Antidepresszáns vegyületek nem konvencionális hatásai: receptor ioncsatornák modifikációjának vizsgálata az ionáramok kinetikai elemzésével
Angol cím
Unconventional effects of antidepressants: Modification of receptor ion channel function studied by kinetic analysis of ionic currents
zsűri
Élettan, Kórélettan, Gyógyszertan és Endokrinológia
Kutatóhely
Molekuláris Farmakológia Kutatócsoport (HUN-REN Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézet)
résztvevők
Kiss János
projekt kezdete
2002-01-01
projekt vége
2005-12-31
aktuális összeg (MFt)
8.738
FTE (kutatóév egyenérték)
0.00
állapot
lezárult projekt
Zárójelentés
kutatási eredmények (magyarul)
Hippokampális sejtek natív ioncsatornáin különböző monoamin visszavétel gátló vegyületek hatását vizsgáltuk.
Terápiás koncentrációtartományon belül (IC50 < 10 microM) nátriumcsatornák, káliumcsatornák, NMDA- és nikotin receptorok esetében figyeltünk meg gátlást, míg e tartomány fölött (IC50 > 10 microM) GABAA és AMPA receptorok esetében.
A nátriumcsatornák esetében új mechanizmusát írtuk le a használatfüggő gátlásnak.
Kimutattuk, hogy a desipramine és a fluoxetine ezzel az új mechanizmussal gátolja a nátriumcsatornákat: elsődleges hatásuk a lassú inaktivált állapot stabilizálása. Feltételezzük, hogy ez a hatás befolyásolhatja a neuronok integratív működését.
Káliumcsatornák esetében a fluoxetine gátolja a „delayed rectifier”, és a „slow transient” áramokat, de nem módosítja a „fast transient” áramokat.
A slow transient áramok gátlása feltételezésünk szerint az extracelluláris oldalról ható csatorna-blokk mechanizmussal történik.
NMDA receptorok esetében kimutattuk, hogy a desipramine és a fluoxetine hasonló koncentrációban gátolja a receptorok által közvetített áramokat, a gátlás mechanizmusa azonban gyökeresen eltér.
Míg a desipramine feszültségfüggő módon, csatorna-blokk mechanizmussal gátol, és kötőhelye valószínűleg a pórus belsejében található, a fluoxetine gátlása nem feszültségfüggő, és valószínűleg extracelluláris kötőhelye van.
kutatási eredmények (angolul)
We studied the effect of monoamine reuptake inhibitors on native ion channels of hippocampal neurons.
Within the therapeutical concentration range (IC50 < 10 microM) sodium channels, potassium channels, NMDA- and nicotinic acetylcholine receptors were inhibited. Above this range (IC50 > 10 microM) GABAA and AMPA receptors were also affected.
We have identified a novel mechanism of use-dependent sodium channel inhibition using the dopamine reuptake blocker GBR 12909.
We have proven that the antidepressants desipramine and fluoxetine causes inhibition of sodium channels by this novel mechanism: stabilization of slow inactivated conformation. We suppose that inhibition by this mechanism may affect the integrative function of neurons.
Fluoxetine inhibited delayed rectifier and slow transient types of potassium channels, while not affecting fast transient channels.
Inhibition of slow transient channels is probably due to ion channel block mechanism with extracellular access to the binding site.
Desipramine and fluoxetine inhibited NMDA receptors with similar potency, but by a fundamentally different mechanism.
While desipramine causes a voltage-dependent inhibition by a channel block mechanism having its binding site within the pore, the inhibition by fluoxetine is voltage-independent, with a binding site located extracellularly.
Vizi ES and Mike A: Nonsynaptic receptors for GABA and glutamate, Curr Top Med Chem, 2006
Mike A, Karoly R, Kiss JP and Vizi ES: Two distinct mechanisms may underlie frequency- and holding potential-dependent inhibition of sodium channels. Experimental approaches and kinetic simulation., 4th Forum of European Neuroscience, July 10-14, 2004, Lisbon, Portugal, 2004
Karoly R, Mike A, Kiss JP and Vizi ES: "Gating equilibrium hypothesis" A novel mechanism of sodium channel inhibition., 4th Forum of European Neuroscience, July 10-14, 2004, Lisbon, Portugal, 2004
Mike A, Karoly R, Vizi ES and Kiss JP: A novel modulatory mechanism of sodium currents: Frequency-dependence without state-dependent binding, Neuroscience, 2004
Mike A, Karoly R, Vizi ES and Kiss JP: Inhibitory effect of the DA uptake blocker GBR 12909 on sodium channels of hippocampal neurons, NeuroReport 14, 2003
Mike A, Lenkey N, Karoly R, Kiss JP, Zelles T, and Vizi ES: Inhibition of neuronal sodium channels by the antidepressants fluoxetine and desipramine involves stabilization of slow inactivated state, Society for Neuroscience 35th Annual Meeting, November 12-16, 2005, Washington DC 246.8, 2005
Lenkey N, Karoly R, Mike A, and Vizi ES: Effect of fluoxetine on hippocampal delayed rectifier and A-type potassium channels, 11th Scientific Symposium of the Austrian Pharmacological Society (APHAR) Joint Meeting with ASTOX and MFT; 24–26 November 2005, Vienna, Austria, 2005
Mike A, Karoly R, Kiss JP and Vizi ES: Two distinct mechanisms may underlie frequency- and holding potential-dependent inhibition of sodium channels. Experimental approaches and kinetic simulation., 4th Forum of European Neuroscience, July 10-14, 2004, Lisbon, Portugal, 2004
Károly Róbert: Antidepresszánsok feszültségfüggő nátriumcsatornákra gyakorolt hatásának modellezése, Diplomamunka, Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem, Egészségügyi Mérnök szak, 2005
Szasz BK, Mike A, Karoly R, Mayer A, Gerevich Z, Illes P, Vizi ES, and Kiss JP: Az antidepresszánsok NMDA receptor gátló hatása a központi idegrendszerben, A Magyar Experimentális Farmakológia Tavaszi Szimpóziuma, Budapest, 2005. június 6-7., 2005
Karoly R, Lenkey N, Mike A, and Vizi ES: Modeling drug effects on sodium channels, International IBRO Workshop, 26-28 January 2006, Budapest, Hungary, 2006
Lenkey N, Lukacs P, Karoly R, Mike A, and Vizi ES: Fluoxetine inhibits slow- but not fast transient potassium channels in hippocampal neurons, International IBRO Workshop, 26-28 January 2006, Budapest, Hungary, 2006
Lukacs P, Mike A, Lenkey N, Karoly R, and Vizi ES: Modeling direct effects of fluoxetine on neuronal ion channels, International IBRO Workshop, 26-28 January 2006, Budapest, Hungary, 2006
Projekt eseményei
2012-02-20 09:54:31
Kutatóhely váltás
A kutatás helye megváltozott. Korábbi kutatóhely: Celluláris Farmakológia Kutatócsoport (MTA Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézet), Új kutatóhely: Molekuláris Farmakológia Kutatócsoport (MTA Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézet).
