Tumorbiológia (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma)
80 %
Kísérletes gyógyszertan, gyógyszerkutatás (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma)
20 %
zsűri
Immun-, Tumor- és Mikrobiológia
Kutatóhely
MTA SzBK Enzimológiai Intézet
projekt kezdete
2006-04-01
projekt vége
2009-03-31
aktuális összeg (MFt)
24.003
FTE (kutatóév egyenérték)
1.64
állapot
lezárult projekt
magyar összefoglaló
A citosztatikus terápia a daganatos sejtek kialakuló rezisztenciája miatt sok esetben nem bizonyul hatékonynak. A rezisztens fenotípus gyakran társul az ABC-transzporterek családjába tartozó fehérjék emelkedett expressziójával. E család legismertebb képviselője az MDR1 (P-glikoprotein), mely az ATP energiáját felhasználva megakadályozza a citosztatikus vegyületek sejten belüli felhalmozódását. Bár az utóbbi években számos nemzetközi gyógyszerkutató cég dolgozott az MDR1 működését gátló vegyületek fejlesztésén, a multidrog rezisztencia továbbra is megoldatlan onkológiai problémát jelent. Posztdoktori tanulmányaim nyomán kiderült, hogy a multidrog rezisztens daganatok paradox módon érzékennyé válhatnak bizonyos vegyületekkel szemben. Egy farmakogenomikai megközelítés révén sikerült több ″MDR1-inverz″ vegyületeket azonosítanom, melyek in vitro kísérletekben hatékonyan elpusztították a hagyományos kezelésnek ellenálló, multidrog rezisztens sejteket. Pályázatom célja további hasonló vegyületek azonosítása (1), hatásmechanizmusuk megértése (2), valamint in vivo kísérletek végzése (3). Hosszú távú célom, hogy felderítsem az in vitro és in vivo hatások hátterében meghúzódó biokémiai mechanizmusokat és, hogy az arra legalkamasabb vegyületeket a klinikai próbáig jutassam. A kemoterápia kudarcáért nagymértékben a daganatos sejtekben működő multidrog transzporterek tehetők felőssé. Az MDR1-inverz vegyületek teljesen újszerű megoldást kínálnak e fontos klinikai probléma enyhítésére.
angol összefoglaló
Metastatic solid malignancies are usually incurable secondary to de novo and acquired chemotherapy resistance. Resistance of tumor cells is frequently associated with the increased epression of ABC transporters. Through an active efflux mechanism, P-glycoprotein (MDR1/ABCB1) confers broad cross-resistance by limiting the accumulation of mechanistically and structurally unrelated drugs in cancer cells. One approach to overcome drug resistance in cancer therapy includes the development of MDR1 inhibitors to be used in conjunction with chemotherapy. Despite the efforts of the pharmaceutical industry, successful circumvention of MDR1 activity in cancer cells remains an unmet public health need. My postodcoral research has revealed that multidrug resistant cells may be paradoxically hypersensitive to treatment. Using a pharmacogenomic approach, I identified several “MDR1-inverse” compounds showing increased toxicity in cells that are otherwise notoriously resistant to treatment. The goals of this proposal are to identify further MDR1-inverse compounds (1), to understand their mechanism of action (2), and to test their in vivo activity (3). My long term goal is to discover the biochemical and physiological principles underlying the in vitro and in vivo hypersensitivity of multidrug resistant tumors, and to develop the most promising lead molecules for preclinical studies. Multidrug resistant tumors cannot be expected to succumb to chemotherapy if the cytotoxic molecules fail to accumulate in the cancer cells. The strategy of MDR1-inhibition has not proven to be clinically successful to date. MDR1-inverse compounds represent an entirely novel way of overcoming anticancer drug resistance.
Zárójelentés
kutatási eredmények (magyarul)
A korszerű daganatellenes terápia jelentős sikerei ellenére a kemoterápiával szemben fellépő rezisztencia (multidrog rezisztencia, MDR) továbbra is megoldásra váró klinikai kihívás. Számos rosszindulatú megbetegedés, valamint az áttétet adó daganatok hatékony kezelése a terápia során rendszerint kialakuló MDR hatás miatt a mai napig nem megoldott. A rezisztens fenotípus gyakran társul az ABC-transzporterek családjába tartozó fehérjék emelkedett expressziójával. E család legismertebb képviselője a Pgp (ABCB1) membránfehérje, mely az ATP energiáját felhasználva megakadályozza a citosztatikus vegyületek sejten belüli felhalmozódását. A farmakogenomikai megközelítés révén lehetővé válik a személyre szabott gyógyítás, a daganatos megbetegedések molekuláris profiljához igazított kemoterápiás kezelés. A kutatás fő célja az volt, hogy a korábban kidolgozott farmakogenomikai módszer segítségével olyan „MDR-inverz” vegyületeket fedezzünk fel, melyek szelektíven elpusztítják az egyébként multidrog rezisztens sejteket. Fontosabb eredményeink a következő pontokban összegezhetők: (i) módszerünk számos további MDR-inverz vegyületet azonosított; (ii) a szerkezetek analízise lehetővé tette QSAR modellek felállítását; (iii) javaslatot tettünk a vegyületek hatásmechanizmusára. Távlati tervünk, hogy a megismert MDR-inverz vegyületekből kiindulva originális gyógyszerkutatást folytassunk a rákos sejteket szelektíven pusztító molekulák preklinikai fejlesztése céljából.
