Kardiovaszkuláris rendszer (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma)
100 %
zsűri
Élettan, Kórélettan, Gyógyszertan és Endokrinológia
Kutatóhely
Klinikai Kísérleti Kutató Intézet (Semmelweis Egyetem)
projekt kezdete
2007-07-01
projekt vége
2011-12-31
aktuális összeg (MFt)
6.681
FTE (kutatóév egyenérték)
1.54
állapot
lezárult projekt
magyar összefoglaló
A cukorbetegek jelentős hányadában romlik a diasztolés, majd szisztolés szívfunkció, diabéteszes kardiomiopátia (DCM) fejlődik ki. A DCM patogenézisében központi szerepet tulajdonítanak a kardiomiociták intracelluláris Ca2+i-szint változásait szabályozó folyamatok zavarának, illetve a kardiális szöveti renin-angiotenzin rendszer (RAS) aktivációjának. Tervezett vizsgálataim fő célkitűzése a diabéteszes kardiális zavarok hátterében álló Ca2+i-háztartásbeli zavarok és RAS aktiváció összefüggéseinek igazolása. Kísérleteimet krónikus streptozotocin-indukált IDDM, és fruktóz-diétával előállított hipertóniás NIDDM patkánymodellen végzem el. A RAS szerepének tisztázására krónikus ACE-gátló, és AT1 antagonista kezelést alkalmazok. Vizsgálom echocardiográfiával a diasztolés, és szisztolés szívfunkció alakulását. Izolált szíveken felszíni fluorometriával a kardiális Ca2+i-szint ingadozásokat követem nyomon, és ez alapján következtetek a Ca2+i-háztartás kulcstranszportereinek funkcionális jellemzőire. Izolált kardiomiocitákon vizsgálom a szarkolemma Ca2+-csatornái, és Na+/Ca2+-cserélője által vezetett Ca2+-áramot. Meghatározásra kerül a kardiális fibrózis mértéke, és a Ca2+i-háztartás kulcsenzimeinek expressziós szintje. A vizsgálatok eredményei közelebb visznek a diabéteszes szívelváltozások patogenézisének, ezen belül a RAS-aktiváció, Ca2+i-homeosztázis zavarok és következményes diabéteszes kardiomiopátia közötti összefüggések tisztázásához.
angol összefoglaló
Diabetic cardiomyopathy (DCM) characterised by early diastolic and successive systolic cardiac dysfunction is a frequent complication of diabetes mellitus. Alterations in the intracellular Ca2+-handling of cardiomyocytes and activation of cardiac tissue renin-angiotensin system play a fundamental role in the pathogenesis of DCM. The main goal of this proposal is to prove that RAS activation and disturbances of cardiac Ca2+i-handling produce cardiac dysfunction in an interactive manner. The studies will be executed on streptozotocin-induced IDDM and fructose diet induced hypertonic NIDDM rat models. The role of RAS will be studied by chronic application of ACE inhibitor and AT1 antagonist. Diastolic and systolic cardiac function will be assessed by echocardiography. In isolated perfused hearts intracellular Ca2+-transients will be detected by surface fluorometry. Based on Ca2+i-transients the functional characterisation of key enzymes in cardiac Ca2+-cycling will be performed. On isolated cardiomyocytes the Ca2+-current of the sarcolemmal Ca2+-channels and Na+/Ca2+ exchanger will be studied. The extent of cardiac fibrosis, and expression of cardiac Ca2+-handling proteins will also be determined. The results of the planned research may clarify the connections between RAS activation, Ca2+i-homeostasis disorders, and cardiac dysfunction developing in diabetes. Accordingly, this research will further our understanding of the processes contributing to the pathogenesis of DCM.
