Funkcionális genomikai, mikro-RNS és fehérjeszintű vizsgálatok a sporadikus mellékvese daganatok patogenezisének tanulmányozására eddig ismeretlen patomechanizmusok felderítése céljából.
Funkcionális genomikai, mikro-RNS és fehérjeszintű vizsgálatok a sporadikus mellékvese daganatok patogenezisének tanulmányozására eddig ismeretlen patomechanizmusok felderítése céljából.
Angol cím
Functional genomics, microRNA and protein level studies on sporadic adrenal tumor pathogenesis in search for novel pathomechanisms.
adrenal gland, tumor, functional genomics, microRNA, protein
megadott besorolás
Közegészségtan, egészségügyi szolgáltatások, környezetegészségügy, foglalkozásegészségügy, epidemiológia, orvosi etika (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma)
50 %
Ortelius tudományág: Endokrinológia
Endokrinológia (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma)
50 %
Ortelius tudományág: Endokrinológia
zsűri
Klinikai Orvostudományok
Kutatóhely
Belgyógyászati és Onkológiai Klinika I. sz. (Semmelweis Egyetem)
projekt kezdete
2008-04-01
projekt vége
2011-04-30
aktuális összeg (MFt)
15.615
FTE (kutatóév egyenérték)
2.39
állapot
lezárult projekt
magyar összefoglaló
A mellékvese sporadikus daganatai gyakoriak, a népesség 5-7 %-ában fordulnak elő. Bár többségük jóindulatú és hormonálisan inaktív, egy részük hormontermelő jóindulatú ill. rosszindulatú daganat, melyekhez komoly morbiditás és mortalitás társul. A hormontermelő és rosszindulatú mellékvese-daganatok kezelése és diagnózisa nehéz, gyógyszeres lehetőségeink korlátozottak. Az öröklődő formákkal szemben, a sporadikus mellékvese-daganatok patogenezisét csak kevéssé ismerjük. Az mRNS expressziós mintázatok funkcionális genomikai – bioinformatikai vizsgálata nagyban hozzájárulhat patogenezisük megértéséhez. Az RNS-interferencia endogén mediátorainak, a mikroRNS-k expressziójának vizsgálata a korszerű molekuláris biológiai kutatások másik ága, amely a daganatbiológiát forradalmasítani látszik. Mind mRNS, mind mikroRNS szintű vizsgálatokat tervezünk funkcionális genomikai megközelítéssel, mind hormonálisan inaktív mellékvesekéreg, mind hormontermelő mellékvesekéreg és mellékvesevelő jó- és rosszindulatú daganatok szövetmintáin. A transzkriptom vizsgálatában az immunmediátorok szerepére összpontosítanám vizsgálataimat, mivel a mellékvesekéreg az immun-neuroendokrin interakciók kitüntetett szerve. Számos megfigyelés ismert a mikro-RNS-k különböző daganatok patogenezisében játszott szerepéről, a mellékvese-daganatok esetében azonban nincsenek adatok. Feltételezhető, hogy mind az immun mediátorok, mind a mikro RNS-k szerepet játszanak a mellékvese-daganatok kialakulásában. Microarray és real-time PCR vizsgálatokat tervezünk végezni mellékvese-daganatokból izolált teljes és mikroRNS mintákon. A jelentős RNS-szintű eltéréseket a fehérje szinten is vizsgálni tervezzük. Az expressziós mintázatokban megfigyelhető különbségeket a szövettani adatokkal és klinikai viselkedéssel összehasonlítva remélhető, hogy a mellékvese-daganatok patogenezisében klinikailag releváns tényezőket, gyógyszeresen esetleg befolyásolható patomechanizmusokat deríthetünk fel, amelyeket a klinikai diagnózis és kezelés terén használhatunk.
