Neuro- és citoprotektív mechanizmusok kutatása.  részletek

súgó  nyomtatás 
vissza »
 

Projekt adatai

  
azonosító
42595
típus K
Vezető kutató Magyar Kálmán
magyar cím Neuro- és citoprotektív mechanizmusok kutatása.
Angol cím Studies on neuro- and cytoprotective machanisms.
zsűri Sejt- és Fejlődésbiológia
Kutatóhely Gyógyszerhatástani Intézet (Semmelweis Egyetem)
résztvevők Halász Attila Sándor
Knippel Barbara
Lengyel József
Szarkáné Bolehovszky Andrea
Szökő Éva
Tábi Tamás
Tekes Kornélia
Török Tamás
Tóthfalusi László
projekt kezdete 2003-01-01
projekt vége 2007-12-31
aktuális összeg (MFt) 10.904
FTE (kutatóév egyenérték) 0.00
állapot lezárult projekt





 

Zárójelentés

  
kutatási eredmények (magyarul)
Az elmúlt négy évtized magyar gyógyszerkutatásának sikervegyületét, a (-)-deprenylt tanulmányoztuk a neuroprotektív hatás újabb lehetőségeinek feltárására. Vizsgáltuk a deprenyl-N-oxid képződését és farmakokinetikáját. Megállapítottuk, hogy a propargyl-csoporttal rendelkező deprenyl metabolit, a deprenyl-N-oxid nagy koncentrációban sem idéz elő apoptózist, ugyanakkor a belőle kis mennyiségben visszaalakuló deprenyl hatékonyan kivédheti az apoptotikus sejtpusztulást. A neurodegeneratív betegségek gyógykezelésére használt deprenylt p.o. adják 5-10 mg dózisban, melynek 75 %-a „first-pass” metabolizmust szenved. A szokványos dózisban parenterálisan adott (-)-deprenyl elkerülve a „first-pass” metabolizmust bénítja a MAO-A-t is és alkalmas antidepresszív hatás kiváltására. Ebből a szempontból a transzdermális vagy liposzóma készítmény tűnik előnyösebbnek. Az SSAO fiziológiai és pathofiziológiai szerepének megismerését hátráltatja egy szelektív, hatékony és emberi terápiában alkalmazható gátlószer hiánya. Duellinnel kezelt parkinsonos betegeken követtük az SSAO enzim aktivitását. A Duellin carbidopa komponense olyan tartós SSAO-gátolt állapotot hoz létre, mely alkalmas lehet különböző kórképekben az ok-okozat elemzésére. Kapilláris elektroforézis módszert dolgoztunk ki az oxidatív károsodást előidéző reaktív gyökök stabil végtermékeinek meghatározására. A módszer lehetővé teszi új targetek vizsgálatát, melyek szerepe fontosnak tűnik a neuroprotekció kialakulásában.
kutatási eredmények (angolul)
(-)-Deprenyl, the success compound of the Hungarian drug research in the last four decades, has been studied to reveal new ways of neuroprotection. Metabolic formation and pharmacokinetics of deprenyl-N-oxide have been clarified. This propargyl derivative does not induce apoptosis even at a high concentration, however its small portion is converted back to deprenyl, low concentration of which may prevent apoptotic cell death. Daily 5-10 mg oral deprenyl is used in neurodegenerative diseases, although 75% of the dose undergoes first pass metabolism, and only 25% reaches the systemic circulation. Similar dose of deprenyl given parenterally provides the inhibition of both monoamine oxidase A and B (because of its much less first pass metabolism), resulting in antidepressant effect. Transdermal or liposome formulations seem to be preferred. The lack of effective, selective SSAO inhibitor makes the elucidation of the physiological and pathophysiological role of the enzyme difficult. Serum SSAO activity in parkinsonian patients treated with Duellin was measured. As the hydrazine derivative carbidopa in Duellin provided long-term inhibition of SSAO, it could be used in further studies to clarify SSAO function. Capillary electrophoresis methods have been developed to measure the stable end-products of the cytotoxic reactive oxygen and nitrogen species. These methods allow the study of new targets in neuroprotection.
a zárójelentés teljes szövege http://real.mtak.hu/691/
döntés eredménye
igen





 

