Molekuláris chaperonok és a citoszkeleton kölcsönhatásai  részletek

súgó  nyomtatás 
vissza »
 

Projekt adatai

  
azonosító
37357
típus K
Vezető kutató Csermely Péter
magyar cím Molekuláris chaperonok és a citoszkeleton kölcsönhatásai
Angol cím Interactions of molecular chaperones and the cytoskeleton
zsűri Molekuláris és Szerkezeti Biológia, Biokémia
Kutatóhely Molekuláris Biológiai Tanszék (Semmelweis Egyetem)
résztvevők Amere Subbarao Sreedhar
Nardai Gábor
Sőti Csaba
projekt kezdete 2002-01-01
projekt vége 2005-12-31
aktuális összeg (MFt) 15.308
FTE (kutatóév egyenérték) 0.00
állapot lezárult projekt





 

Zárójelentés

  
kutatási eredmények (magyarul)
Munkánk során azonosítottuk a citoplazma leggyakoribb stresszfehérjéje, a Hsp90 második, C-terminális nukleotid kötőhelyét, valamint e fehérje taxol-kötőhelyét, amely új Hsp90 támadáspontú gyógyszerek tervezésére ad lehetőséget. Bebizonyítottuk, hogy a Hsp90 inhibitorok hatásmódjában a megtámadott sejtek erőteljesebb lízise is részt vesz. A chaperonok rendezetlen régióin alapuló új elméletet dolgoztunk ki működésük megértésére. Elemeztük a chaperonok szerepét az öregedés során különös tekintettel az apoptózist gátló tulajdonságaikra. Az endoplazmatikus retikulum chaperonjai működési mechanizmusának számos új elemét tártuk fel egészséges, és krónikus stressznek kitett sejtekben. Számos új szempontot adtunk a chaperonok szerepének megértésére a sejt molekula-hálózataiban. Ezek legfontosabbikaként felismertük, hogy a hálózatok gyenge kölcsönhatásai részt vesznek minden komplex rendszer stabilizálásában. Kidolgoztunk és részben bizonyítottunk egy új gyógyszertervezési paradigmát, amely szerint a multi-target gyógyszerek hatékonyabbak, mint a jelenleg alkalmazott single-target gyógyszerek. Elvileg is új, rendkívül hatékony eljárás-családot dolgoztunk ki hálózatok átfedő moduljainak meghatározására és igen nagyméretű hálózatok hierarchikus ábrázolására.
kutatási eredmények (angolul)
We have identified a second, C-terminal nucleotide binding site, and an independent, taxol-binding site of the most abundant cytoplasmic stress protein, Hsp90. Both sites can be used as novel pharmacological targets in anticancer drug design. We demonstrated that the Hsp90 inhibitor drug candidates promote the lysis of the malignant cells by the immune system. We have discovered that chaperones contain a large amount of disordered regions and described the involvement of these regions in chaperone action. We analyzed the role of chaperones in aging with special reference to their anti-apoptotic effects. We identified several elements of chaperone action in the endoplasmic reticulum of normal cells and cells under chronic stress. We gave several new aspects to understand the role of chaperones in cellular networks. As the most important of these, we discovered that weak links stabilize all complex systems. We have developed and partially proved a novel drug design paradigm showing the efficiency of multi-target drugs. Lastly, we developed a novel, highly efficient group of methods to identify overlapping network modules and to visualize extremely large networks in a hiearachical (zoom-in) fashion.
a zárójelentés teljes szövege http://real.mtak.hu/179/
döntés eredménye
igen





 

