Onkogenomikai kutatás melanomában génexpresszió és a nem kódoló microRNS profil meghatározása alapján
Angol cím
Oncogenomic studies in melanoma through gene expression and non-coding microRNA profiling
magyar kulcsszavak
melanoma, microRNS, génexpresszió, onkogenomika
angol kulcsszavak
melanoma, microRNA, gene expression, oncogenomics
megadott besorolás
Genetikai epidemiológia (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma)
40 %
Tumorbiológia (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma)
30 %
Biológiai rendszerek elemzése, modellezése és szimulációja (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma)
30 %
zsűri
Genetika, Genomika, Bioinformatika és Rendszerbiológia
Kutatóhely
Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet (Semmelweis Egyetem)
résztvevők
Hegyesi Hargita Molnár Viktor Pós Zoltán Wiener Zoltán
projekt kezdete
2007-07-01
projekt vége
2011-07-31
aktuális összeg (MFt)
20.000
FTE (kutatóév egyenérték)
6.92
állapot
lezárult projekt
magyar összefoglaló
Onkogenomikai kutatás melanomában génexpresszió és a nem kódoló microRNS profil meghatározása alapján
Hazánkban sajnálatosan meglehetősen elől áll az európai melanoma (festékes bőrrák) statisztikák tekintetében, évi közel 1700 új esetet regisztrálnak és számos jel szerint ez a szám emelkedik. A pályázat során a melanoma funkcionális genomikai analízisébe tartozó kutatást szeretnénk folytatni, a kutatás célja a melanoma és egyes endofenotípusaira jellemző génexpressziós és microRNS profil meghatározása a teljes genom szintjén. Az eredmények remélhetően felhasználhatóak lesznek a pontosabb diagnosztika és a hatékonyabb kezelés céljából. A genom működését eddig csak a genom 1.3%-t kitevő kódoló gének kifejeződésén át vizsgálták. Az elmúlt két évben azonban a korábban haszontalannak gondolt „junk” DNS-ről (a genom 98.7%-a) igazolódott, hogy egyes szakaszairól rövid (22-25 nt méretű) microRNS-ek (miRNS) íródnak át, melyek többek között az osztódást, sejthalált és az egyedfejlődést irányító gének ki- és bekapcsolását szabályozzák. A miRNS mintázat meghatározásának diagnosztikai lehetőségét tüdő, emlő, gyomor, prosztata, pajzsmirigy és vastagbél rákokban az elmúlt másfél évben egyértelműen igazolták. Célunk a melanoma daganat genomikai analízise, az alapbetegség és a metasztázisok predikciója céljából. Ennek érdekében a teljes genomot érintő génexpressziós analízissel (44.000 gén microarray), és nem-kódoló (''junk'') DNS szakaszról átíródó, szabályzó feladatú micro RNS-k profilját is ( kb 2500 miRNS) meghatározva funkcionális genomikai vizsgálatot tervezünk emberi melanoma mintákban, melanoma sejtvonalakon és az általunk korábban kialakított génmódosított egér melanoma modellen. A génexpressziós (mRNS) és miRNA adatok komplex bioinformatikai analízise révén a melanoma onkogenomikai predikciójára alkalmas eljárást szeretnénk megteremteni. Egyértelmű a prediktív genomikai /pre/diagnosztikai eljárás gazdasági haszna is a legmegfelelőbb terápia optimalizációja révén. Célunk, azon gének, génváltozatok, illetve miRNS hálózatok azonosítása, amelyek megjelenési mintázata melanomában előre valószínűsíti a betegség kimenetelét. Ezekből a génekből egy melanoma kezelési diagnosztikus kit-et kivánunk létrehozni a pályázat befejezése után. Nyilvánvalóan a talált gének megismerése a jövőben potenciális új gyógyszer/ek/ kifejlesztéséhez vezethet.
angol összefoglaló
Oncogenomic studies in melanoma through gene expression and non-coding microRNA profiling
Hungary has a leading position in European melanoma statistics, unfortunately nearly 1600 new cases are diagnostised yearly. We plan functional genomic research by determining the gene expression and micro RNA profiles characteristic to melanoma and its endophenotypes by a whole genome approach. Hopefully the results will povide chances for better diagnostics and more effective therapy. So far, the function of the genome has been studied through the expression of protein coding genes, representing only about 1.3% of the whole genome. In he last two years, however, evidences were provided that from certain parts of non-coding („junk”) DNA (98.7% of the genome) micro RNA (miRNA) (of 22-25 nt size) molecules are transcribed and up- or downregulate a series of genes encoding functions such as cell proliferation, cell death and ontogenesis. The diagnostic relevance of miRNA pattern has been nicely demonstrated in the last 1.5 years in lung, breast, stomach, prostate, thyroid and colon cancers. Our aim is the complex functional genomic analysis of primary melanoma and prediction of metastases. For this purpose we design gene expression analysis at whole genome level (44.000 gene microarray) completed with miRNA profiling (2500 miRNAs) using human melanoma samples, melanoma cell lines and gene modified murine melanoma models. Based on complex bioinformatic analysis of the gene expression and miRNA data novel oncogenomic principles of melanoma will be established resulting in clinical and economic advantages in optimalization of melanoma therapy. Furthermore, by identifying gene- (mRNA) and miRNA networks in melanoma may lead to a melanoma diagnostic kit in the future.
