Tumorgenezis és a szomatosztatin hatásmechanizmusának vizsgálata humán hipofízis adenomákban  részletek

súgó  nyomtatás 
vissza »
 

Projekt adatai

  
azonosító
68660
típus K
Vezető kutató Góth Miklós
magyar cím Tumorgenezis és a szomatosztatin hatásmechanizmusának vizsgálata humán hipofízis adenomákban
Angol cím Tumorigenesis and the effects of somatostatin in human pituitary adenomas
magyar kulcsszavak tumorgenezis, szomatosztatin analógok, ghrelin, acromegalia
angol kulcsszavak tumorigenesis, somatostatin analogues, ghrelin, acromegaly
megadott besorolás
Endokrinológia (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma)100 %
zsűri Élettan, Kórélettan, Gyógyszertan és Endokrinológia
Kutatóhely II. Belgyógyászat (Magyar Honvédség Egészségügyi Központ)
résztvevők Hubina Erika
Kovács Gábor László
Nagy M. György
Oláh Márk
Szabolcs István
projekt kezdete 2007-07-01
projekt vége 2012-06-30
aktuális összeg (MFt) 7.600
FTE (kutatóév egyenérték) 6.14
állapot lezárult projekt
magyar összefoglaló
Autopsziás vizsgálatok szerint minden negyedik ember hipofíziséban benignus adenoma fedezhető fel. Ezen meglepő gyakoriság ellenére sem ismert az agyalapimirigy tumorgenezisének pontos mechanizmusa. Számos adat arra enged következtetni, hogy a tumorgenezis és az energiaháztartás között szoros kapcsolat van. A sejt fő energiaszenzorának, az AMP kináznak a vizsgálata a tumorgenezis új útvonalait tárhatja fel.
Somatostatin (SS)-analóg kezelés bizonyítottan eredményes acromegaliás betegek gyógyítására, és új, szélesebb receptoraffinitású analóg (SOM230) kezelés több típusú, többek között a leggyakoribb hormont nem termelő hipofízis adenomára is kedvező hatással lehetnek. A kezelés hatékonysága jelentősen növelhető, ha az analógokat a tumor receptorstatusának megfelelően tudjuk megválasztani. A tervezett vizsgálat során meghatározzuk a tumorok SS-receptor altípusait, illetve a tumorok viselkedését vizsgáljuk in vitro körülmények között. Az antiproliferatív hatású SS-analógok hatásának vizsgálata a sejt energiaháztartását szabályozó enzimre klinikailag is jelentős új összefüggésekre derít fényt.
Endokrin szakprofilunk az országos egyik legnagyobb endokrin központja és igen jelentős szerepet tölt be a hazai hipofízisbetegek kezelésében. A nagy beteganyag lehetővé teszi a hipofízisdaganatok elemzését az Országos Idegsebészeti Tudományos Intézet és a Semmelweis Egyetem ÁOK Neuroendokrin Kutatólaboratóriumával együttműködésben.
A kutatás bázisát a nemzetközi együttműködésben folytatott eredményes vizsgálatok képezik. A munka folytatása esetén további fontos tudományos információk nyerhetők.

.
angol összefoglaló
According to autopsy studies, every fourth people harbour a benign pituitary adenoma. Despite this high incidence, the exact mechanism of the pituitary tumorigenesis is not yet clear. There are numerous data available suggesting a close connection between tumorigenesis and energy balance. Investigating the AMP-activated protein kinase (AMPK), which is a sensor of cellular energy status, can explore a novel pathway of the tumorigenesis.
Somatostatin (SS) analogue treatment is used succesfully to treat acromegalic patients, but wider spectrum analogues such as SOM230 have a possible role in the treatment of other pituitary adenomas, for example the most common non-functioning tumours. The efficiency of the medical treatment can greatly improved with the knowledge of specific SS receptor expression patterns, which we plan to investigate in the current study together with in vitro expriments to follow the changes in tumour cells in response to drug treeatment. The connection between SS analogue therapy and changes in the activity of the energy-regulating enzyme AMPK might have a potentially clinically also important effect on the understanding of pituitary tumorigenesis.
Our department has a central role in the care of patients with pituitary disease in Hungary. The huge number of patients provides an excellent possibility to study the pituitary adenomas in cooperation with the National Institute of Neurosurgery and Neuroendocrine Laboratory, Faculty of Medicine, Semmelweis University.
We have already set up a fruitful international collaboration in pituitary studies and the current study will provide excellent opportunity to proceeed in this project.