kutatási eredmények (angolul)
Despite considerable advances in drug discovery, resistance to chemotherapy confounds the effective treatment of cancer patients. Cancer cells can become resistant to a single drug or they may acquire broad cross-resistance to mechanistically and structurally unrelated drugs (multidrug resistance (MDR)). ATP-Binding Cassette (ABC) proteins comprise the largest protein family, many members of which are of immediate medical importance and relevant to human health. The application of pharmacogenetics has the potential to improve the management of patients, particularly by providing the molecular basis for choosing among the increasing number of chemotherapeutic agents available for the treatment. The major aim of this project was to apply a pharmacogenomic approach to discover “MDR-inverse” compounds that selectively kill multidrug resistant cancer cells. The results can be summarized as follows: (i) we identified a series of MDR-inverse compounds; (ii) we delineated structural features associated with their cytotoxic activity; (iii) we proposed a mechanism of action for the toxicity of newly identified MDR1-inverse compounds. Our future aim is to establish the framework for the preclinical development of the most promising MDR-inverse molecules, setting the stage for a fresh therapeutic approach that may eventually translate into improved patient care.
Sarkadi B, Homolya L, Szakacs G, Varadi A.: Human multidrug resistance ABCB and ABCG transporters: participation in a chemoimmunity defense system., Physiol Rev. 2006 Oct;86(4):1179-236. Review., 2006
Szakács G, Paterson JK, Ludwig JA, Booth-Genthe C and Gottesman MM: Targeting multidrug resistance in cancer, Nat Rev Drug Discov 5, 219-34., 2006
Fang L, Zhang G, Li C, Zheng X, Zhu L, Xiao JJ, Szakacs G, Nadas J, Chan KK, Wang PG and Sun D: Discovery of a daunorubicin analogue that exhibits potent antitumor activity and overcomes P-gp-mediated drug resistance, J Med Chem 49, 932-41., 2006
Szakács G, Váradi A, Ozvegy-Laczka C and Sarkadi B: The role of ABC transporters in drug absorption, distribution, metabolism, excretion and toxicity (ADME-Tox)., Drug Discov Today 13, 379-393., 2008
Dóra Türk and Gergely Szakács: Relevance of multidrug resistance in the age of targeted therapy., Opinion in Drug Discovery and Development, 12, 246-52., 2009
Gergely Szakács, László Homolya, Balázs Sarkadi and András Váradi: MDR-ABC Transporters, Encyclopedia of Molecular Pharmacology, 2nd Edition, Springer-Verlag, 2009
Türk Dóra, Matthew D. Hall, Michael M. Gottesman, Szakács Gergely: MDR1-INVERZ CITOTOXIKUS HATÁST MUTATÓ VEGYÜLETEK VIZSGÁLATA, 39. Membrán-transzport konferencia, 2009
Gergely Szakács, Kenneth Kin Wah To, Orsolya Polgár, Robert W. Robey and Susan E. Bates: Multidrug Resistance Mediated by MDR ABC Transporters, Mehta K and Siddik Z. (Eds). Springer Publishing.In press,, 2009
Ludwig JA, Szakács G, Martin SE, Chu BF, Cardarelli C, Sauna ZE, Caplen NJ, Fales HM, Ambudkar SV, Weinstein JN and Gottesman MM: Selective toxicity of NSC73306 in MDR1-positive cells as a new strategy to circumvent multidrug resistance in cancer, Cancer Res 66, 4808-15., 2006
Hall MD, Salam NK, Hellawell JL, Fales HM, Kensler CB, Ludwig JA, Szakács G, Hibbs DE and Gottesman MM: Synthesis, Activity, and Pharmacophore Development for Isatin-beta-thiosemicarbazones with Selective Activity toward Multidrug-Resistant Cells., J Med Chem, 2009 Apr 27, 2009
Chan KK, Jones WP, Xie Z, Cheng H, Liu Z, Covey JM, Ludwig J, Szakacs G, Gottesman MM: Oral bioavailability and pharmacokinetics in CD2f1 mice of NSC73306, an antitumor agent that selectively kills multidrug-resistant cancer cells, EJC SUPPLEMENTS, 4-12, 60, 2006
Matthew Hall, Gergely Szakacs. Michael Gottesman et al.: 3. A Pharmacophore for Isatin-beta-Thiosemicarbazone Compounds with MDR1-Inverse Activity, http://ott.od.nih.gov/db/abstxt.asp?refno=1714, 2009