Zárójelentés
kutatási eredmények (magyarul)
Kutatásukban mikroRNS (miRNS) expressziót vizsgáltak a melanoma sejtvonalakban, szövetmintákban és melanocyta sejtekben. Céluk a melanoma komplex keletkezési és fennmaradási mechanizmusában a miRNS profil felvételével új, melanomában eddig még nem leírt, a normáltól eltérő expresszió –szabályozási hálózat keresése, amely a daganat biológiai viselkedésének hátterében állhat, tükrözve a genetikai és epigenetikai tényezők komplexitását. A talált miRNS-ek lehetőséget adhatnak a célzott génterápia bevezetésére.
Eredmények:
1. A melanoma sejtvonalak miRNS összetétele eltér a normál bőr melanocitáiktól
2. Egy, sok tumorban megtalálható miRNS, a miR21 bejuttatása sejtekbe önmagában nem okoz lényeges funkcionális hatást
3. Eltérést találtak a melanoma szövetminták és a melanoma vonalak miRNS mintázatában
4. Útvonalanalízis eredményeképpen egyes molekuláris jelutak (génhálózatok) kiemelt jelentőségét ismerték fel melanomában (elsősorban a p53 út)
5. Informatikai eszközökkel célpont predikciót végeztek. Kimutatták, hogy a melanoma szövet közelében található hízósejtekben a miRNS- 132 nagyon erősen gátló hatású, amely egy új génterápia lehetőségét veti fel.
kutatási eredmények (angolul)
In the present research mikroRNA (miRNA) expression was analysed in melanoma cell lines, tissue and melanocytes. Our goal was to uncover the complex mechanism of the miRNA action, specific on the regulatory network of the tumor reflecting the underlying epigenetic factors. Based on these findings a novel miRNA-targeted gene therapy may provide new opportunities.
Results:
1. The melanoma cell lines differ in the composition of the miRNA from that of the melanocytes of healthy skin
2. A common miRNAs, miR21 transfected alone into cells does not cause a significant functional effect
3. Differences were found in the pattern of miRNA between melanoma tissue samples and established melanoma cell lines
4. The pathway analysis of the molecular signal processes proved the utmost importance of p53 pathway.
5. Mast cells occur in close vicinity of melanoma. Based on target prediciton screening miRNA-132 was selected. This miRNA reveals a very strong inhibitory effect, which raises the possibility of a new gene therapy.
Hegyesi H, Colombo L, Pallinger E, Toth S, Boer K, Molnar V, Falus A.: Impact of systemic histamine deficiency on the crosstalk between mammary adenocarcinoma and T cells., J Pharmacol Sci., 2007
Hegyesi H, Tóth S, Molnár V, Fülöp KA and Falus A: Endogenous and exogenous histamine infl uences on angiogenesis related gene expression of mice mammary adenocarcinoma, Inflammation Research, 2007
Pos Z. Wiener Z. Pocza P. Racz M. Toth S. Darvas Z. Molnar V. Hegyesi H. Falus A.: Histamine suppresses fibulin-5 and insulin-like growth factor-II receptor expression in melanoma., Cancer Research, 2008
Falus A, Molnar V: Closer to the completed unity: Messenger and microRNA profiling, Semin Cancer Biol, 2008
Molnar V, Tamasi V, Bakos B, Wiener Z, Falus A: Changes in miRNA expression in solid tumors: An miRNA profiling in melanomas, Semin Cancer Biol, 2008
Pocza P. Süli-Vargha H. Darvas Z. Falus A: Locally generated VGVAPG and VAPG elastin-derived peptides amplify melanoma invasion via the galectin-3 receptor., Int J Cancer., 2008
Szabó PM, Tamási V, Molnár V, Andrásfalvy M, Tömböl Z, Farkas R, Kövesdi K, Patócs A, Tóth M, Szalai C, Falus A, Rácz K, Igaz P.: Meta-analysis of adrenocortical tumour genomics data: novel pathogenic pathways revealed., Oncogene, 2010