 

Zárójelentés

  
kutatási eredmények (magyarul)
Protein western array módszerrel vizsgáltuk ép és tumoros hypophysis mintákból a fehérjeexpressziót. Humán hypophysis szövetben korábban nem ismert 116 fehérjét detektáltunk, továbbá a hypophysis tumogenezisében feltételezhetően szerepet játszó fehérjéket. A Raf/MEK/ERK és a P13K/Akt/mTOR kaszkádok kulcsfontosságú jelátviteli utak -egymással interakcióban- a sejtnövekedés és tumorgenezis szabályozásában. Hypophysis adenomák vizsgálata során mindkét útvonal kezdeti kaszkádjának felülregulációjára következtethettünk. Az IGF II mRNA binding protein 3 (IMP3) expressziója általában korrelál különböző tumorok agresszivitásával. Vizsgálatunk alapján az IMP 3 mind normális, mind neoplasiás (adenoma, carcinoma) hypophysisben hasonló mértékben expresszálódik. A familiáris izololált hypophysisadenoma (FIPA) autoszomális dominánsan öröklődő megbetegedés. A családok 25%-ában mutatható ki a tumor szuppresszor AIP gén mutációja, amely eltérő fenotípussal jár. A hazánkban eddig identifikált FIPA családok részletes klinikai, genetikai vizsgálatait végeztük el. Nem tisztázott, hogy a hypophysis carcinomák de novo képződnek vagy adenomából alakulnak ki. Egy fiatal hypophysis daganatos nőbeteg 14 éves kórtörténete, a daganat (végül ACTH termelő hypophysis carcinoma) radiológiai, műtéti, morfológiai, hisztokémiai leletei alapján megállapítottuk, hogy a tumor kezdettől fogva agresszív volt, azonban de novo carcinoma jelenléte nem volt igazolható.
kutatási eredmények (angolul)
Using protein western array to analyse the protein expression of normal and adenomatous pituitary samples disclosed both novel proteins (116) and putative protein candidates for pituitary tumorigenesis. Raf/MEK/ERK and P13K/Akt/mTOR cascades are key signalling pathways interacting with each other to regulate cell growth and tumorigenesis. Our results indicate that in pituitary adenomas both pathways are up-regulated in the initial cascade of the pathways. The IGF II mRNA binding protein 3 (IMP3) is correlated with increased tumor agressiveness. Our results indicate that IMP3 is expressed both in normal and in nepolastic (adenoma, carcinoma) pituitary gland tissues without significant differences in expression levels. Familial isolated pituitary adenoma (FIPA) syndrome is an autosomal dominant disease. In 25% of families with this syndrome, the tumor suppressor AIP gene mutation was identified, these families have distinct phenotype. The FIPA families, identified so far in Hungary, were analysed in detail. It is unclear whether pituitary carcinomas arise de novo or evolve from adenomas. Studying the 14y clinical course, radiographic and operative findings, morphologic/immunohistochemical features of the pituitary tumor (finally an ACTH secreting carcinoma) of a young patient, all suggested that it was an aggressive tumor from the outset, but de novo carcinoma could not be confirmed
a zárójelentés teljes szövege https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=68660
döntés eredménye
igen





 

