A repolarizációs rezerv csökkenésére és a kamrai repolarizáció adaptációs zavaraira visszavezethető proarrhytmiás mechanizmusok elemzése klinikai körülmények között és emlős szívizomban
A repolarizációs rezerv csökkenésére és a kamrai repolarizáció adaptációs zavaraira visszavezethető proarrhytmiás mechanizmusok elemzése klinikai körülmények között és emlős szívizomban
Angol cím
Analysis of proarrhythmic mechanisms based on decreased repolarization reserve and disturbed adaptation of cardiac ventricular repolarization under clinical circumstances and in mammalian hearts
magyar kulcsszavak
proarrhythmia, repolarizációs rezerv, szerzett hosszú QT szindroma, diabetes mellitus
angol kulcsszavak
proarrhythmia, repolarization reserve, acquired long QT syndrome, diabetes mellitus
megadott besorolás
Közegészségtan, egészségügyi szolgáltatások, környezetegészségügy, foglalkozásegészségügy, epidemiológia, orvosi etika (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma)
70 %
Biológiai rendszerek elemzése, modellezése és szimulációja (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma)
30 %
zsűri
Klinikai Orvostudományok
Kutatóhely
Belgyógyászati Klinika (Szegedi Tudományegyetem)
projekt kezdete
2006-02-01
projekt vége
2009-01-31
aktuális összeg (MFt)
10.394
FTE (kutatóév egyenérték)
0.59
állapot
lezárult projekt
magyar összefoglaló
A kamrai szívizomsejtekben normál körülmények között valamely kifelé irányuló kálium áram nem feltétlenül okoz jelentős repolarizáció megnyúlást, mivel a többi kálium csatorna képes ezt részben kompenzálni. Ezt a mechanizmust nevezték repolarizációs rezervnek. Enélkül a protektív mechanizmus nélkül az örökletes defektusok vagy a különböző pathofiziológiai állapotokra visszavezethető ioncsatorna remodelling (acut myocardium infarctus, szívelégtelenség, diabetes mellitus, etc.) excesszív repolarizáció megnyúlást okozhatnak, ami megnöveli a korai utódepolarizáció kialakulásának és a következményes, akár az életet is veszélyeztető Torsade de Pointes kamrai tachycardia fellépésének esélyét. Tervezett munkánk egyik fő célja a kamrai repolarizáció – csökkent repolarizációs rezervre visszavezethető – adaptációs zavarainak vizsgálata diabeteses betegekben a short-term QT-variabilitás, a szívfrekvencia- variabilitás és a cardialis autonom status elemzésének segítségével. Ennek kapcsán meg kívánjuk vizsgálni diabeteses kutyamodellben a QT-intervallum térbeli inhomogenitásának és időbeli variabilitásának változását in vivo, valamint az ennek hátterében fennálló ioncsatorna-szintű változásokat in vitro körülmények között. További célunk egy olyan akut torsade-modell kifejlesztése, ahol a repolarizációs rezerv gyengítésére éber és altatott kutyában farmakológiai módon, IKs-blokkoló segítségével kerül sor. A felsorolt célok eléréséhez rendelkezésünkre állnak a szükséges vizsgálati módszerek, így egy EKG adatfeldolgozó és jelanalizáló rendszer, valamint a konvencionális mikroelektród és patch-clamp technika. Közismert, hogy a diabetes mellitusban szenvedő betegek körében magasabb a kamrai tachyarrhythmiákra visszavezethető hirtelen szívhalál előfordulásának gyakorisága. A jelen kutatási terv segíthet feltárni a diabetes mellitusban fellépő proarrhythmiás mechanismusok elektrofiziológiai hátterét. A kifejlesztendő acut torsade-modell pedig lehetőséget nyújt azoknak a gyógyszereknek a kiszűrésére, amelyek csökkent repolarizációs rezerv mellett potenciálisan veszélyes proarrhythmiás hatással rendelkeznek.
angol összefoglaló
Under normal conditions block of one type of outward potassium channel is not likely to cause excessive and potentially dangerous repolarization lengthening in cardiac ventricular myocardium, since the other types of potassium channels provide sufficient repolarization strength which was termed as repolarization reserve. Without such a mechanism because of inheritance or ion channel remodelling in different pathophysiological conditions (acute myocardial infarction, heart failure, diabetes mellitus, etc.), excessive action potential duration lengthening might lead to enhanced repolarization prolongation and increase propensity for development of early afterdepolarization associated with the potentially life threatening Torsade de Pointes ventricular tachycardia induction. The primary aim of this work is to characterize the adaptive disturbances of ventricular repolarization caused by decreased repolarization reserve in diabetic patients analyzing the short-term QT and heart rate variability and the cardiac autonomic function. The second purpose is to measure the spatial inhomogeneity and temporal variability of QT-interval in diabetic dogs under in vivo circumstances and to analyze the possible ion channel alterations under in vitro conditions. In addition, we try to develop an acute torsade-model using IKs-blocker drugs to attenuate the repolarization reserve in conscious and anaesthetized dogs. For the above-mentioned purposes, ECG data processing systems, conventional microelectrode and patch-clamp techniques are available. Increased cardiac mortality due to ventricular arrhythmias has been demonstrated is diabetic patients. This project may help us to explain the electrophysiologic background of proarrhythmic mechanisms in diabetes mellitus. Furthermore, the acute torsade model can provide an appropriate tool to screen the potentially dangerous drugs with high proarrhythmic activity in case of attenuated repolarization reserve.
