A központi idegrendszer validált célfehérjéi: a funkcionálisan aktív konformációk modellezése
Angol cím
Validated target proteins of the CNS: modeling functionally active conformations
zsűri
Kémia 2
Kutatóhely
Szerves Kémiai Intézet (HUN-REN Természettudományi Kutatóközpont)
résztvevők
Barabás Péter
projekt kezdete
2003-01-01
projekt vége
2005-12-31
aktuális összeg (MFt)
2.760
FTE (kutatóév egyenérték)
0.00
állapot
lezárult projekt
Zárójelentés
kutatási eredmények (magyarul)
A központi idegrendszeri jelátvitelben résztvevő célfehérjék és az MTA KK BKI Neurokémiai Osztályán kísérletesen vizsgált vegyületek között fellépő kötődési kölcsönhatások vizsgálatát számítógépes molekulamodellezéssel és dokkolási eljárással végeztük. A glutaminsav receptorok (GluR) és transzporterek szerepe kulcsfontosságú a serkentő jelátvitelben. Az ioncsatornát formáló (iGluR) valamint a hét transzmembrán szakaszt tartalmazó (7TM) metabotróp (mGluR) receptor altípusok nagyfelbontású kristályos szerkezete ismeretében dokkolással határoztuk meg a ligandumok illeszkedését az iGluR2 valamint az mGluR1 receptorok extracelluláris kötődoménjébe.
A 7TM receptorok membránba ágyazott részének nagyfelbontású szerkezete csupán a rodopszin molekula esetén ismert. Ennek alapján a szomatosztatin 1 receptorról homológia modellt készítettünk és a tumorgátló hatású TT-232 ciklopeptid dokkolása után a kötődésben résztvevő aminosavakat vizsgáltuk. A fototranszdukciós kaszkádban résztvevő foszfodiészteráz 6 (PDE6) enzim katalitikus inhibitorai hatására paradox fényválasz növekedést mutattunk ki. Elektrofiziológiai méréseink és dokkolási eredményeink szerint a vizsgált inhibitorok a katalitikus cGMP hidrolízist szabályozó PDE6 gamma alegység gátlóhatását akadályozzák. E célfehérje-ligandum kötődési kölcsönhatások molekuláris meghatározottságának megismerése jelentősen járult hozzá fontos célfehérjék működésének megértéséhez, így a vizsgált drogok hatásmechanizmusának feltárásához.
kutatási eredmények (angolul)
Binding interactions between target molecules of the central nervous system and their ligands have been studied by molecular modeling and docking methods. These ligands were also tested experimentally at the Neurochemistry Department of CRC HAS. Glutamate receptors and transporters play a key role in excitatory signal transduction. High-resolution crystal structures of the extracellular ligand-binding domains of ionotropic glutamate receptors (iGluR) and seven transmembrane helix (7TM) containing metabotropic glutamate receptor (mGluR) subtypes were recently disclosed, therefore position of ligands could be determined by structure-based molecular docking. The full structure of a 7TM receptor is only available for bovine rhodopsin. Based on this structure a homology model for somatostatin receptor 1 was built and TT-232, a cyclopeptide with antitumor activity was docked and binding crevice residues were delineated. A key element of the phototransduction cascade, phosphodiesterase 6 (PDE6) and its interaction with catalytic site inhibitors was also studied. Electrophysiological measurements revealed a paradoxical increase in light response after inhibitor application. Molecular docking showed that the effect is due to a competition between inhibitors and the regulatory PDE6 gamma subunit residues. Results of these studies contribute to future understanding of protein-drug interactions and help to gain insight into molecular mechanisms of drug action.
Simon Á, Czajlik A, Perczel A, Kéri Gy, Nyikos L, Emri Zs, Kardos J: Binding crevice for TT-232 in a homology model of type 1 somatostatin receptor, Biochem Biophys Res Comm, 316:1059-1064, 2004
Barabas P, Antal K, Kardos J: Light-adaptation attenuates the effects of phosphodiesterase blockade by Zaprinast in the isolated rat retina, Neurosci Lett, 357:195-198, 2004
Simon Á, Barabás P. Kardos J.: Structural determinants of phosphodiesterase 6 response on binding catalytic site inhibitors, Neurochem Int, nyomtatásban, 2006
Lasztóczi B., Emri Zs., Szárics É., Héja L., Simon Á., Nyikos L., Kardos J.: Suppression of neuronal network excitability and seizure-like events by 2-methyl-4-oxo-3Hquinazoline-3-acetyl piperidine in juvenile rat hippocampus: involvement of a metabotropic glutamate receptor, Neurochem Int, nyomtatásban, 2006
Simon Á., Bencsura Á., Kardos J.: Target structure-based modeling of the glutamate transporter pharmacophore, Letters in Drug Design and Discovery, beküldve, 2006
Kovács I, Simon Á, Szárics É, Barabás P, Héja L, Nyikos L, Kardos J: Cyclothiazide binding to functionally active AMPA receptor reveals genuine allosteric interaction with agonist binding sites, Neurochem Int, 44:271-280, 2004
Orbán-Kis K, Karacs K, Antal K, Simon Á, Kéri Gy, Szilágyi T, Kardos J, Emri Zs:: TT-232 - a type II somatostatin receptor ligand in the hippocampus, FENS Abstract Book, 2006, 2006
Projekt eseményei
2018-02-08 09:38:22
Kutatóhely váltás
A kutatás helye megváltozott. Korábbi kutatóhely: Kognitív Idegtudományi és Pszichológiai Intézet (MTA Természettudományi Kutatóközpont), Új kutatóhely: Szerves Kémiai Intézet (MTA Természettudományi Kutatóközpont).
2014-11-19 09:40:49
Kutatóhely váltás
A kutatás helye megváltozott. Korábbi kutatóhely: Molekuláris Farmakológiai Intézet (MTA Természettudományi Kutatóközpont), Új kutatóhely: Kognitív Idegtudományi és Pszichológiai Intézet (MTA Természettudományi Kutatóközpont).
2012-01-03 10:28:38
Kutatóhely váltás
A kutatás helye megváltozott. Korábbi kutatóhely: Biomolekuláris Kémiai Intézet (MTA Kémiai Kutatóközpont), Új kutatóhely: Molekuláris Farmakológiai Intézet (MTA Kémiai Kutatóközpont).