angol összefoglaló
Sporadic adrenal tumors are recognized in up to 5-7% of the population. Although the majority of them is benign and hormonally inactive, a significant minority includes hormonally active benign and malignant tumors associated with considerable morbidity and mortality. The management and diagnosis of hormone-secreting and malignant adrenal tumors is difficult, drug options are limited. In contrast with their hereditary counterparts, the pathogenesis of sporadic adrenal tumors is barely elucidated. Functional genomics/ bioinformatics analyses of the mRNA expression profiles may contribute to significant progress in the understanding of their pathogenesis. Studies on the endogenous mediators of RNA-interference, microRNA-s represent another branch of contemporary molecular medicine revolutionizing tumor biology. We project to perform both mRNA and microRNA analyses by functional genomics tools on hormonally inactive adrenocortical and hormonally active adrenocortical and adrenomedullary tumors, both benign and malignant. Analysis of the transcriptome would focus on immune mediators, as the adrenal gland is a privileged organ at the immune-neuroendocrine interface. MicroRNA-s have already been shown to be involved in the pathogenesis of several tumors, no data, however, are available on their possible involvement in adrenal tumor development. We suppose that both immune mediators and microRNA-s are involved in adrenal tumor pathogenesis. We plan to perform microarray and real-time PCR analyses on total and microRNA specimens isolated from adrenal tumor samples. Significant alterations on the RNA-level would be further studied on the protein level. Differences between expression profiles will be correlated with histological data and clinical behavior in order to determine the clinically relevant factors in adrenal tumorigenesis that may be exploited in clinical diagnosis and therapy, in the hope of identifying novel, potentially druggable mechanisms.
Zárójelentés
kutatási eredmények (magyarul)
Különböző típusú mellékvese daganatok molekuláris vizsgálatát végeztem mRNS, mikroRNS és fehérje szintű megközelítéssel. A mellékvesekéreg daganatokban a hisztamin bioszintézisért felelős enzim és a hisztamin receptorok eltérő kifejeződését találtuk mind mRNS, mind fehérje szinten: a hisztamin 3-as receptora a malignitás markereként is szóbajön. Mellékvesekéreg daganatokban szignifikáns mikroRNS expressziós különbségeket találtunk a jó- és rosszindulatú mellékvesekéreg daganatok között: legalkalmasabb markernek a miR-503 és miR-511 expressziós különbsége tűnik. A mikroRNS-ek biológiai hatásának felderítésére egy új, párhuzamos mRNS expressziós vizsgálaton alapuló szövetspecifikus target predikciós módszert dolgoztunk ki, ami a sejtciklus G2-M ellenőrzőpontjának károsodását jelezte. Metaanalízis keretében vizsgáltuk a mellékvesekéreg daganatok eddig közölt funkcionális genomikai vizsgálatainak eredményeit, ami három fő patogenetikai útvonalat mutatott ki: 1. a sejtciklus károsodását, 2. a retinsav jelátviteli útvonalat, 3. immun-komplement rendszer eltéréseit. A c-myc protoonkogén csökkent expresszióját, mint központi patogenetikai elemet azonosítottuk. A phaeochromocytomák között is szignifikáns mikroRNS expressziós eltéréseket találtunk különböző sporadikus benignus, öröklődő és sporadikus recidiváló daganatokban. A miR-1225-3p a recidiva markereként jön szóba és bioinformatikai vizsgálat a Notch-jelátvitel fontosságát jelezte a recidiva folyamatában.
kutatási eredmények (angolul)
Different types of adrenal tumors have been studied by molecular approaches involving mRNA, microRNA and protein level studies. We have observed the differential expression of histamine biosynthetic enzyme and histamine receptors in adrenocortical tumors both at mRNA and protein levels: overexpression of type 3 histamine receptor might be a marker of maignancy. Significant differences in microRNA expression have been found among benign and malignant adrenocortical tumors: difference in the expression of miR-503 and miR-511 seems to be the best marker of malignancy. For the elucidation of the biological relevance of microRNAs, we have developed a novel, tissue-specific target prediction approach based on the results of a parallel mRNA expression profiling: this revealed damage of cell cycle G2-M checkpoint. Results of published functional genomics data on adrenocortical tumors were studied in a meta-analysis that showed three major pathogenic pathways: i. damage of cell cycle, ii. retinoic acid signaling, iii. immune-complement changes. The underexpression of c-myc was revealed as a central pathogenic event in the meta-analysis. Among pheochromocytomas, we have also revealed significant microRNA expression changes in different sporadic benign, hereditary and sporadic recurring tumors. miR-1225-3p was identified as a potential marker of recurrence that could be clinically relevant. Bioinformatical analysis showed the relevance of Notch-signaling in pheochromocytoma recurrence.
A kutatás helye megváltozott. Korábbi kutatóhely: Belgyógyászati Klinika II. sz. (Semmelweis Egyetem), Új kutatóhely: Belgyógyászati és Onkológiai Klinika I. sz. (Semmelweis Egyetem).