Közleményjegyzék

  
Sőti, Cs., Rácz, A. és Csermely, P.: A nucleotide-dependent molecular switch controls ATP binding at the C-terminal domain of Hsp90: N-terminal nucleotide binding unmasks a C-terminal binding pocket., J. Biol. Chem. 277, 7066-7075, 2002
Nardai, G., Csermely, P. és Sőti, Cs.: Chaperone function and chaperone overload in the aged, Exp. Gerontol, 37, 1255-1260, 2002
Fábián, T.K., Gáspár, J., Fejérdy, L., Tóth, Z., Bálint, M., Csermely, P. és Fejérdy, P.: Hsp70 is secreted to human saliva, Med. Sci. Monitor 9, BR62-BR65, 2003
Sőti, Cs., Vermes, A., Haystead, T.A. és Csermely, P.: Comparative analysis of the N- and C-terminal ATP-binding sites of Hsp90: a distinct nucleotide specificity of the C-terminal ATP-binding site, Eur. J. Biochem. 270, 2421-2428, 2003
Sreedhar, A.S., Mihály, K., Pató, B., Schnaider, T., Steták, A., Kis-Petik, K., Fidy, J., Simonics, T., Maráz, A. és Csermely, P.: Hsp90 inhibition accelerates cell lysis: anti-Hsp90 ribozyme reveals a complex mechanism of Hsp90 inhibitors involving both superoxide- and Hsp90-dependent events, J. Biol. Chem. 278, 35231-35240, 2003
Ishiwatari-Hayasaka, H., Maruya, M., Sreedhar, A.S., Nemoto, T., Csermely, P. és Yahara, I.: Interaction of neuropeptide Y and Hsp90 through a novel peptide binding region., Biochemistry 42, 12972-12980, 2003
Varsányi, M., Szarka, A., Papp, E., Makai, D., Nardai, G., Fulceri, R., Csermely, P., Mandl, J., Benedetti, A. és Bánhegyi, G.: FAD transport and FAD-dependent protein thiol oxidation in rat liver microsomes., J. Biol. Chem. 279, 3370-3374, 2004
Fábián, T.K., Tóth, Zs., Fejérdy, L., Gáspár, J., Kaán, B., Csermely, P. és Fejérdy, P.: Photo-acoustic stimulation increases the Hsp70 content of human whole saliva. Initial studies., Int. J. Psychophysiol. 52, 211-216, 2004
Sreedhar, A.S., Nardai, G. és Csermely, P.: Enhancement of complement-induced cell lysis: a novel mechanism for the anticancer effects of Hsp90 inhibitors., Immunol. Lett. 92, 157-161, 2004
Csermely, P.: Strong links are important - but weak links stabilize them, Trends in Biochem. Sci. 29, 331-334, 2004
Tompa P. és Csermely P.: The role of structural disorder in RNA- and protein chaperone function, FASEB J. 18, 1169-1175, 2004
Farkas, A., Nardai, G., Csermely, P., Tompa, P. és Friedrich, P.: DUK114, the Drosophila homolog of bovine brain calpain activator protein, is a molecular chaperone, Biochem J. 383, 165-170, 2004
Kabakov, A.E., Budagova, K.R., Malyutina, Y.V., Latchman, D.S. és Csermely, P.: Pharmacological attenuation of apoptosis in reoxygenated endothelial cells, Cell. Mol. Life Sci. 61, 3076-3086, 2004
Csermely, P., Ágoston, V. and Pongor, S.: The efficiency of multi-target drugs: the network approach might help drug design, Trends Pharmacol. Sci. 26, 178-182, 2005
Sőti Cs. és Csermely, P.: Chaperones come of age., Cell Stress and Chaperones 7, 186-190, 2002
Sőti, Cs. és Csermely, P.: Chaperones and aging: their role in neurodegeneration and other civilizational diseases., Neurochem. International. 41, 383-389, 2002
Sőti, Cs., Sreedhar, A.S. és Csermely, P.: Apoptosis, necrosis and cellular senescence: chaperone occupancy as a potential switch., Aging Cell 2, 39-45, 2003
Sőti, Cs. és Csermely, P.: Aging and molecular chaperones, Exp. Gerontol. 38, 1037-1040, 2003
Csermely, P., Sőti, Cs., Kalmar, E., Papp, E., Pato, B., Vermes, A. és Sreedhar, A.S.: Molecular chaperones, evolution and medicine, J. Mol. Struct. Theochem 666-667, 373-380, 2003
Sreedhar, A.S., Sőti, Cs. és Csermely, P.: Inhibition of Hsp90: a new strategy for inhibiting protein kinases, Biochim. Biophys. Acta (Proteomics), 1697, 233-242, 2004