Közleményjegyzék

  
Halász AS; Pálfi M; Tábi T; Magyar K; Szökő É: A nitrogén-oxid szintáz enzim aktivitásának megváltozása neurotoxinok adását követően egerekben, Acta Pharm Hung 76: 33-36, 2006
Pálfi M; Szökő É; Magyar K: A (-)-deprenyl neuroprotektív hatásának molekuláris mechanizmusai, Orvosi Hetilap 147: 1251-1257, 2006
TábiT; Halász AS; Pálfi M; Magyar K; Szökő É: Chiral separation of eprenyl-N-oxide isomers by capillary electrophoresis using various cyclodextrin derivatives, J. Chromatogr. Sci., 42(1): 21-26, 2004
Horváth A; Folhoffer A; Lakatos PL; Halász J; Illyés Gy; Schaff Zs; Hantos MB; Tekes K; Szalay F: Rising plasma nociceptin level during development of HCC: A case report., Word J.Gastroenterol., 10(1):152-154, 2004
Szalay F; Hantos MB; Horváth A; Lakatos PL; Folhoffer A; Dunkel K; Hegedüs D; Tekes K: Increased nociceptin/orphaninFQ plasma levels in hepatocellular carcinoma., Word J.Gastroenterol., 10(1):42-45,, 2004
Halász AS; Pálfi M; Tábi T; Magyar K; Szökő É: Altered nitric oxide production in mouse brain after administration of 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin or methamphetamine., Neurochem. Int., 44(8):641-646, 2004
Magyar K; Szende B: (-)-Deprenyl, a selective MAO-B inhibitor, with apoptotic and anti-apoptotic properties., Neurotoxicology, 25(1-2):233-242, 2004
Mátyus P; Dajka-Halász B; Földi A; Haider N; Barlocco D; Magyar K: Semicarbazide-sensitive amine oxidase: current status and perspectives, Curr. Med. Chem., 11(10):1285-1298, 2004
Szökő É; Tábi T; Borbás T; Dalmadi B; Tihanyi K; Magyar K: Assessment of the N-oxidation of deprenyl, methamphetamine, and amphetamine enantiomersby chiral capillary electrophoresis: an in vitro metabolism study., Electrophoresis, 25(16):2866-2875, 2004
Szökő É; Tábi T; Halász AS; Pálfi M; Kalász H; Magyar K: High sensitivity analysis of nitrite and nitrate in biological samples by capillary zone electrophoresis with transient isotachophoretic sample stacking, J. Chromatography A, 1051:177-183, 2004
Szökő É; Tábi T; Halász AS; Pálfi M; Kalász H; Magyar K: Chiral characterization and quantification of deprenyl-N-oxide and other deprenyl metabolites in rat urine by capillary electrophoresis., Chromatographia, 60:S245-S251, 2004
Török TL; Nagykáldi,Z., Sáska Z; Kovács T; Nada SA; Zilliikens S; Magyar K; Vizi ES: Presynaptic alpha2-receptors regulate reverse Na+/Ca2+-exchange and transmitter release in Na+-loaded peripheral sympathetic nerves, Neurochem. Int., 45(5):699-711, 2004
Keri G; Racz G; Magyar K; Orfi L; Horvath A; Schwab R; Hegymegi BB; Szende B: Pro-apoptotic and anti-apoptotic molecules affecting pathways of signal transduction, Ann. N.Y. Acad. Sci., 1010:109-112, 2003
Magyar K; Mészáros Zs: Semicarbazide-sensitive amine oxidase (SSAO): present and future, Inflammopharmacology, 11(2):165-173, 2003
Tábi T; Magyar K; Szökő É: Chiral characterization of deprenyl-N-oxide and other deprenyl metabolites by capillary electrophoresis using a dual cyclodextrin system in rat urine, Electrophoresis, 24(15):2665-2673, 2003
Szalay F; Horvath A; Hantos M; Folhoffer A; Lakatos PL; Bekő G; Hegedűs D; Tekes K: Extremely high plasma nociceptin might be a marker for hepatocellular carcinoma, Z Gastroenterol 41: 459, 2003
Tekes K; Hantos M; Bizderi B; Gyenge M; Kecskeméti V; Huszti Zs: Effects of nociceptin on neuronal and mast cell histamine in the brain, Eur Histamine Res S, Düsseldorf, 2004
Horvath A; Hantos M; Tekes K; Halász J; Illyés Gy; Schaff Zs; Folhoffer A; Lakatos PL; Szalay F: Hepatocellular carcinoma in a patient with primary biliary cirrhosis. Is nociceptin a marker for HCC?, Z Gastroenterol 41: 439, 2003
Magyar K.: Bench to Bedside: Extrapyramidal Disorders; Deprenyl and neurorotection., The Royal Society of Medicine and the Association of Hungarian Medical Societies, 2005
Török TL: Reverse Na+/Ca2+-exchange induced transmitter release from Na+-loaded peripheral sympathetic nerves and its regulation by pre-synaptic alfa2-receptors, In: Sympathetic Nervous System Research Trends, Ed.: F Columbus, Nova Science Publishers Inc, New York, 2007