Zárójelentés
kutatási eredmények (magyarul)
A diabétesz szívszövődményeinek hátterében kimutatható az intracelluláris kalcium (Ca2+i) szabályozó folyamatok egyensúlyának felborulása. A Ca2+i háztartás zavarok etiológiája azonban nem tisztázott. Hipotézisünk az volt, hogy a szívben diabétesz során aktiválódó szöveti renin-angiotenzin rendszer (RAS) szerepet játszik a Ca2+i homeosztázis eltéréseinek patofiziológiájában. Célunk a hipotézis igazolása mellett az összefüggés szerepének tisztázása volt a szívfunkció hanyatlásában. Kísérleteinket 1-es és 2-es típusú diabéteszes patkánymodellen is elvégeztük. A beteg állatokat krónikusan kezeltük ACE-gátló enalaprillal és angiotenzin 1-es (AT1) receptor blokkoló losartannal. Izolált szív készítményen regisztráltuk a szív kontraktilis teljesítményét jellemző paramétereket és Indo-1 felszíni fluorometriával a Ca2+i tranzienseket. Ezt kiegészítettük echokardiográfiás mérésekkel, szövettani elemzéssel, szöveti fehérjeszint meghatározással. Eredményeink alapján megerősítést nyert a hipotézis, mely szerint a diabéteszben megfigyelhető kardiális RAS aktiváció és a kardiomiociták Ca2+i háztartás zavara között ok-okozati kapcsolat áll fenn. Az ACE-gátlók és AT1 antagonisták alkalmazása kedvezően befolyásolja a Ca2+i tranziens elváltozásait, következményesen a szívfunkciót is. Vizsgálataink alátámasztják a RAS gátlásának terápiás indikációját 1-es és 2-es típusú diabéteszben, valamint támogatják normotóniás diabéteszes betegekben a szubdepresszor dózisú ACE-gátló kezelés alkalmazását.
kutatási eredmények (angolul)
The cardiac complications developing in diabetic patients are underlied by disturbances of intracellular calcium (Ca2+i) handling. However, the etiology of impaired Ca2+i cycling is unclear. We hypothesized that cardiac renin-angiotensin system (RAS) activating in diabetes may play a role. The main goal of the project was to verify this assumption and to highlight its role in the development of cardiac dysfunction. The study was performed on type 1 and type 2 diabetic rat models. Diabetic animals were subjected to chronic treatments with either ACE-inhibitor enalapril or type 1 angiotensin receptor (AT1) antagonist losartan. On isolated perfused hearts, hemodynamic parameters were recorded to characterize contractile performance. Concomitantly, Ca2+i transients were registered using Indo-1 surface fluorometry. The study was supplemented with echocardiography, histology, and determination of protein expression of main Ca2+ handling enzymes. The results confirmed the hypothesis proving that cardiac RAS activation in diabetes contributes to the development Ca2+i handling disorders, and consequently to the decline of cardiac contractile function. ACE-inhibitor and AT1 antagonist therapies improve the observed Ca2+i transient defects and thereby cardiac performance. The study provides evidence to promote the indication of RAS inhibitory therapies in both type 1 and type 2 diabetes, and to support the application of subdepressor ACE-inhibitor treatment in normotensive diabetics.
Zsuzsanna Miklós, Péter Kemecsei, Tamás Bíró, Rita Marincsák, Balázs I. Tóth, Jorn op den Buijs, Éva Benis, András Drozgyik, Tamás Ivanics: Early cardiac dysfunction is rescued by upregulation of SERCA2a pump activity in a rat model of metabolic syndrome, Acta Physiologica (közlésre elfogadva), 2012
Miklos Zs, Kemecsei P, Koller A, Ivanics T: Cardiac reactive hyperemia is impaired in a rat model of hyperhomocysteinemia (HHcy), FASEB Journal 22:1152.6, 2008
Drozgyik A, Benis É, Kemecsei P, Miklós Zs, Ivanics T: Cardiac SERCA2a function is impaired in type 2 diabetes, Acta Physiologica Hungarica 97(1): 99, 2010
Drozgyik A, Benis É, Kemecsei P, Ivanics T, Miklós Zs.: SERCA2a dysfunction enhances the susceptibility of the diabetic heart to hypoxia, Acta Physiologica Hungarica 97(4): 436, 2010
Miklós Zs, Dunay G, Kemecsei P, Tőkés AM, Ivanics T: Enalapril treatment prevents the development of disturbed cardiac intracellular calcium handling in experimental diabetes, Acta Physiologica Hungarica 97(4): 459, 2010
Miklós Zs, Dunay G, Kemecsei P, Tőkés AM, Ivanics T.: Activation of renin angiotensin system contributes to the impairment of intracellular calcium handling via angiotensin receptor 1 signaling pathways in the diabetic heart., Acta Physiologica 202(Suppl. 684): 78-P58, 2011
Paragi P., Sára L., Dunay G., Vakaliosz A., Rozsits A., Ács N., Ivanics T., Miklós Zs.: Depressed calcium cycling contributes to lower ischemia tolerance in hearts of ovariectomised rats, Acta Physiologica, 202(Suppl. 684): 92-P66, 2011