Sreedhar, A.S. és Csermely, P.: Heat shock proteins in the regulation of apoptosis. A comprehensive review, Pharmacology and Therapeutics 101, 227-257, 2004
Sreedhar, A.S., Kalmar, E., Csermely, P. és Shen, Y. F.: Hsp90 isoforms: functions, expression and clinical importance, FEBS Lett. 562, 11-15, 2004
Soti, Cs., Pal, Cs., Papp, B. és Csermely, P.: Chaperones as regulatory elements of cellular networks, Curr. Op. Cell Biol. 18, 210-215, 2005
Csermely, P. és Lederman, L. (eds.): Science Education: Talent Recruitment and Public Understanding, NATO Science Series, vol. V/38. IOS Press, 2003
Csermely, P., Korcsmáros, T. és Lederman, L. (eds.): Science Education: Best Practices of Research Training for Students under 21, NATO Science Series, IOS Press, pp. 235, 2005
Csermely, P.: Weak links: Stabilizers of Complex Systems from Proteins to Social Networks, Springer Verlag, pp. 410, 2006
Csermely, P.: A rejtett hálózatok ereje. Hogyan stabilizálják a világot a gyenge kapcsolatok?, Vince kiadó, Tudomány-Egyetem sorozat, pp. 376, 2005
Csermely, P., és Vígh, L. (eds.): Molecular aspects of the stress response, Landes BioScience, nyomtatás alatt, 2006
Csermely, P., Korlevic, K. és Sulyok, K. (eds.): Models and Networking of Student Research Training under 21, IOS Press, nyomtatás alatt, 2006
Kovacs, I.A., Szalay, M.S. és Csermely, P.: Water and molecular chaperones act as weak links of protein folding networks: energy landscape and punctuated equilibrium changes point towards a game theory of proteins, FEBS Lett. 579, 2254-2260, 2005
Sőti, C., Nagy, E., Giricz, Z., Vigh, L., Csermely, P. és Ferdinandy, P.: Heat shock proteins as emerging therapeutic targets, Br. J. Pharmacol. 146, 769-780, 2005
Agoston, V., Csermely, P. és Pongor, S.: Multiple, weak hits confuse complex systems: a transcriptional regulatory network as an example, Phys. Rev. E 71, 051909, 2005
Nardai, G., Stadler, K., Papp, E., Korcsmaros, T., Jakus, J. és Csermely, P.: Diabetic changes in the redox status of the microsomal protein folding machinery, Biochem. Biophys. Res. Commun. 334, 787-795, 2005
Papp, E., Nardai, G., Mandl, J., Banhegyi, G. és Csermely, P.: FAD oxidizes the Ero1-PDI electron transfer chain: The role of membrane-integrity, Biochem. Biophys. Res. Commun. 338, 938-945, 2005
Nardai, G., Vegh, E., Prohaszka, Z. és Csermely, P.: Chaperone-related immune dysfunctions: An emergent property of distorted chaperone-networks, Trends Immunol. 27, 74-79, 2006
Piccirella, S., Czegle, I., Lizák, B., Margittai, E., Senesi, S., Papp, E., Csala, M., Fulceri, R., Csermely, P., Mandl, J., Benedetti, A. és Bánhegyi, G.: Uncoupled redox systems in the lumen of the endoplasmic reticulum: Pyridine nucleotides stay reduced in an oxidative environment, J. Biol. Chem. 281, 4671-4677, 2006
Pál, C., Papp, B., Lercher, M.J., Csermely, P., Oliver, S.G. és Hurst, L.D.: Chance and necessity in the evolution of minimal metabolic networks, Nature, nyomtatás alatt, 2006
Papp, E., Száraz, P., Korcsmáros, T. és Csermely, P.: Changes of endoplasmic reticulum chaperone complexes, redox state and impaired protein disulfide reductase activity in misfolding alpha-1-antitrypsin transgenic mice, FASEB J. nyomtatás alatt, 2006
Csermely, P., Korcsmáros, T., Kovács, I. és Szalay, M.: Eljárás műszaki és más hálózatok váratlan hatásokra optimálisan reagáló, ugrásszerű fejlődésre képes, kiemelten védendő, kiemelten fejlesztendő, illetve hatékony beavatkozásra alkalmas elemeinek kiválasztására, P0600116, 2006



vissza »