Közleményjegyzék

  
Kovács GL, Kucsera I, Kovács L, Görömbey Z, Hubina E, Szabolcs I, Czirják S, Góth M: Strongyloides stercoralis esete acromegaliás betegben, Magy Belorv Arch 60:540-544, 2007
Góth M, Kovács GL, Kovács L, Görömbey Z, Hubina E, Szabolcs I, Nagy P, Jordan S, Ali S, Kneifel S, Czirják S, Hanzély Z, Carlsen E, Kovács K, Korbonits M: A case of malignant pituitary Cushing’s disease, 40th International Symposium on Endocrinology and Metabolism. 23-24 May, 2008, Paris, France. Abstracts. No.6., 2008
Góth M: Acromegalia, Magyar Orvos 16:40-42, 2008
Góth M, Görömbey Z, Hubina E, Kovács GL, Kovács L, Szabolcs I, Tóth Á: A felnőttkori növekedésihormonpótló kezelés 12 éves tapasztalatai, HM Állami Egészségügyi Központ. A tudomány az élhető Földért. Magyar Tudomány Napja. 2008. november 27. Programfüzet 16. old., 2008
Hubina E, Drávucz S, Góth M: Centrális eredetú női infertilitás, Magy Belorv Arch 61:176-183, 2008
Góth M: Az acromegalia szomatosztatin – (SS-) analóggal való kezelése, A Magyar Endokrinológiai és Anyagcsere Társaság XXll. Kongresszusán elhangzó előadások és poszterbemutatók összefogl. Eger, 2008. június 5-7. Magy Belorv Arch 61:243-244, 2008
Tóth Á, Czirják S, Görömbey Z, Kovács GL, Kovács L, Szabolcs I, Góth M: Az acromegalia pegvisomant-kezelése – esetismertetés., A Magyar Endokrinológiai és Anyagcsere Társaság XXll. Kongresszusán elhangzó elődások és poszterbemutatók összefogl. Eger, 2008. június 5-7. Magy Belorv Arch 61:265-266, 2008
Dworakowska D, Wlodek E, Leontiou CA, Góth M, Teng M, Grozinsky-Glasberg S, Igreja S, Prodromou N, Korbonits M, Grossman AB: Extracellular signal-regulated kinase is over-phosphorylated but not over-transcribed in pituitary adenomas: correlation with the c-myc and cycline D1, Meeting of the European Neuroendocrine Association (ENEA). October 17-20, 2008, Antalya, Turkey. Abstract book. HTS1.1, p 85., 2008
Ribeiro-Oliveira A, Franchi G, Kola B, Dalino P, Pinheiro SV, Salahuddin N, Musat M, Góth MI, Czirják S, Hanzély Z, da Silva DA, Paulino E, Grossman AB, Korbonits M: Protein western array analysis in human pituitary tumours: insights and limitations, Endocr-Relat Cancer 15:1099-1114, 2008
Colao A, Marek J, Góth M, Caron P, Kuhn JM, Minuto FM, Weissman NJ: No greater incidence of worsening of cardiac valve regurgitation with somatostatin analog treatment of acromegaly, J Clin Endocrinol Metab 93:2243-2248, 2008
Ben-Shlomo A, Schmid H, Wawrowsky K, Pichzurin O, Hubina E, Chesnokova V, Liu NA, Culler M, Melmed S: Differential ligand-mediated pituitary somatostatin receptor subtype signaling implications for corticotroph tumor therapy, J Clin Endocrinol Metab 94: 4342-4350, 2009
Kovács GL, Kovács L, Hubina E, Görömbey Z, Góth M: Acromegalia biokémiai jeleinek hátterében álló májcirrhosis esete, Magyar Gasztroenterológiai Társaság Fiatal Gasztroenterológusok Munkacsoportjának lV. Konferenciája. Balatonalmádi, 2009. ápr. 3-5. Előadásösszefoglalók. Magy Belorv Arch, 2009
Dworakowska D, Wlodek E, Leontiou C, Igreja S, Cakir M, Teng M, Prodromou N, Góth M, Grozinsky-Glasberg S, Gueorguiev M, Kola B, Korbonits M, Grossman AB: Activation of RAF/MEK/ERK and PI3K/AKT/mTOR pathways in pituitary adenomas and their effects on downstream effectors, Endocr Relat Cancer 16:1329-1338, 2009
Abs R, Luger A, Wilton P, Thunander M, Verhelts J, Góth M, Koltowska-Haggstrom M, Mattsson A: The prevalence of diabetes mellitus in 9776 adult patients with childhood- and adult onset growth hormone (GH) deficiency before GH replacement: a KIMS analysis, Endocrine Abstracts. Vol 20. 11th European Congress of Endocrinology, 25-29 April 2009, Istanbul, Turkey. P546, 2009
