Az elhízás előretörése valamennyi életkorban, de különösen a gyermekkorban riasztó népegészségügyi kihívás. A táplálkozás és az energia-háztartás neuroendokrin szabályozásának tanulmányozása a felnőttkorban és az egyedfejlődés korai szakaszában alapkutatási jelleggel szolgálja az etiológia megismerését. A pályázók állatkísérletekben a hypothalamikus neuropeptid rendszerek kapcsolatát és interakcióját vizsgálják felnőttkorban (1) a kolinerg idegrendszerrel, (2) a táplálkozást befolyásoló peptid (MC agonista és antagonista) és kolinerg farmakonokkal, (3) a táplálkozás extrahypothalamikus szabályozásával (pszichofiziológiai faktorok), (4) a stressz reaktivitással és – érzékenységgel összefüggésben a CRH-ACTH-mellékvesekéreg hormonális válasszal és a GR hypothalamikus szerepével, és (5) a perifériás hormonális visszajelentés (leptin érzékenység, inzulin hatás) molekuláris sejtbiológiai hatásával. Kimunkált fejlődési metabolikus szindróma modellen kutatják a hypothalamikus neuropeptiderg rendszerek posztnatális érését és a maradandó jellegű szabályozási eltéréseit. Az eredmények hozzájárulnak a táplálkozás és az energia egyensúly komplex neurobiológiai és patológiai szabályozásának alaposabb feltárásához, az elhízásra vonatkozó magzati és a perinatális rizikó faktorok hatásmechanizmusának megismeréséhez.
angol összefoglaló
The progression of obesity in all age groups of human but especially in children is a demanding health care problem. Studying the neuroendocrine regulation of normal function and dysfunctions of nutrition and energy balance in adult age and in early life aims at disclosing basic cues leading to obesity. In animal experiments the following aspects of the function of hypothalamic neuropeptidergic systems will be studied: (1) interaction with cholinergic neurotransmitter systems, (2) molecular reactions in the signalization to peptidergic (MC agonists and antagonists) and cholinergic substances and pharmacons, (3) cooperation with extrahypothalamic brain structures (psychophysiology of nutrition), (4) relation to stress response and stress reactivity including CRH-ACTH-adrenal cortex system and hypothalamic GR metabolism, and (5) peripheral hormonal feedback to the hypothalamic regulation (leptin sensitivity, insulin action). Using advanced animal models for developmental metabolic syndrome the maturation of hypothalamic neuropeptidergic systems will be investigated in response to developmental risk factors. The results might serve to uncover basic principles in the normal and pathological regulation of nutrition and energy balance being suitable to understand the pathomechanisms of fetal and perinatal risk factors leading to obesity.
Zárójelentés
kutatási eredmények (magyarul)
Az elhízás epidemiológiai súlya egyre nyomasztóbb a társadalomban. Eredmények: 1) Vizsgálták az obezitogén és antiobezitogén környezeti hatásokat a magzati egyedfejlődés során. A többszörösen telítetlen zsírsavak (PUFA-k) metabolikus programozó hatását igazolták. Döntően az n-3 PUFA hiány a fejlődés során olyan kórélettani hatásokat produkált, ami a gyermekkori elhízás modelljének is megfelel: inzulin rezisztencia, csökkent glukóz tolerancia, csökkent leptin érzékenység, fokozott zsírlerakódás. A PUFA többlet, ezzel ellentétesen, csökkentette a vér inzulin és leptin szinteket, csökkent a vér triglicerid és nőtt a HDL koleszterin mennyiség, javult a glukóz tolerancia. Néhány metabolikus hatás és a javuló kognitív teljesítmény még öregkorban is kimutatható volt. 2) A táplálék felvétel és az energia háztartás hypothalamikus szabályozásának vizsgálata során kimutatták, hogy kolinerg neuronok találhatók a n. arcuatusban, melyek orexigén támogató hatásukat az M3-as receptoron fejtik ki. M3 receptor antagonistával a neurogén elhízás kivéghető. Továbbá valószínű, hogy a hypothalamikus kolinerg rendszer szerepet játszik a vízfelvétel szabályozásában is. 3) Magatartási szelekcióval előidézett, epigenetikailag rögzült fokozott fizikai aktivitás egerekben olyan anyagcsere változásokat hozott létre, melyek megakadályozták a zsírdús diéta által kiváltott elhízást. Konklúzió: az elhízás prevenciója mind genetikai, mind környezeti hatások szempontjából megvalósíthatónak számít.
