Agyi receptor-rendszerek vizsgálata neurológiai kórképekben: speciális és hagyományos autoradiográfiás módszerek alkalmazása Parkinson-kórban, Alzheimer-kórban és az öregedés során
Agyi receptor-rendszerek vizsgálata neurológiai kórképekben: speciális és hagyományos autoradiográfiás módszerek alkalmazása Parkinson-kórban, Alzheimer-kórban és az öregedés során
Angol cím
Brain receptor-systems in neurological disorders: special and conventional autoradiographic methods in investigation of Parkinson-disease, Alzheimer-disease and aging
Sejtszintű és molekuláris neurobiológia (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma)
100 %
zsűri
Idegtudományok
Kutatóhely
ÁOK Neurológiai Tanszék (Debreceni Egyetem)
résztvevők
Gulyás Balázs
projekt kezdete
2007-07-01
projekt vége
2011-07-31
aktuális összeg (MFt)
19.985
FTE (kutatóév egyenérték)
1.32
állapot
lezárult projekt
magyar összefoglaló
Célunk központi idegrendszeri receptor-rendszerek tanulmányozása neurológiai kórképekben speciális és hagyományos autoradiográfiás technikákkal: 1.Kapcsolatot keresünk a dopaminerg innerváció és az expresszált, illetve funkcióképes receptorok számának változása között öregedés során, illetve Parkinson-kórban, ezáltal következtethetünk a dopaminerg rendszer funkcionális állapotának változására. 2.Új perifériás benzodiazepin receptor ligand kötődési tulajdonságait jellemezzük Alzheimer-kórban és kontroll mintákban, feltérképezzük a receptorligand kötődés regionális különbségeit Alzheimer-kórban. In vitro autoradiográfiás kísérleteink alapján igazoljuk a receptorligand későbbi in vivo felhasználásának lehetőségét (Alzheimer-diagnosztika). A receptorvizsgálatok eredményei mind az agykutatás, mind a klinikai orvostudomány (diagnosztika) számára igen fontosak. A kutatás jellegéből adódóan lehetőség van hazai és nemzetközi együttműködések kialakítására az in vivo képalkotásban, diagnosztikában, gyógyszerfejlesztésben érdekelt csoportokkal.
angol összefoglaló
The aim of our study is to investigate brain receptor-systems in neurological disorders with special and conventional autoradiographic methods. 1.Our purpose is to find the correlation between the dopaminerg innervation and the changing in the expressed and respectively functioning receptor-density during normal aging and in Parkinson-disease. Consequently, we can study the alteration of the dopamine-system’s functionality under these conditions. 2.Characterization of the binding properties of a new peripheral benzodiazepine receptor-ligand in Alzheimer-disease and controls, mapping the regional differences in receptor binding in Alzheimer-disease. We want to prove the possibility of in vivo application of the receptor-ligand (Alzheimer-diagnostics). The results of receptor studies are not only important in brain research, but provide unique information to clinical medicine (diagnostics). Because of the nature of our study, we have the opportunity to establish national and international cooperations with research-teams intrested in in vivo imaging, diagnostics and drug-development.
Zárójelentés
kutatási eredmények (magyarul)
Parkinson kórban a nucleus caudatusban a krónikus l-DOPA kezelésnek betudható csökkent dopamin D2/D3 receptor sűrűség mellett a receptor–G protein jelátvitel kontroll szinten marad, mely funkcionális kompenzáció megnyilvánulása lehet.
A gyrus frontalis medialis és gyrus cinguli változatlan dopamin D2/D3 receptor denzitása és szenzitivitása alátámasztja a különböző agyi régiók eltérő mértékű érintettségét és az extrasztriatális tünetek fokozatos megjelenését a Parkinson kór progressziója során.
Az új tipusú 125I-SD7015 CB1R ligand nagy érzékenységgel detektálta a CB1R sűrűségbeli különbségeket kontroll és Alzheimer kóros prefrontális minták között. Az Alzheimer kór (AK) korai stádiumaiban tapasztalt szignifikáns CB1R denzitás emelkedés a cannabinoid rendszer neurodegenerációra adott reaktív megnyilvánulása lehet, mely indokolja az AK Braak I-II neuropatológiai stádiumú agyminták kontrolltól különálló csoportba való sorolását.
Az Alzheimer kóros prefrontális minták illetve Parkinson kóros putamen és nc caudatus minták esetében, a vizsgált betegségek végső stádiumaiban is ép CB1R populáció alternatív kezelési célpont lehet.
Kálium-disztribuciós eljárással egyértelműen elkülöníthető az ischaemiás károsodást szenvedett agyterület az ép régióktól 100 µm vastagságú humán teljes hemispherium metszeteken. A módszer kombinálható a teljes féltekei autoradiográfiával és „térképként” szolgálhat a szomszédos agyterületekkel való összehasonlítás és agyszövet mintavétel során.
kutatási eredmények (angolul)
Despite the important reduction of dopamine (DA) D2/D3 binding sites in PD nucleus caudate, the increased sensitivity of the remained DA D2/D3 receptors maintains signal transduction effectiveness near to control levels, suggesting functional compensation of DA depletion.
In PD middle frontal and cingulated gyrus DA D2/D3 receptor density and sensitivity were on control levels. This supports that dopaminergic neurotransmission of distinct PD brain regions is affected in different extent explaining the gradual appearance of extrastriatal symptoms during PD progression.
The novel 125I-SD7015 radioligand (cannabinoid type-1 receptor - CB1R - agonist) detected with high precision CB1R density differences between control and AD prefrontal cortex specimens. In AD Braak I-II sample groups CB1R density was evidently above control levels, suggesting that Braak I-II samples should be studied separately from controls.
During the whole progression of AD and PD CB1R densities in prefrontal cortex as well as putamen and nc caudate, respectively, remained on or above control levels showing that CB1R population could serve as alternative target for treatment.
Potassium staining method unequivocally differentiated the infarcted brain areas from the intact regions in case of human whole hemisphere sections. This method can be combined with our autoradiographic techniques using whole hemisphere sections; this ’brainmap’ provides base of regional comparison and guide for targeted tissue sampling.
Farkas S, Nagy K, Palkovits M, Kovács GG, Jia Z, Donohue S, Pike V, Halldin C, Máthé D, Harkány T, Gulyás B, Csiba L.: [125I]SD-7015 reveals fine modalities of CB1 cannabinoid receptor density in the prefrontal cortex during progression of Alzheimer’s diseas, Neurochemistry International 60(3):286-91, 2012
Farkas Szabolcs, Nagy Katalin, Jia Zhisheng, Harkány Tibor, Palkovits Miklós, Donohue Sean R., Pike Vic, Halldin Christer, Máthé Domokos, Csiba László, Gulyás Balázs: The decrease of dopamine D2/D3 receptor densities in the putamen and nucleus caudatus goes parallel with maintained levels of CB1 cannabinoid receptors in Parkinson's disease: A preliminary autoradiographic study with the selective dopamine D2/D3 antagonist [3H]raclopride and the novel CB1 inverse agonist [125I]SD7015, Brain Research Bulletin 87 (2012) 504–510, 2012
Farkas Szabolcs, Nagy Katalin, Jia Zhisheng, Hortobágyi Tibor, Varrone Andrea, Halldin Christer, Gulyás Balázs, Csiba László: Signal transduction pathway activity compensates dopamine D2/D3 receptor density changes in Parkinson's disease: a preliminary comparative human brain receptor autoradiography study with [3H]raclopride and [35S]GTPγS, Brain Research 1453 (2012) 56-63, 2012