Nemcsik J; Farkas K; Szökő É; Soltész Zs; Egresits J; Magyar K; Kerkovits L; Kiss I: A szemikarbazid-szenzitív amin oxidáz élettani és kórélettani szerepe -új láncszem az atherosclerosis kialakulásának folyamatában?, Hypertonia és nephrologia 10: 28-36, 2006
Simon L, Szilágyi G, Bori Z, Telek G, Magyar K, Nagy Z.: Low dose (-)deprenyl is cytoprotective: it maintains mitochondrial membrane potential and eliminates oxygen radicals., Life Sci. 2005 Dec 5;78(3):225-31., 2005
Török, T.L., Nagykáldi, Zs., Sáska, Zs., Kovács, T., Nada, S.A., Zillikens, S., Magyar, K. & Vizi, E.S.: Alpha-2 adrenoceptor regulation of reverse Na+/Ca2+-exchange and noradrenaline release in Na+-pump inhibited peripheral sympathetic nerves., The 4th International Conference of Medical Sciences, NRC (Contemporary Researches on Health Problems), Cairo, Abstr.: pp. 93-94., 2005
Pálfi M., Halász AS., Pállinger É., Szökő É., Magyar K.: Nagy dózisú (-)-deprenyl, illetve metabolitjai proapoptotikus hatásának vizsgálata PC-12 sejtvonalon, FACS Users’ Meeting 2005; Gyógyszerkutatási Szimpózium – 2005, 2005
Tábi T., Halász A. S., Pálfi M, Magyar K., Szökő É: High-Sensitivity CE Analysis of Modified Aromatic Amino Acids as Biomarkers of Cell Stress., 6th Balaton Symposium on High-Performance Separation Methods P-63., 2005
Török, T.L., Nagykáldi, Zs., Sáska, Zs., Kovács, T., Nada, S.A., Zillikens, S. & Magyar, K.: Elektrogén Na+/Ca2+-csere a2-receptor regulációja perifériás szimpatikus idegen. 12 sejtvonalon, Acta Pharmaceutica Hungarica, 75: 3-16., 2005
Török, T.L.: Reverse Na+/Ca2+-exchange regulation by presynaptic a2-receptors in Na+-pump inhibited peripheral sympathetic nerves., A Magyar Exp. Farmakológiai Társaság Tavaszi Szimpóziuma., 2005
T. Tábi, K. Magyar, É. Szökő: High Trace analysis of oxidized, nitrated and chlorinated aromatic amino acids by CE with EOF modification allowing large volume sample stacking., Electrophoresis, 26 1940-1947, 2005
T. Tábi, AS. Halász, M. Pálfi, K. Magyar, É. Szökő: Altered nitric oxide metabolism in streptozotocin-induced diabetic rats., A Magyar Experimentális Farmakológia tavaszi szimpóziuma P21., 2005
É. Szökő, T. Tábi, A.S. Halász, Zs. Soltész, K. Magyar: Studies ont he insulinomimetic effects of benzylamine, exogenous substrate of VAP-1/SSAO enzyme in diabetic rats., A Magyar Experimentális Farmakológia tavaszi szimpóziuma SZ10., 2005
Jenei V, Zor K, Magyar K, Jakus J.: Increased cell-cell adhesion, a novel effect of R-(-)-deprenyl., J Neural Transm. 112(11):1433-45., 2005
Tekes K., Hantos M., Bizderi B., Gyenge M., Kecskeméti V., Huszti Zs.: Stimulating effect of nociceptin on histamine release in the rat brain?, Inflamm Res., 54Suppl. 1:S38-9, 2005
Ertsey C., Hantos M., Bozsik G., Tekes K.: Plasma nociceptin levels are reduced in migraine without aura., Cephalalgia, 25(4):261-6, 2005
Jenei V., Zor K., Magyar K., Jakus J.: Az R-(-)-deprenyl szerepe neuronális és nem neuronalis sejtek adhéziójában., Orvosi Hetilap, 146(13): 601-6., 2005
Magyar K; Pálfi M; Tábi T; Kalász H; Szende B; Szökő É: Pharmacological aspects of (-)-deprenyl., Curr. Med. Chem., 11:2017-2031, 2004
Magyar K; Pálfi M; Jenei V; Szökő É: Deprenyl: from chemical synthesis to neuroprotection, J Neural Transm 71: 143-156, 2006
Somfai G; Knippel B; Ruzicska É; Stadler K; Tóth M; Salacz Gy; Magyar K; Somogyi A: Soluble semicarbazide-sensitive amine oxidase (SSAO) activity is related to oxidative stress and subchronic inflammation in streptozotocin -induced diabetic rats, Neurochem Int 48: 746-752, 2006
Tábi T; Soltész Zs; Magyar K; Szökő É: A nitrogén-monoxid metabolizmus változásának vizsgálata diabéteszes állatmodellen, Acta Pharm Hung 76: 19-23, 2006
Hantos MB; Bátor Gy; Tekes K: Nociceptin a fájdalomcsillapítás vagy a szorongásoldás új útja?, Gyógyszerészet 47: 303-307, 2003
Ertsey Cs; Hantos MB; Tekes K: Circulating nociceptin levels during the cluster headache period, Cephalalgia 24: 280-283, 2004
Szalay F; Hantos M; Horvath A; Lakatos PL; Folhoffer A; Dunkel K; Hegedűs D; Tekes K: Striking elevation in plasma nociceptin level in patients with hepatocellular carcinoma, DDW, Gastroenterology, 2003
Tekes K; Szebeni A; Hantos M; Bizderi B; Gyenge M; Magyar K; Kecskeméti V: Nociceptin and nosistatin levels in streptozotocin-induced chronic diabetes in rats, Eur Opioid Conference, Visegrád, 2004



vissza »