kutatási eredmények (angolul)
The epidemiologic burden of obesity extensively risks the health of society. Aims and results: 1) The obesitogenic and antiobesitogenic environmental factors during fetal development were investigated. The programming action of poly-unsaturated fatty acids (PUFAs) has been proven. PUFA deficient diet produced symptoms characteristic to childhood obesity: insulin resistance, decreased glucose tolerance, decreased leptin sensitivity, increase fat deposition. Contrary, PUFA supplementation decreased blood insulin, leptin and triglycerides levels, increased HDL cholesterol and glucose tolerance. Some metabolic effects and the improved cognitive performance lasted up to old ages. 2) Interaction between peptidergic and classical (cholinerg) neurotransmitter systems was also studied in the regulation of food intake and energy metabolism. Cholinerg neurons have been found in the n. arcuatus, which exert orexigen support on MCH neurons through M3 receptors and markedly influence water intake as well. M3 antagonist 4-DAMP prevented neurogen obesity induced by SHU9119. 3) Interaction between nutrition and physical activity studies showed that mice selected for high running wheel activity showed profound antiobesitogenic metabolic changes and consequent resistance against diet induced obesity. Summary: the results showed that obesity prevention can be supported by both genetic and environmental interventions in the course of development.
Nyakas C, Kóbor-Nyakas DÉ, Jónás I, Heinsbroek A, Zsigri S, van Dijk G.: Alterations in fuel homeostasis in adult male rats by prenatal polyunsaturated fatty acid supplementation are insulin-dependent., Int J Obes (Lond) 32(Suppl 1): S17, 2008
Nyakas C, van Dijk G.: Nutrients, metabolism and the regulation of body weight., Obesity Facts 1: 206, 2008
Jonas I, Schubert K, Garland T, Nyakas C, van Dijk G.: Mice selectively bred for high wheel running activity have increased metabolic efficiency during lactation, Proceedings of 8th Dutch Endo-Neuro-Psycho Meeting, 3-5 July 2009, Doorwerth, The Netherlands, p. 99., 2009
Nyakas C, Hőgyes E, Felszeghy K, Kacsándi A, Kóbor-Nyakas DÉ, Mehra RD, Luiten PGM.: Long-term but differential effects of developmental treatment with PUFA on brain phospholipids and cognitive behaviour., Proceedings of Interrnational Symposium on Molecular Aspects of Brain Aging and Neurorological Disorders, November 28-29, Amritsar, 2008, p. 10-11., 2008
Vaanholt LM, Jonas I, Doornbos M, Schubert KA, Nyakas C, Garland T Jr, Visser GH, van Dijk G.: Metabolic and behavioral responses to high-fat feeding in mice selectively bred for high wheel-running activity., Int J Obes (Lond) 32:1566-1575, 2008
Jonas I, Schubert K, Reijne F, Scholte J, Garland T, Gerkema MP, Scheurink AJW, Nyakas C, van Dijk G.: Behavoral traits are affected by selective breeding for increased wheel-running behavior in mice., Bahevioral Genetics 40: 542-550., 2010
Jonas I, Vaanholt L, Doornbos M, Garland T Jr, Scheurink AJ, Nyakas C, van Dijk G.: Effects of selective breeding for increased wheel-running behavior on circadian timing of substrate oxidation and ingestive behavior., Physiology and Behavior 99: 549-554., 2010
van Dijk G, Evers S, Guidotti S, Morens C, Scheurink AJW, Nyakas C.: Hypothalamic acetylcholine-neuropeptide interactions integrating nutrient and fluid balance, Behavioral Brain Research (invited review, accepted), 2011
Nyakas C, Granic I, Halmy LG, Banerjee P, Luiten PGM.: The Basal Forebrain Cholinergic System in Ageing and Dementia. Rescuing Cholinergic Neurons from Neurotoxic Amyloid-β42 with Memantine, BehavBrainRes, doi:10.1016/j.bbr.2010.05.033, 2011
Kacsándi A, Felszeghy K, Hőgyes E, Kóbor-Nyakas DÉ, Tóth M, Luiten PGM, Nyakas C: Age-dependent neurochemical and behavioural effects of developmental treatment with PUFAs in rats, manuscript, 2011
van Dijk G, Jónás I, Heinsbroek A, Zsigri S, Hőgyes E, Nyakas C.: Alterations in fuel homeostasis in adult male rats by perinatal poly-unsaturated fatty acids supplementation are insulin-dependent, Hormone and Metabolic Research (manuscript submitted), 2011