Zárójelentés
kutatási eredmények (magyarul)
Munkánk célja a kamrai repolarizáció – csökkent repolarizációs rezerv okozta – adaptációs zavarainak vizsgálata volt kísérletes és klinikai körülmények között. Diabeteses kutyákban a repolarizációs rezerv az IKs és az Ito áram csökkenése következtében beszűkült. Az elektrofiziológiai eltéréseket az érintett csatornaproteinek elemzése is alátámasztotta. Diabeteses nyulakban az IKs áram hasonló mértékű csökkenését tapasztaltuk. Acut torsade-modellünkben az IKs áram farmakológiai gátlása fogékonnyá tette a kamrai szívizomzatot az IKr-blokkoló gyógyszerek okozta Torsade de Pointes tachycardia kialakulására. Ezekben az esetekben a QT-szakasz megnövekedett időbeli, beat-to-beat variabilitása (QTV) – a csökkent repolarizációs rezerv indikátoraként – a proarrhythmiás események jó előrejelzőjének bizonyult. A QTV cukorbetegekben és szívelégtelenségben egyaránt megemelkedett. Szívelégtelenségben igazoltuk, hogy a QTV a kamrai tachycardiák fellépésének erős prediktora. Munkánk eredményei hozzájárulhatnak a diabetes mellitusban fellépő proarrhythmiás mechanismusok elektrofiziológiai hátterének feltárásához. Acut torsade-modellünk lehetőséget nyújt azoknak a gyógyszereknek a kiszűrésére, amelyek csökkent repolarizációs rezerv mellett potenciálisan veszélyes proarrhythmiás hatással rendelkeznek. Munkánk során igazolódott, hogy a QT-szakasz időbeli variabilitásának megnövekedése különböző kórállapotokban már korai időszakban jelezheti a kamrai repolarizáció instabilitásának fokozódását.
kutatási eredmények (angolul)
The aim of the project was to characterize the adaptive disturbances of ventricular repolarization caused by decreased repolarization reserve in experimental and clinical circumstances. Repolarization reserve was attenuated by reduction in the density of IKs and Ito currents in diabetic dogs. The analysis of the affected channel proteins supported the observed electrophysiological changes. The IKs current was decreased by similar extent in diabetic rabbits. In our acute experimental torsade model, the pharmacological blockade of the IKs current made vulnerable the ventricular myocardium for the IKr-blocking agents induced Torsades de Pointes tachycardia. In these cases the increased temporal beat-to-beat QT variability (QTV) as an indicator of the decreased repolarization reserve was proven as a good predictor of the subsequent proarrhythmia. In patients with diabetes mellitus or congestive heart failure enhanced QTV was observed. QTV was confirmed as a strong predictor of ventricular tachycardias in heart failure. This project may help us to explain the electrophysiologic background of proarrhythmic mechanisms in diabetes mellitus. Our acut torsade model can provide an appropriate tool to screen the potentially dangerous drugs with high proarrhythmic activity in case of attenuated repolarization reserve. Furthermore, the enhanced temporal QTV may be an early indicator of the increased instability of cardiac repolarization in different pathophysiological conditions.
Hinterseer M; Beckmann BM; Thomsen MB; Ulbrich M; Lengyel Cs; Schimpf R; Maier S; Pfeufer A; Varró A; Vos MA; Steinbeck G; Kääb S: Electrical remodeling and proarrhythmia in human heart failure is associated with increased short-term variability of QT intervals, J Am Coll Cardiol (submitted), 2009
Lengyel Cs; Varró A; Tábori K; Papp JGy; Varró A: Combined pharmacological block of IKr and IKs increases short-term QT interval variability and provokes torsades de pointes, Br J Pharmacol 151: 941-951, 2007
Lengyel Cs; Virág L; Bíró T; Jost N; Pacher P; Magyar J; Biliczki P; Kocsis E; Skoumal R; Kecskeméti V; Nánási P; Horkay F; Tóth M; Varró A; Papp JGy: Diabetes mellitus attenuates the repolarization reserve in mammalian heart., Cardiovasc Res 73: 512-520, 2007
Lengyel Cs; Orosz A; Takács R; Várkonyi TT; Baczkó I; Wittmann T; Papp JGy; Varró A: Short-term QT interval variability in patients with long-standing type-1 diabetes mellitus, Diabetologia 51 (Suppl.1): S556, 2008
Lengyel Cs; Virág L; Kovács PP, Kristóf A; Pacher P; Kocsis E; Koltay MZs; Nánási PP; Tóth M; Kecskeméti V; Papp JGy; Varró A; Jost N: Role of slow delayed rectifier K+-current in QT prolongation in the alloxan-induced diabetic rabbit heart, Acta Physiol 192: 359–368, 2008
Pataricza J; Márton Z; Lengyel Cs; Tóth M; Papp JGy; Varró A; Kun JA: Potassium channels sensitive to combination of charybdotoxin and apamin regulate the tone of diabetic isolated canine coronary arteries, Acta Physiol 194: 35–43, 2008