Kovács L, Kovács GL, Góth M: Endokrinológiai okok, pp 99-112 in Császár A: Obezitás - Elmélet és klinikum. TEVA Magyarország Zrt., 2010
Koltowska-Haggstrom M, Abs R, Mattsson AF, Luger A, Thunander M, Góth M, Wilton P, Verhelst J: Metabolic syndrome (MetS) in 2610 growth hormone deficient (GHD) patients before GH treatment start: A KIMS (Pfizer International Metabolic Database) analysis, Continuation of Endcrinologia Japonica. Endocrine J. 14th Intern. Congress of Endocrinology (ICE2010). Program and Abstracts. Vol. 57, Suppl. 2, March 2010. O-14-4. S347, 2010
Koltowska-Haggstrom M, Thunander M, Abs R, Luger A, Wilton P, Verhelts J, Góth M, Mattsson AF: The prevalence of diabetes mellitus in 6389 adult patients with naive adult-onset growth hormone deficiency (AO-GHD) before GH replacement. A KIMS analysis, Continuation of Endocrinologia Japonica. Endocrine J. 14th Intern. Congr. of Endocrinology (ICE 2010). Program and Abstracts. Vol 57. Suppl 2. March 2010 P-1-17-8 S389, 2010
Hubina E, Góth M: Az étvágy szabályozása, pp 38-52 in Császár A: Obezitás - Elmélet és klinikum. Teva Magyarország Zrt., 2010
Melmed S, Cook D, Schopohl J, Góth M, Lam KS, Marek J: Rapid and sustained reduction of serum growth hormone and insulin-like growth factor-1 in patients with acromegaly receiving lanreotide Autogel therapy: a randomized, placebo-controlled, multicenter study with a 52 week open extension, Pituitary 13:18-28, 2010
Righi A, Zhang S, Jin L, Scheithauer BW, Kovacs K, Kovács GL, Góth M, Korbonits M, Lloyd RV: Analysis of IMP3 expression in normal and neoplastic human pituitary tissues., Endocr Pathol 21:25-31, 2010
Dénes J, Korbonits M, Hubina E, Góth M: Az acromegalia kezelése, Orv Hetil 151:1384-1393, 2010
Declerck PJ, Darandeliler F, Góth M, Kolouskova S, Micle I, Noordam C, Peterkova V, Volevodz NN, Zapletalova J, Ranke MB: Biosimilars: controversies as illustrated by rhGH, Current Medical Research and Opinion (CMRO) 26:1219-1229, 2010
Bodnár I, Oláh M, Hechtl D, Turu G, Dénes J, Wenger T, Góth M, Nagy GM: A signal mediated through the pituitary cannabinoid CB1 receptor (CB1R) is required for normal development for prolactin (PRL) cells and angiotensin II (AII)-induced PRL release, The 92th Annual Meeting ENDO 2010. June 19-22, 2010, San Diego, CA. P1-121. Abstract2view., 2010
Bodnár I, Oláh M, Hechtl D, Wenger T, Góth M, Rettoni V, Nagy GM: Role of CBI cannabinoid receptor in the modulation of pituitary hormone secretion, IBRO International Workshop, Pécs Hungary, Front Neurosci, 2010
Kovács GL, Korbonits M, Góth M: Genetikai okok, pp 75-98 in Császár A: Obezitás - Elmélet és klinikum. Teva Magyarország Zrt., 2010
Dénes J, Tolvaj G, Hubina E, Kovács GL, Kovács L, Görömbey Z, Góth M: Interferon indukálta pajzsmirigybetegségek, A Magyar Endokrinológiai és Anyagcsere Társaság 23. kongresszusának (2010. május 6-8, Visegrád) programja. Magy Belorv Arch 63:205, 2010
Kovács GL, Szabolcs I, Görömbey Z, Kovács L, Hubina E, Dénes J, Kósa R, Góth M: A Borrelia burgdorferi és a Riedel thyreoiditis lehetséges kapcsolata. Esetismertetés és irodalmi áttekintés, Magy Belorv Arch 64: 300-306, 2011
Kovács GL, Dénes J, Hubina E, Kovács L, Lahm E, Kósa R, Vörös A, Góth M: A case of calcitonin and CEA negative medullary thyroid carcinoma, Endocrine Abstracts, April 2011, Vol 26 No 462. 13th Europ Congress of Endocrinology, Rotterdam. Publ. BioScientifica, 2011
Kovács GL, Dénes J, Hubina E, Kovács L, Czirják S, Góth M: Konszenzus a kritériumok változásáról az acromegalia gyógyulásának megítélésében - Nemzetközi ajánlás, Orv Hetil 152:703-708, 2011
Góth M, Korbonits M: Acromegalia, pp 85-104 in Leövey A, Nagy E, Paragh Gy, Rácz K Az endokrin és anyagcsere betegségek gyakorlati kézikönyve. Medicina, Budapest, 2011
