi T: Extracellular matrix changes in corneal opacification vary depending on etiology, Molecular Vision. 2021; 27:26-36, 2021
Bencze J., Szarka M., Bencs V., Szabó R.N., Módis L.V., Aarsland D., Hortobágyi T.: Lemur tyrosine kinase 2 (LMTK2) level inversely correlates with phospho-tau in neuropathological stages of Alzheimer’s disease, Brain Sciences. 2020; 10; 68 (13 oldal), 2020
Bencs V., Bencze J., Módis V.L., Simon V., Kálmán J., Hortobágyi T.: A Parkinson-kórhoz társuló demencia és a Lewy-testes demencia klinikopatológiai összehasonlítása, Orvosi Hetilap. 2020; 161:727-737., 2020
Pasha T., Zatorska Z., Sharipov D., Rogelj B., Hortobágyi T., Hirth F.:: Karyopherin abnormalities in neurodegenerative proteinopathies, Brain. 2021; 144:2915-32, 2021
Attems J., Toledo J.B., Walker L., Gelpi E., Gentleman S., Halliday G., Hortobágyi T., Jellinger K., Kovacs G.G., Lee E.B., Love S., McAleese K.E., Nelson P.T., Neumann M., Parkkinen L., Polvikoski T. Sikorska B., Smith C., Tenenholz Grinberg L., Thal D.R., Trojanowski J.Q., McKeith I.G.: Neuropathological consensus criteria for the evaluation of Lewy pathology in post-mortem brains: a multi-centre study, Acta Neuropathologica. 2021; 141:159-172, 2021
Gebri E., Kiss A., Tóth F., Hortobágyi T.: Salivary Osteopontin as a potential biomarker for oral mucositis, Metabolites. 2021;11:208, 2021
Módis L.V., Varkoly G., Bencze J., Hortobágyi T.G., Módis L. Jr, Hortobágyi T: Extracellular matrix changes in corneal opacification vary depending on etiology, Molecular Vision. 2021; 27:26-36, 2021
Bencze J., Szarka M., Kóti B., Seo W., Hortobágyi T.G., Bencs V., Módis L.V., Hortobágyi T.: Comparison of semi-quantitative scoring and artificial intelli-gence aided digital image analysis of chromogenic immunohistochemistry, Biomolecules. 2022; 12:19, 2022
Varkoly G., Hortobágyi T.G., Gebri E., Bencze J, Hortobágyi T.*, Módis L. Jr.*: Pattern of Tenascin-C, Matrilin-2, and Aggrecan in Diseases Affecting the Corneal Endothelium., Journal of Clinical Medicine. 2022; 11:5991., 2022
Sárkány B., Dávid C., Hortobágyi T., Gombás P., Somogyi P.,1 Acsády L., Viney T.J.: Early and selective subcortical Tau pathology within the human Papez circuit, bioRxiv. 2023.06.05.543738, 2023
Fekete R., Simats A., Bíró E., Cserép C., Schwarcz A.D., Pósfai B., Szabadits E., Környei Z., Tóth K., Kellermayer A., Dávid C., Acsády L., Kontra L., Silvestre-Roig C., Moldvay J., Fillinger J., Hortobágyi T., Liesz A., Benkő S., Dénes Á.: Infection-induced vascular inflammation in COVID-19 links focal microglial dysfunction with neuropathologies through IL-1/IL-6-related systemic inflammatory states., bioRxiv. 2023.06.23.546214, 2023




 

Projekt eseményei

  
2023-08-09 11:59:55
Kutatóhely váltás
A kutatás helye megváltozott. Korábbi kutatóhely: Pathológia (Szegedi Tudományegyetem), Új kutatóhely: Pathológiai Intézet (Szegedi Tudományegyetem).



vissza »