Dénes J, Góth M: Az acromegalia felismerése a háziorvosi gyakorlatban, Háziorv Szemle 16:561-564, 2011
Hubina E, Tóth Á, Kovács GL, Dénes J, Kovács L, Góth M: Növekedésihormonreceptor-antagonista alkalmazásának lehetőségei acromegaliában, Orv Hetil 152:709-714, 2011
Dénes J, Korbonits M, Hubina E, Kovács GL, Görömbey Z, Czirják S,, Góth M: Familiáris izolált hypophysisadenoma, Orv Hetil 152: 722-730, 2011
Verhelts J, Mattsson AF, Luger A, Thunander M, Góth M, Koltowska-Haggstrom M, Abs R: Prevalence and characteristics of the metabolic snydrome in 2479 hypoptuitary patients with adult-onset GH deficiency before GH replacement - a KIMS analysis, Eur J Endocrinol 165:881-889, 2011
Kovács GL, Szabolcsi Á, Kovács L, Hubina E, Görömbey Z, Szabolcs I, Dénes J, Góth M: De-Quervain thyreoiditis kezelésének tanulságai - próbavizsgálatunk eredményei, Magyar Endokrinológiai és Anyagcsere Társaság XXlV. Kongresszusa, Szolnok, 2012 május 17-19. Előadás és poszter absztraktok. 13. old. No.12., 2012
Dénes J, Kovács G, Patócs A, Gláz E, Mezősi E, Hubina E, Kovács L, Görömbey Z, Czirják S, Korbonits M, Góth M: Familial isolated pituitary adenomas in Hungary, Endocrine Abstracts, May 2012, Vol. 289. 15th International and 14th European Congress of Endocrinology (ICE/ECE 2012). Publ. BioScientifica, P361, 2012
Dénes J, Kovács GL, Patócs A, Gláz E, Mezősi E, Hubina E, Kovács L, Görömbey Z, Czirják S, Korbonits M, Góth M: Familial acromegaly and familial prolactinoma cases in Hungary, The 6th International Congress of the GRS and IGF Society. October 17-20, 2012 Munich, Germany (előadás elfogadva), 2012
Popovic V, Góth M, Vanuga P, Payer J, Pfeifer M, Bidlingmaier M, Fima UE: Once-weekly, CTP-modified hGH (MOD-4023) is effective in growth hormone deficient adults: a phase II, dose and freqency finding study, The Endocrine's Society 94th Annual Meeting and Expo, Houston, June 23-26, 2012. Abstracts2View, 2012
Moshkin O, Rotondo F, Scheithauer BW, Soares M, Coire C, Smyth HS, Góth M, Horvath E, Kovacs K: Bronchial carcinoid tumors metastatic to the sella turcica and review of the literature, Pituitary 15:160-165, 2012
Luger A, Mattsson AF, Koltowska-Haggstrom M, Thunander M. Góth M, Verhelts J, Abs R: Incidence of diabetes mellitus and evolution of glucose parameters in growth hormone deficient subjects during growth hormone therapy. A long term observation study, Diabetes Care 35:57-62, 2012
Czirják S, Rácz K, Góth M: Koponyasérülésekhez társuló neuroendokrin zavarok és következményeik, Orv Hetil 153: 927-933, 2012
Kovács GL, Góth M: Növekedési hormon és dopping, Magy Belorv Arch (közlésre elfogadva), 2012
Sidiropoulos M, Syro LV, Rotondo F, Scheithauer BW, Penagos LC, Uribe H, Ramirez MD, Horvath E, Góth M, Kovacs K: Melanoma of the sellar region mimicking pituitary adenoma, Neuropathology (megjelenés alatt), 2012
Abs R, Mattsson AF, Thunander M, Verhelts J, Góth M, Wilton P, Koltowska-Haggström M, Luger A: Prevalance of diabetes mellitus in 6050 hypopituitary patients with adult onset growth hormone (GH) deficiency before GH replacement - a KIMS analysis, Clin Endocrinol (közlésre elküldve), 2012
Reinchoffer V, Dénes J, Herskovits M, Bodnár I, Wenger T, Nagy GM, Góth M: Investigation of pituitary prolactin (PRL) secretion in cannabinoid 1 (CB1) receptor knockout mice by the reverse hemolytic plaque assay (RHPA), J Neuroendocrinol (közlésre elküldve), 2012
Kovács GL*, Góth M*, Rotondo F, Scheithauer BW, Eivind C, Saadia A, Hubina E, Kovács L, Szabolcs I, Nagy P, Czirják S, Hanzély Z, Kovacs K, Horvath E, Korbonits M (*These 2 authors contributed equally to this work): ACTH secreting Crooke cell carcinoma of the pituitary, Eur J Clin Invest (Közlésre elküldve), 2012



vissza »